В этом разделе мы представляем статью главного консультанта по клинической онкологии больницы ЛIСОД Цви Бернштейна.
Д-р Цви Бернштейн
Таргетная терапия рака молочной железы
В специальном лечении рака молочной железы используются стандартные методы лечения злокачественных опухолей: хирургия, лучевая терапия и химиотерапия.
Все они ведут к гибели опухолевых клеток, но оказывают также неблагоприятное воздействие на здоровые ткани организма, что связано с теми или иными побочными явлениями, иногда достаточно серьезными.
Последнее десятилетие отмечено беспрецедентным развитием так называемой ”таргетной терапии” (от “ target”– цель) во всех разделах медицины, основанной на принципе целевого воздействия на фундаментальные молекулярные механизмы, лежащие в основе того или иного заболевания.
И более всего этот принцип применим к возникновению и развитию злокачественных опухолей, в основе которых лежат различные нарушения регуляции роста и деления клеток за счет патологии чувствительных центров мембраны клетки (рецепторов), воспринимающих внешние сигналы, нарушения передачи самих этих сигналов, состоящих из множества последовательных биохимических реакций на молекулярном уровне. Таргетная терапия в онкологии основана на изучении и понимании молекулярных механизмов развития той или иной опухоли и разработке препаратов, непосредственно влияющих на специфическую молекулу, которая связана с ростом опухолевых клеток и прогрессированием злокачественного роста. Отсюда второе распространенное название этого вида лечения – “молекулярная таргетная терапия”. Понятно, что такое лечение поражает специфические раковые клетки и в меньшей степени влияет на здоровые ткани, т.е. не обладает выраженными побочными явлениями. Таргетные препараты могут использоваться как самостоятельно, так и в сочетании с традиционными методами лечения опухолей: химиотерапией и радиотерапией.
Лечение рака молочной железы – один из ведущих примеров применения методов с использованием таргетных препаратов, что значительно повысило эффективность как профилактической терапии, так и терапии пациентов с распространенными, метастатическими формами болезни.
Исторически одной из первых “молекулярных целей” таргетной терапии был клеточный рецептор эстрогена – женского полового гормона, который играет важную роль в развитии и течении многих форм рака молочной железы.
Присоединение эстрогена к эстроген-рецептору (ЕR) влечет активацию специфических генов, которые стимулируют рост и размножение опухолевой клетки.
Исследования показали, что воздействие на клетки, имеющие эстроген-рецепторы (ER – позитивные опухоли), путем блокирования этих рецепторов, является эффективным методом лечения рака молочной железы.
Препараты, блокирующие эстроген-рецепторы и препятствующие присоединению эстрогена носят название селективных эстроген-рецептор модуляторов и включают Тамоксифен и Торемифен (Фарестон®). Препарат, Фулвестрант (Фазлодекс®), блокируя эстроген-рецепторы, ведет к их разрушению, что значительно снижает уровень эстроген-рецепторов в клетке.
Другой класс таргетных препаратов, влияющий на рост ER-позитивных опухолей молочной железы представлен “ингибиторами ароматазы”. Ароматаза – специфический белок (энзим) необходимый для выработки эстрогена.
Блокирование активности ароматазы ведет к снижению уровня эстрогена в организме, что, в свою очередь, подавляет жизнедеятельность раковых клеток, нуждающихся в эстрогене как стимуляторе роста.
Ингибиторы ароматазы применяются у женщин после естественного или индуцированного наступления менопаузы, так как функционирующие яичники способны вырабатывать такое количество ароматазы, что полная ее блокада невозможна. Представителями этого класса препаратов являются Летрозол (Фемара®), Анастрозол (Аримидекс®), Экземестан (Аромазин®).
Следующий известный таргетный препарат – Трастузумаб (Герцептин®), “целью” которого служит рецептор человеческого епидермального фактора роста — 2 (human epidermal growth factor receptor 2, сокращенно — Her-2), вырабатывающийся некоторыми видами рака молочной железы и ряда других опухолей.
Her-2 является частью механизма передачи сигналoв, ведущих к росту опухолевой клетки (т.н. сигналов — “активаторов роста”). Механизм действия Герцептина до конца не совсем понятен.
Высказывается предположение, что, кроме блокады Her-2 на поверхности опухолевых клеток и предотвращения передачи сигналов-активаторов, Герцептин обладает способностью стимулировать иммунную систему организма к атаке клеток, имеющих высокую концентрацию Her-2.
Аналогичной активностью (предотвращение передачи сигналов-активаторов) при лечении опухолей молочной железы, имеющих высокую концентрацию Her-2, обладает препарат Лапатиниб (Тайкерб®), в русской транскрипции – Тайверб®.
В последнее время большой интерес привлекает группа препаратов-ингибиторов (блокаторов) PARP – белка, участвующего в различных клеточных процессах, в основном связанных с восстановлением повреждений ДНК, особенно в опухолевых клетках и так называемой “запрограмированной смертью клетки” или иначе апоптозом. Важность этих лекарств заключается в том, что они действуют в случаях наследственных опухолей с мутацией генов BRCA-1 и BRCA-2 и когда другие основные рецепторы (Her-2, ЕR, PR) опухоль не продуцирует, – так называемых “три-негативных опухолях” молочной железы. Препараты этой группы (Инипариб, Олапариб, Велипариб) сейчас широко исследуются, и уже имеются обещающие результаты их применения. Внедрение этих лекарств в практику будет еще одним успехом таргетнтой терапии опухолей молочной железы.
Иллюстрация:
Таргетная терапия
Словосочетание «таргетная терапия» происходит от английского слова target – «цель», «мишень». Формально таргетные препараты являются разновидностью химиопрепаратов, но механизм их действия сильно отличается. Это более современный класс противоопухолевых средств.
Где в России можно получить лечение современными таргетными препаратами? Что делать, если химиопрепараты, которые назначил онколог, перестали работать? Мы знаем ответы на эти вопросы и порекомендуем вам лучшие онкологические клиники Москвы. Свяжитесь с нами: 8 (495) 215-50-60 
Первые противоопухолевые химиопрепараты появились еще в 40-е годы прошлого столетия. С тех пор химиотерапия прошла долгий путь развития, ее успешно применяют практически при всех типах злокачественных опухолей. Однако, несмотря на успехи, есть и некоторые проблемы:
- Механизм действия химиопрепаратов состоит в том, что они уничтожают быстро размножающиеся клетки. В первую очередь они, конечно же, работают против злокачественных опухолей, но при этом неминуемо повреждают и здоровые ткани. Из-за этого возникают многочисленные побочные эффекты. Иногда они настолько серьезные, что приходится отменять лечение или снижать дозировки – из-за этого прогноз для больного ухудшается.
- Химиотерапию нельзя проводить бесконечно. Рано или поздно формируется резистентность: в опухолевых клетках возникают новые мутации, которые делают их устойчивыми к лечению. Иногда врач может назначить другой препарат, который тоже будет эффективен лишь в течение определенного времени.
Таргетные препараты появились благодаря развитию молекулярной биологии и генетики. Ученые обнаружили многие молекулы, которые синтезируются в раковых клетках в результате определенных мутаций и помогают злокачественной опухоли расти, защищаться от иммунитета, распространяться в организме. Были созданы препараты, которые могут блокировать эти молекулы-мишени.
Сергеев Пётр Сергеевич
к.м.н ведущий хирург-онколог, химиотерапевт, зав.отделения онкологии
Химиотерапию можно сравнить с «ковровой бомбардировкой», в ходе которой могут погибнуть не только «чужие», но и «свои». Таргетная терапия – это «снайперская винтовка».
Она работает более прицельно, и потому зачастую более эффективна и безопасна. Но таргетные препараты специфичны, они действуют лишь на раковые клетки, в которых есть соответствующие молекулы-мишени.
Поэтому, назначая лечение, врач должен учитывать молекулярно-генетические особенности опухоли .
Разновидности таргетных препаратов
В настоящее время существуют разные группы таргетных препаратов, которые обладают разными механизмами действия и решают разные задачи:
- Блокируют сигнальные молекулы, которые заставляют раковые клетки бесконтрольно размножаться.
- Изменяют белки в опухолевых клетках, что приводит к гибели последних.
- Подавляют образование новых кровеносных сосудов, которые снабжают опухоль кислородом и питательными веществами.
- Активируют иммунную систему, помогают ей распознавать и уничтожать раковые клетки.
- Прицельно доставляют в раковые клетки токсины, которые их уничтожают.
Рассмотрим основные группы таргетных препаратов.
Гормональные препараты
Хотя эти препараты часто выделяют в отдельную группу, по сути это разновидность таргетной терапии, причем, она появилась одной из первых. На некоторых раковых клетках есть рецепторы к гормонам.
Если их заблокировать, рост опухоли затормозится. В настоящее время гормональную терапию успешно применяют при раке простаты, молочной железы.
В первом случае блокируют эффекты андрогенов, во втором – эстрогенов.
Ингибиторы молекулярных сигналов
Клетки организма «общаются» между собой с помощью особых сигнальных молекул. Некоторые из этих молекул стимулируют клеточное деление. В раковых клетках может произойти мутация, которая нарушает работу сигнальных молекул, и клетка начинает бесконтрольно размножаться.
Типичный пример – повышенная активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Она наблюдается при многих типах злокачественных опухолей, таких как немелкоклеточный рак легкого (в 40–80% случаев), рак яичников (35–70%), рак толстой кишки (25–77%), рак желудка (33%), рак простаты (40%), рак молочной железы (15–30%).
В настоящее время существует ряд таргетных препаратов из группы блокаторов EGFR: гефитиниб (Iressa), эрлотиниб (Tarceva), лапатиниб (Tykerb), цетуксимаб (Erbitux), нератиниб (Nerlynx), панитумумаб (Vectibix), вандетаниб (Caprelsa), нецитумумаб (Portrazza), озимертиниб (Tagrisso).
Индукторы апоптоза
Апоптоз – это естественный, запрограммированный процесс гибели клеток. Когда клетка отработала своё, или в ней произошли некоторые патологические изменения, организм дает ей команду: «пора умереть». Раковые клетки игнорируют эту команду, они становятся бессмертными и продолжают размножаться. Исправить ситуацию помогают таргетные препараты из группы индукторов апоптоза.
Ингибиторы ангиогенеза
Ангиогенез – это процесс образования новых кровеносных сосудов. Он активно происходит в злокачественных опухолях под действием некоторых сигнальных молекул. Таким образом опухоль обеспечивает себя кислородом и питательными веществами для выживания и дальнейшего роста. Действие большинства ингибиторов ангиогенеза направлено на VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста.
Некоторые представители ингибиторов VEGF: пазопаниб (Votrient), бевацизумаб (Avastin), сунитиниб (Sutent), сорафениб (Nexavar), акситиниб (Inlyta), регорафениб (Stivarga), понатиниб (Iclusig), кабозантиниб (Cometriq).
Иммунопрепараты
Это особая разновидность таргетных препаратов. Ее наиболее знаменитые представители – ингибиторы контрольных точек. Они блокируют молекулы, которые мешают иммунной системе распознавать и уничтожать раковые клетки. В настоящее время успешно применяются такие представители ингибиторов контрольных точек, как пембролизумаб (Китруда), ниволумаб (Опдиво), ипилимумаб (Ервой).
Конъюгированные моноклональные антитела
Эти молекулы играют роль своего рода транспорта. Они прицельно доставляют к раковым клеткам другие препараты. Например, в настоящее время применяют:
- Антитела, связанные с химиопрепаратами: Adcetris, Kadcyla.
- Антитела, связанные с радиоактивными веществами: Zevalin.
Где можно получить лечение?
В настоящее время большинство таргетных препаратов одобрены и доступны на территории России.
Важно, чтобы врач, который занимается лечением онкологического пациента, умел их правильно назначать, руководствовался современными международными протоколами.
Предварительно нужно провести молекулярно-генетическое исследование опухолевых клеток. Мы знаем, как подобрать наилучшую клинику и врача. Центр Комплексной Медицины сотрудничает с лучшими онкологическими центрами страны:
Спасибо, данные отправлены.
Таргетная терапия что это такое и последствия в онкологии
Таргетная терапия: плюсы и минусы
Что такое
Таргетная терапия представляет собой такое лечение, благодаря которому происходит борьба с клетками опухоли. «Target» переводится как мишень или цель. При такой терапии препарат воздействует на молекулы, которые задействованы в образовании и росте патологической опухоли. Здоровые ткани остаются нетронутыми, побочные действия терапии минимальны.
Первыми препаратами были антистероиды и антиандрогены, разработанные в конце двадцатого века.
Моноклональные антитела
Такие антитела представляют собой крупные молекулы белкового содержания естественного происхождения. Действуя на клеточную поверхность, молекулы эти ставят рецепторный блок и останавливают рост клеток.
Малые молекулы
Вещества, которые синтезированы полностью, называют малыми молекулами. Они уже проникают в саму клетку, блокируют ее деления при помощи воздействия на точки-цели.
Применение таргетной терапии
Данный вид терапии возможен как в отдельном применении, так и в комбинированном вместе с гормонотерапией, иммунотерапией и химиотерапией.
Внутривенно в организм человека раз в две недели вводятся моноклональные антитела. Малые молекулы же ежедневно принимаются в виде таблеток. Таргетная терапия может быть довольно продолжительной.
Плюсы таргетной терапии
Очевидными положительными сторонами таргетной терапии являются:
- Точечное движение препарата к патологическим клеткам;
- Хорошая переносимость терапии пациентом;
- Можно комбинировать препараты;
- Можно комбинировать терапии;
- Удобство принятия препаратов и отсутствие необходимости стационарного лечения;
Минусы таргетной терапии
Среди отрицательных сторон данной терапии можно перечислить следующие:
- Блокируемые в патологических клетках мишени имеют в нормальных клетках свою физиологическую миссию;
- Ввиду этого возникают некоторые побочные действия.
Определение генной мутации при назначении препаратов таргетной основы
Процессы в клетках опухоли связаны с генной мутацией. После изучения этих мутаций были разработаны специальные препараты на таргетной основе, которые снижают эти факторы, но подбираются они на основе генной мутации пациента. Поэтому подбор таргетной терапии индивидуален.
Для попадания в цель таргетной терапии необходимо установить мишень. Для этого производится анализ иммуногистохимического характера или молекулярно-генетический анализ. Благодаря им определяются наиболее частотные мутации, служащие таргетной мишенью. После обнаружения мутаций назначается сама терапия. При невыявлении мутаций выбирается другой вид терапии.
Рак молочной железы и таргетная терапия
Вначале перед назначением гормонов больным с патологией молочных желез делается иммуногистохимическое исследование. Благодаря ему определяются эстрогенные и прогестеронные рецепторы. Далее вводятся таргетные препараты. Кровь берется на BRCA-мутационный анализ. Лечение опухоли также зависит от ее биовида.
Рак легкого и таргетная терапия
При онкологических заболеваниях легких проводят исследование молекулярно-генетического характера, чтобы определить мутацию. Это такие исследования, как ROS1, EGFR,BRAF V600E, ALK.
Также назначение препаратов зависит от типа рака.
Колоректальный рак и таргетная терапия
Исследование молекулярно-генетического типа выполняется при патологиях ЖКТ, это может быть NRAS, KRAS, BRAF. Препараты назначаются в соответствии с отсутствием или наличием этих мутаций.
Далее пациентам с раком кишечника нужно сделать иммуногистохимические исследования, чтобы выявить нестабильность микросателлитного типа.
Рак шеи и головы и таргетная терапия
При таких заболеваниях исследование на выявление мутаций не нужно. Вместе с лучевой терапией может быть назначен цетуксимаб.
Рак яичника и таргетная терапия
Если у пациента рак яичника, рецидив патологии данного типа, то таргетная терапия назначается вместе с химиотерапией. Бывает, что эту терапию назначают самостоятельно.
Меланома и таргетная терапия
Исследование при меланоме назначается молекулярно-генетическое. Чтобы определить мутации V600E и BRAF.
Рак почки и таргетная терапия
Данное заболевание является своего рода особенным. Оно лечится только препаратами таргетного типа. Не нужно делать какие-либо исследования на выявления мутаций. Таргетная терапия показана всем пациентам с раком почки.
Несмотря на то, что таргетная терапия является эффективнее химиотерапии, она все-таки изменяет работу здоровых клеток и может вызывать побочные явления.
Перечислим их:
- Сердечно-сосудистые изменения: тромбоз, аритмия, высокое артериальное давление, инфаркт, периокардит, миокардит, сердечная недостаточность, кардимиопатия;
- Изменения дыхательной системы: инфильтраты в легких, пневмонит интерстициального характера, бронхиолит;
- Изменения в мочевыделительной системе: протеинурия, почечная недостаточность, нефротический синдром;
- Изменения в ЖКТ: перфорация и диарея;
- Кожные изменения: аллергические реакции.
Пожилой возраст и таргетная терапия
Таргетную терапию возможно проводить людям старшего возраста, потому как она нетоксична. Но нужно обращать внимание на состояние здоровья и другие заболевания пациента, так как существуют риски осложнений, о которых говорилось выше. Также некоторые из таргетных препаратов имеют свое конкретное побочное действие на пациентов старше пятидесяти-шестидесяти лет.
Таргетная терапия является современным методом борьбы против раковых заболеваний различного типа, который нетоксичен и высокорезультативен.
Обратитесь в клинику Onco.Rehab и Вы получите нужное действенное лечение Вашей болезни.
Лечение таргетными препаратами
О таргетных препаратах в онкологии, лечении различных видах опухолей препаратами таргетной терапии рассказывает онколог-химиотерапевт, к.м.н., врач высшей категории Анна Игоревна Буйнякова. За последнее десятилетие в лечении онкологических пациентов был получен значительный прорыв.
Эра химиотерапии претерпела важные изменения.
Раньше назначение противоопухолевой терапии основывалось на главных фенотипических характеристиках, таких как: локализация первичной опухоли, гистологический тип и степень ее дифференцировки, общее состояние больного, характер распространения опухолевого процесса и т.д.
К существенным недостаткам химиотерапии следует отнести ограниченную эффективность цитостатиков; диапазон их активности колеблется от 20 до 80%.
Максимальная эффективность наблюдается у ограниченной группы препаратов, таких как Таксаны, производные и препараты Платины. Поэтому сегодня в помощь врачу и пациенту есть препараты таргетной терапии.
Появление новых эффективных препаратов для лечения пациентов с онкологическим диагнозом расширяет возможности терапии. Сегодня мы используем комбинации определенных таргетных и химиопрепаратов, имеющих разные точки приложения, но обладающих высоким синергизмом противоопухолевого действия.
В современной онкологии без знания молекулярно-генетических характеристик опухоли не обойтись.
Оно позволяет индивидуализировать лечение и улучшить качество жизни, а по некоторым нозологическим формам значительно увеличить ее продолжительность.
И речь идет не о месяцах, а о годах, отвоеванных у болезни. Лечение таргетными препаратами обладает принципиально иными механизмами воздействия на опухоль.
Большинство рецепторов в опухоли – это факторы роста, представленные тирозинкиназными рецепторами, каждый из которых имеет экстрацеллюлярную часть — часть вне клетки, ответственную за соединение с фактором роста или другим лигандом — рецептором, трансмембранную часть (в толще стенки клетки) и интрацеллюлярную часть (в глубине клетки), представленную ферментом тирозинкиназой С. На все эти части рецептора в той или иной форме воздействуют таргетные препараты, блокируя или разрушая их. Так погибает опухолевая клетка. Выключение функции рецептора возможно за счет блокирования экстрацеллюлярной части рецептора моноклональными антителами или ингибирования активности тирозинкиназы С.
Пришло время признать, что таргетные препараты в онкологии как в монорежиме, так и в комбинации с химиотерапией могут обладать высокой противоопухолевой активностью.
Но наряду с этим нормальные ткани также могут экспрессировать аналогичные рецепторы, в связи с чем может наблюдаться ряд побочных эффектов, отличных от наблюдаемых при стандартной химиотерапии. Но этого не стоит бояться, так как все побочные эффекты лечения известны, тщательно изучены и успешно корректируются либо снижением дозы, либо индивидуальным назначением симптоматической терапии.
Некоторое таргетные препараты при раке выпускаются в таблетированной форме, что очень удобно для применения на дому и для коррекции дозировки с целью контроля побочных реакций.
Морфологическая верификация степени дифференцировки и прогноз рака яичников — фундаментальные исследования (научный журнал)
1
Воробьева О.В. 1
Новичков Е.В. 1
1 ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н.
Ульянова»
Научно-практическая проблема, освещенная в нашей работе, направлена на поиск критериев, определяющих течение рака яичников, совершенствование хирургического лечения и активизацию разработки новых лекарственных форм и их комбинаций, изучение эффектов при таргетной терапии.
Установлено, что морфометрические параметры карциномы яичника, такие как площадь канцероматозной клетки и её ядра, форма опухолевой клетки, а также объёмная доля паренхимы, стромы и некроза в раковом узле являются достоверными критериями дифференциальной диагностики степени гистологической зрелости рака яичников любого гистогенеза.
Степень гистологической дифференцировки карциномы яичников служит абсолютно объективной точкой отсчета при прогнозе продолжительности жизни больных овариальным раком.
Применение цито-, кариометрии туморозных клеток и морфометрии стромально-паренхиматозных особенностей новообразования, безусловно, позволит индивидуально подходить к выбору метода лечения больных и будет способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов с диагнозом рак яичников.
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М.
Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них в странах СНГ в 2005 г. // Вестник Российской академии медицинских наук: ежемесячный научно-теоретический журнал / Российская академия медицинских наук. – 2007. – № 11. – С. 45–49.
2. Мнихович М.В. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в опухолях: современное состояние проблемы // Рос. медико-биол.
вестн. им. акад. И.П. Павлова. – 2013. – № 3. – С. 161–171.
3. Новичков Е.В. Значение морфометрических параметров опухоли в прогнозе метастазирования серозной овариальной карциномы // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2006. – Т. 3, № 3. – С. 16–20.
4. Новичков Е.В., Новичкова О.Н.
Морфологическая характеристика и прогноз рецидива эндометриоидного рака яичников // Уральский медицинский журнал. – 2008. – № 5. – С. 75–78.
5. Ожиганова И.Н. Морфология рака яичников в классификации воз 2013 года // Практическая онкология. – 2014. – Т. 15, № 4. – С. 143–152.
6. Рахматуллина И.Р., Хамитова Г.В., Халикова Л.В.
Современные реалии и возможности хирургического лечения рака яичников // Медицинский вестник Башкортостана. – 2013. – Т.8, № 3. – С. 117–123. 7. Шпенкова А.А. Рак яичников: эффективность лечения в зависимости от градаций карциноматоза или нерешенные вопросы стадирования // Вестник Новгородского государственного университета. – 2010. – № 59. – С. 116–120.
8. Hauptmann S., Köbel M.
Prognostic factors in ovarian carcinoma // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. – 2005. – Vol. 89. – P. 92–100.
9. Veltri R.W., Christudass C.S. Nuclear morphometry, epigenetic changes, and clinical relevance in prostate cancer // Advances in Experimental Medicine and Biology. – 2014. – Т. 773. – Р. 77–99.
Злокачественные новообразования яичников эпителиального происхождения в настоящее время остаются одной из фатальных нозологических форм онкологического профиля у женского населения не только в нашей стране, но и во всем мире. Среди онкологической патологии женщин в России удельный вес этой патологии приближается к 5 %.
Показатель заболеваемости, рассчитанный на 100 000 женщин, в 1990 году равнялся 9,2, а в 2005 году уже достиг 10,7. Общее увеличение за представленный период составило 5,1 %, в том числе это связано и с изменением численности и возраста женского населения и с возросшим риском заболеть [1].
Известен факт, что на момент обращения женщины за специализированной помощью в большинстве случаев диагностируются поздние стадии заболевания. Эта нозологическая форма считается распространенной уже на Iс стадии, а после проведённого лечения по стандартной схеме часто подвергается прогрессии. Все вышеизложенное ухудшает прогноз этого заболевания.
Известно, что метастазирование злокачественной опухоли активно влияет на картину клинического течения, выбор метода лечения и исход заболевания [3, 6]. Большинство авторов сегодня признают особую роль стадии заболевания по FIGO в прогнозе рака яичников. Например, ранний рак женских гонад на стадиях Ia и II характеризуется хорошим прогнозом, а выживаемость больных приближается к 90 %. Однако практические онкологи в большинстве случаев сталкиваются с проблемой адекватного стадирования заболевания, даже после проведенной операции. Это в первую очередь связано с невозможностью диагностировать микрометастазы на макроскопическом уровне [7]. Среди патогистологических критериев низкодифференцированные новообразования и светлоклеточный гистологический вариант карциномы рассматриваются в качестве неблагоприятных прогностических факторов у больных [8]. И здесь имеются объективные трудности с гистологической верификацией неоплазмы. Связано это с многообразием микроскопических вариантов рака яичников, а зачастую и сочетанием опухолевых структур разного гистогенеза в пределах одного опухолевого узла.
Цель исследования. С учетом актуальности обозначенной научно-практической проблемы наше исследование направлено на поиск критериев, определяющих течение рака яичников, для совершенствования хирургического лечения и активизацию разработки новых лекарственных форм и их комбинаций, изучения эффектов при таргетной терапии.
Материал и методы исследования
В качестве материала мы использовали клинические истории болезни, операционные журналы, амбулаторные карты и сведения об отдалённых результатах наблюдения за больными раком яичников от 103 пациенток, первично леченных в БУ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ и СО Чувашской республики в период с 2000 по 2010 год.
Для микроскопической диагностики получали образцы опухолевой ткани. Гистологические срезы окрашивались пикрофуксином и гематоксилин-эозином. В соответствии с рекомендациями ВОЗ верифицировался гистологический тип рака яичников [5]. Степень тканевой зрелости (дифференцировки) овариальной карциномы диагностироваласть по рекомендациям A.С. Broders.
Проводилась морфометрия опухолевых клеток и определялось стромально-паренхиматозное взаимоотношение в раковом узле. Цифровые результаты, полученные в ходе научной работы, подвергались статистической обработке. При определении значимости между переменными в двух группах использовали Манна – Уитни, между тремя группами и более – Крускала – Уоллиса.
Силу корреляционной связи между параметрами определяли ранговой корреляцией Спирмена.
Результаты исследования и их обсуждение
В процессе морфометрического исследования было выявлено, что рак яичников различных гистологических типов имеет характерные, свойственные только этому типу цито-кариометрические параметры (р < 0,001).
Так, для серозных карцином характерны следующие показатели: площадь ядра – 29,7 ± 8,33 мкм2, площадь клетки – 64,9 ± 16,10 мкм2. Рак муцинозного строения имеет площадь ядра в пределах 34,0 ± 9,89 мкм2, а площадь клетки – 92,7 ± 15,09 мкм2.
Клетки эндометриоидного рака имеют площадь ядра – 52,9 ± 15,06 мкм2, а площадь клетки – 104,2 ± 28,96 мкм2. Светлоклеточные карциномы яичников характеризуются размерами ядер 50,9 ± 15,06 мкм2, клеток в пределах 132,7 ± 38,19 мкм2.
Как видно, наибольшая площадь клеток и их ядер характерна для мезонефроидного гистотипа рака яичников, в то время как серозные аденокарциномы имеют наименьший размер клеток.
Изменения морфометрических параметров опухолевых клеток тесно связаны с изменением степени тканевой дифференцировки карциномы.
Нами констатировано постепенное возрастание площади опухолевых клеток и клеточных ядер при синхронном снижении степени дифференцировки как в серозных, так в муцинозных, эндометриоидных и светлоклеточных карциномах яичника при достоверном возрастании ядерного и клеточного полиморфизма (р < 0,01).
Также в качестве значимого отличительного фактора, позволяющего объективизировать диагностику выраженности гистологической зрелости овариального рака, нами представляется форма опухолевых клеток (коэффициент формы). Она вычисляется отношением меньшего размера клетки к большему.
В ходе статистического анализа обнаружена корреляционная связь средней силы и обратного направления между коэффициентом формы туморозных клеток и степенью гистологической дифференцировки новообразования (r = –0,579, р = 0,03).
Кроме того, определяется отрицательная корреляция между коэффициентом формы туморозных клеток и продолжительностью жизни женщин, страдающих злокачественными эпителиальными опухолями (r = –0,505, p = 0,049). Схожие результаты получены рядом ученых-врачей [2, 4, 9]. В своих работах исследователи обращают пристальное внимание на торможение процесса апоптоза и ускорение пролиферации в опухолях яичников. Тем самым происходит нарастание клеточного полиморфизма и катаплазии, что в свою очередь характеризует снижение степени гистологической зрелости овариального рака.
При изучении объемных долей паренхимы, стромы и спонтанных некрозов в туморозном узле установлены достоверные отличия этих показателей в гистологических типах овариального рака разного гистологического происхождения.
Наибольшее количество паренхимы диагностировалось при мезонефроидном гистологическом типе аденокарцином яичников, а объём стромы имел наибольшее значение в муцинозном гистотипе рака. Результаты представлены в табл. 1.
Из табл. 1 явствует, что наибольшая продолжительность жизни наблюдается при муцинозном гистологическом типе раковой опухоли, в то время как мезонефроидный гистологический вариант аденокарцином яичника отличается наименьшей выживаемостью больных (46 и 11 мес. соответственно).
Таблица 1
Стромально-паренхиматозные взаимоотношения в опухолевом узле при раке яичников в прогностическом аспекте
| Гистологический тип | Паренхима, % | Строма, % | Некроз, % | Средняя продолжит. жизни, мес. |
| Серозный | 68,9 ± 14,09 | 26,0 ± 14,65 | 4,9 ± 5,58 | 30 |
| Муцинозный | 59,3 ± 14,42 | 37,2 ± 15,20 | 3,5 ± 2,91 | 46 |
| Эндометриоидный | 75,6 ± 17,01 | 21,2 ± 13,36 | 3,3 ± 3,71 | 38 |
| Мезонефроидный | 81,1 ± 4,79 | 14,5 ± 4,46 | 4,4 ± 4,36 | 11 |
| Достоверность, р | < 0,001 | < 0,001 | 0,74 | 0,048 |
Таблица 2
Стромально-паренхиматозные взаимоотношения в раке яичников с различной степенью дифференцировки
| Гистологич. тип | Степень дифф. | Паренхима, % | Строма, % | Некроз, % |
| Серозный | высокая | 65,8 ± 16,24 | 31,8 ± 15,88 | 2,4 ± 2,67 |
| умеренная | 69,9 ± 12,14 | 26,0 ± 11,92 | 4,1 ± 3,74 | |
| низкая | 70,0 ± 8,13 | 18,5 ± 8,09 | 10,5 ± 5,14 | |
| Достоверность, р1-3 | 0,008 | < 0,001 | < 0,001 | |
| Муцинозный | высокая | 58,7 ± 15,67 | 39,1 ± 16,41 | 2,2 ± 2,11 |
| умеренная | 52,7 ± 10,98 | 42,5 ± 9,44 | 4,2 ± 2,51 | |
| низкая | 73,4 ± 8,46 | 15,6 ± 7,65 | 11,0 ± 2,73 | |
| Достоверность, р1-3 | 0,001 | 0,016 | 0,008 | |
| Эндометриоидный | высокая | 66,2 ± 11,01 | 31,6 ± 7,94 | 2,2 ± 0,64 |
| умеренная | 70,2 ± 11,24 | 26,3 ± 7,21 | 3,6 ± 1,10 | |
| низкая | 84,9 ± 12,36 | 11,0 ± 6,61 | 4,1 ± 1,70 | |
| Достоверность, р1-3 | 0,059 | 0,049 | 0,031 | |
| Мезонефроидный | высокая | 76,7 ± 2,65 | 16,0 ± 7,07 | 7,23 ± 5,71 |
| умеренная | 81,1 ± 4,79 | 14,5 ± 4,46 | 4,3 ± 4,83 | |
| низкая | 84,4 ± 2,75 | 13,4 ± 1,57 | 2,2 ± 1,81 | |
| Достоверность, р1-3 | 0,006 | 0,126 | 0,03 |
Учитывая тот факт, что соотношения относительных объемных долей паренхимы, стромы и некрозов в карциномах яичников могут варьировать в значительном диапазоне в зависимости от степени дифференцировки рака, мы сравнили значения стромально-паренхиматозных элементов в туморозном узле овариальных злокачественных образований с учетом степени их гистологической зрелости. Полученные измерения сведены в табл. 2.
Объёмная доля паренхимы и некрозов закономерно увеличивается при возрастании степени злокачественности опухоли всех гистологических типов рака яичников.
При изучении корреляционной связи между объёмом стромы, паренхимы и некрозов в опухолевом узле без учёта гистологического типа выявлена отрицательная умеренная корреляционная связь между продолжительностью жизни и объёмной долей некроза в раковом узле (r = –0,52; p = 0,041).
Кроме того, в низкодифференцированных карциномах яичника определяется корреляция средней силы между продолжительностью жизни больных и объёмной долей паренхимы (r = 0,45; p = 0,047), а также отрицательная сильная корреляционная связь между продолжительностью жизни и объёмной долей стромы (r = –0,76; p = 0,033).
Выводы
1. На основании полученных данных можно заключить, что морфометрические параметры карциномы яичника, такие как площадь канцероматозной клетки и её ядра, форма опухолевой клетки, а также объёмная доля паренхимы, стромы и некроза в раковом узле являются достоверными критериями дифференциальной диагностики степени гистологической зрелости рака яичников любого гистогенеза.
2. Степень гистологической дифференцировки карциномы яичников служит абсолютно объективной точкой отсчета при прогнозе продолжительности жизни больных овариальным раком.
3. Применение цито-, кариометрии туморозных клеток и морфометрии стромально-паренхиматозных особенностей новообразования безусловно позволит индивидуально подходить к выбору метода лечения больных и будет способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов с диагнозом рак яичников.
Рецензенты:
Малышев И.И., д.м.н., профессор кафедры патофизиологии, патологической анатомии с клинической патологической анатомией и судебной медициной, ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова», г. Чебоксары;
Иванов Л.Н., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патофизиологии, патологической анатомии с клинической патологической анатомией и судебной медициной, ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова», г. Чебоксары.
Библиографическая ссылка
Воробьева О.В., Новичков Е.В. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ВЕРИФИКАЦИЯ СТЕПЕНИ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ И ПРОГНОЗ РАКА ЯИЧНИКОВ // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-4. – С. 721-724;
URL: https://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37408 (дата обращения: 01.01.2022). 
Таргетная терапия рака яичников
В последние годы удалось создать молекулярно-биологическую классификацию рака яичников.
Мутации и рак
Ген — это инструкция, которая «предписывает» каждой клетке нашего организма как жить.
Заложенная в инструкции программа «решает», что это за клетка, в чем состоит ее функция, когда ей нужно делиться, а когда приходит пора погибнуть.
Здоровые гены уверенно контролируют процесс роста и воспроизводства клеток, и он имеет упорядоченный и предсказуемый характер. Появление мутаций(изменений в гене) нарушает этот механизм.
Таким образом мутировавшие гены становятся причиной сложной «ошибки», имеющей порой серьезные последствия для всей системы. Мутации, «запускающие» злокачественный процесс, могут появляться в самых разных генах.
- Независимо от того, какие точно перемены «запускают» мутировавшие гены, их результат приводит к изменениям в клетке или группе клеток, вследствие чего они начинают расти и многократно делиться, образуя опухоль.
- Наш организм состоит из более чем ста миллионов клеток.
- Рак может начинаться с изменений в одной-единственной из них.
- Прежде чем нормальная клетка превратится в злокачественную, должны появиться несколько мутаций.
Приобретенные мутации — причина развития так называемого спорадического рака. Они считаются самой распространенной причиной злокачественных новообразований.
Наследственные же поломки несут ответственность всего за 5-10% случаев рака.
Изменения в генах, ответственных за клеточное деление, бывают разными. От онкологов, химиотерапевтов вы можете слышать множество терминов: мутации, слияния, альтерации, транслокации, трансформации, делеции, перестановки — все они описывают различные «поломки», происходящие в генах и вызывающие их аномальное, губительное для вашего организма поведение.
На основании данных молекулярно-генетического и клинико-морфологического анализа опухолей яичников установлены два принципиально разных пути канцерогенеза наиболее часто встречающегося серозного рака яичников.
На молекулярном уровне опухоли первого типа характеризуются наличием мутаций генов KRAS, BRAF, PTEN, присутствием дикого типа TP53, относительной генетической стабильностью, низкой степенью злокачественности и возникают на месте хорошо описанных предшественников, в частности из пограничных опухолей.
Второй путь (примерно 75% случаев) характерен для агрессивных, высокозлокачественных опухолей, возникающих без каких-либо предшественников. Такие опухоли отличаются наличием мутации TP53, выраженной генетической нестабильностью и отсутствием мутаций генов, характерных для опухолей первого типа.
По данным крупных исследований III фазы GOG-0218 и ICON7, хорошо известный препарат БЕВАЦИЗУМАБ увеличивает время до прогрессирования РЯ в комбинации с паклитакселом и карбоплатином по сравнению с терапией карбоплатином и паклитакселом без бевацизумаба. Это же было подтверждено и другими многочисленными исследованиями.
Согласно последним рекомендациям при наличии после циторедуктивной операции остаточных опухолевых узлов более 1 см (или если циторедуктивная операция не выполнена и не планируется в ближайшем будущем) или при IV стадии к химеотерапии добавляется бевацизумаб.