Препараты против аллергии помогают при меланоме

Всемирная организация здравоохранения отметила, что больше 40% людей на нашей планете страдает аллергией, поэтому сегодня эту болезнь по праву называют пандемией XXI века.

Каждый год наблюдается прирост заболеваемости, причем отмечается, что среди жителей экономически развитых стран процент заболеваемости выше. С веществами, вызывающими аллергическую реакцию, — аллергенами, человек встречается не только на улице и дома, но даже в еде.

Выходя на улицу, у человека может возникнуть аллергическая реакция на пыльцу цветущих растений, дома же, для него становится опасной шерсть домашних животных или домашняя пыль. Пищевую аллергию считают самой коварной, так как она сильно влияет на качество жизни.

Пищевые аллергены могут вызывать перекрестные реакции и если человек, например, страдает аллергией на пыльцу березы, то, скорее всего, он может столкнуться с особой реакцией на приём некоторых сырых овощей или фруктов.

Пищевую аллергию считают самой коварной, так как она сильно влияет на качество жизни.

 Симптомы аллергии

Проявление легких форм аллергии протекает довольно незаметно и зачастую не вызывает дискомфорт. Однако, симптомы могут усиливаться в зависимости от типа аллергена и места его контакта с частью тела, поэтому следует обращать внимание на появление каких-либо непривычных для организма реакций:

• чихание (сильное и частое);
• кашель или затрудненное дыхание;
• ощущение нехватки воздуха;
• зуд в носу и выделение жидкого секрета;
• слезотечение;
• кожный зуд или покраснения;
• и т.д.

Какие препараты от аллергии бывают?

 Препараты, применяемые для предотвращения и устранения симптомов аллергии, называются антигистаминные препараты. Механизм их действия заключается в блокировании выработки гистамина, химического вещества, которое в норме присутствует в теле человека, участвует в иммунных процессах и регулирует различные физиологические функции.

При попадании в организм аллергена происходит выделение большого количества гистамина. Это приводит к воспалительной реакции, которая проявляется в виде симптомов аллергии. Чтобы не навредить себе и как можно быстрее восстановить нормальное состояние организма важно знать, какое средство от аллергии можно применять и в чем особенности и различия у представленных препаратов.

Среди антигистаминных препаратов выделяют три поколения.

 Препараты первого поколения

Антигистаминные препараты 1 поколения способны проникать в нервную систему. Это помогает быстро устранить симптомы аллергии. Однако, их эффект длится недолго, а при длительном приёме лекарств этой группы, может отмечаться привыкание.

Самыми частыми побочными эффектами антигистаминных препаратов 1 поколения считаются сонливость, слабость, головная боль, головокружение и заторможенность реакций.

Несмотря на существенные недостатки, эти лекарства имеют невысокую стоимость и, в отличие от современных препаратов, выпускаются как в форме таблеток, так и в форме инъекций, что позволяет использовать их для оказания экстренной помощи. Не предназначены для длительного лечения. В этой группе можно выделить 4 наиболее эффективных средства: димедрол, диазолин, супрастин и тавегил.

• Димедрол. Один из самых первых антигистаминных препаратов. Отпускается строго по рецепту. Применяется в чрезвычайных ситуациях. Не подходит для детей.

• Диазолин. Не вызывает выраженной сонливости. Можно применять с целью профилактики. Допустимо применять как детям, так и взрослым. Более длительный эффект. Неэффективен при тяжелых аллергических реакциях.

• Супрастин. Не вызывает выраженной сонливости. Быстрый терапевтический эффект и, по сравнению с другими препаратами этой группы, отмечается меньше побочных эффектов. Имеет больший спектр показаний. Можно использовать как взрослым, так и детям. Не рекомендуется применять при бронхиальной астме.
• Тавегил. Используется в качестве лечения как аллергических, так и псевдоаллергических реакций. Не вызывает выраженной сонливости. Эффективно снимает симптомы аллергии, особенно в период цветения. Действует на протяжении 8 часов (самое длительное действие из группы препаратов первого поколения).

Многие препараты для борьбы с аллергией не подходят для детей, поэтому необходима консультация педиатра.

Препараты второго поколения

Антигистаминные препараты 2 поколения имеют более широкий спектр действия, практически не вызывают сонливости и при соблюдении дозировки развитие побочных эффектов сводится к минимуму. Действие препарата сохраняется до 24 часов.

Не вызывают привыкание. Однако, из-за особенности своего действия могут нарушать сердечный ритм. Существует риск развития индивидуальной непереносимости. В этой группе выделяют эффективные препараты: фенистил, кларитин и гисталонг.

• Фенистил. Выпускается в виде геля, эмульсии и капель, что делает препарат универсальным для приема. Гель и эмульсии можно наносить на кожу для устранения аллергической реакции, местного охлаждения и обезболивания, что особенно эффективно при укусе насекомых или кожного зуда возникшего после контакта с аллергеном.

• Кларитин. Считается самым безопасным из препаратов второго поколения и поэтому широко применяется. Не вызывает сонливости и снижения концентрации внимания. Можно применять как взрослым, так и детям (с 3 лет). Можно использовать для длительного приема. С осторожностью следует принимать при наличии нарушений функций печени.

• Гисталонг. Обладает самым длительным терапевтическим действием из препаратов второго поколения. Можно использовать для лечения хронических аллергических процессов. Несмотря на положительные качества препарата, его нельзя использовать при нарушении сердечного ритма. Не рекомендуется для приема детям и пожилым людям.

Препараты третьего поколения

Если у вас выявлена аллергия, то в вашей домашней аптечке всегда должны быть антигистаминные препараты.

Официально препараты третьего поколения еще не разработаны, однако, неофициально к этой группе относят усовершенствованные препараты второго поколения. Эта группа отличается быстрым началом действия и высокой эффективностью.

Препараты имеют меньше побочных эффектов. Возможна индивидуальная непереносимость. Их можно применять как для снятия симптомов аллергии, так и для длительного лечения заболевания. Не оказывают влияния на сердечный ритм.

К лучшим препаратам третьего поколения относят Цетрин, Эриус, Ксизал, и Фексофен.

• Цетрин. Выпускается в виде таблеток (противопоказан детям до 6 лет) и в виде сиропа (противопоказан детям до 2лет). Действие сохраняется до 24 часов. Эффективен при развитии отека. Сироп в составе комплексной терапии снимает спазмы при бронхиальной астме. Практически не имеет противопоказаний. С осторожностью следует применять пожилым людям.

• Эриус. Выпускается в виде таблеток (противопоказан детям до 12 лет) и сиропа (противопоказан детям до 1 года). Действует практически сразу. Продолжительность действия до 24 часов. Облегчает и предупреждает развитие симптомов аллергии. С осторожностью следует принимать при почечной недостаточности

• Ксизал (Зодак). Выпускается в виде таблеток и капель. Обладает противовоспалительным действием. Быстро устраняет зуд, отёк и покраснения. Действие препарат наблюдается до 2-х суток. Противопоказан при почечной недостаточности. Недопустимо применять детям до 6 лет.

• Фексофен (аллегра, фексофаст). Эффективно устраняет симптомы аллергии, особенно при сезонном рините. Действие сохраняется на протяжении 12 часов. Можно использовать в качестве профилактики. Недопустимо применять детям до 12 лет.

Какой препарат выбрать?

Универсального антигистаминного препарата не существует, так как каждый из нас обладает своими физиологическими качествами. Иногда, на поиск идеального средства может уйти много времени.

Помните, не следует назначать себе лечение самостоятельно. Конкретный препарат, подходящий под ваши особенности, сможет определить только специалист.

Также, если у вас выявлена аллергия, то в вашей домашней аптечке всегда должны быть антигистаминные препараты.

Препараты для лечения меланомы — Иммунотерапия

Котеллик (Кобиметиниб)

Меланома – это тип рака, который возникает в клетках человека, содержащих пигмент, так называемых меланоцитах. Этот пигмент защищает тело человека от ультрафиолетового облучения при солнечном свете. При солнечных ожогах происходит повреждение генетического материала в клетках кожи, ДНК.

• Повреждения ДНК, накапливающиеся с течением времени, могут привести к неконтролируемому делению и пролиферации раковых клеток, и возникновению меланомы, злокачественного и коварного заболевания.
• Первые признаки меланомы – возникновение новых родинок необычного вида или изменение цвета, очертаний или размеров существующих родинок (невусов).
• Меланома может возникнуть на любом участке тела, но у мужчин чаще всего поражается спина, а у женщин – ноги.
• Если родинка увеличилась в размерах, поменялся ее цвет или структура, она потеряла симметричность, кровоточит или воспалилась, зудит или покрылась коркой, срочно обратитесь к врачу-онкологу для подтверждения диагноза и лечения.
• Тип назначаемого лечения от рака кожи (операция, лучевая терапия или применение различных препаратов) зависит от стадии и расположения опухолевого поражения, и состояния здоровья больного.

Лечение меланомы на разных стадиях: препараты, хирургия

Пациентам с меланомой I и II стадии проводят широкое иссечение, хирургическую операцию для удаления меланомы и края нормальной кожи вокруг очага. Также по результатам биопсии сторожевого узла удаляют лимфоузел при метастазировании рака. После хирургического вмешательства при меланоме врачи могут назначить пациентам препараты адъювантной терапии (интерферон).

При III стадии меланомы раковые клетки уже достигли лимфоузлов, и у пациента могут возникнуть метастазы. Поэтому помимо хирургического иссечения первичной опухоли и пораженных лимфоузлов назначают лекарства от меланомы. Далее мы подробнее расскажем, какие препараты применяют для таргетной терапии, иммунотерапии или биохимиотерапии.

При заболевании IV стадии предстоит тяжелая борьба за здоровье пациента, так как метастазы уже распространились по телу. Для лечения метастатической формы меланомы применяются препараты иммунотерапии или таргетной терапии, подтвердившие свою высокую эффективность и безопасность.

Виды лекарств от меланомы применяемые при иммунотерапии

Иммунотерапия – тип лечения больных меланомой, которое активирует иммунную систему для более прицельного распознавания и уничтожения раковых клеток.

Существует несколько типов лекарств от рака кожи, которые применяют в иммунотерапии.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИИКТ)

Это относительно новая группа перспективных препаратов для лечения метастатической меланомы. Важным свойством иммунной системы является её способность сдерживать свою активность в отношении здоровых клеток организма.

Для этого используются «контрольные точки», которые представляют собой белки на мембранах иммунных клеток, и для начала иммунного ответа их необходимо «включить» (или «выключить»). Клетки меланомы иногда воздействуют на контрольные точки, чтобы предотвратить агрессию иммунной системы.

Препараты ИИКТ, взаимодействуя с белками контрольных точек, помогают восстановить иммунный ответ и агрессию по отношению к клеткам меланомы.

В соответствии с обновленными рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN) по терапии меланомы (2016 г.), в качестве первой линии лечения неоперабельной или распространенной меланомы специалисты рекомендуют использовать ингибиторы контрольных точек (checkpoint immunotherapy) и BRAF-таргетную терапию для пациентов, имеющих мутацию в гене BRAF.

Ингибиторы PD-1

Пембролизумаб (Keytruda) и Ниволумаб (Opdivo) – препараты, которые нацелены на мембранный клеточный белок PD-1 (рrogrammed cell death 1) из Т-клеток иммунной системы, которые обычно помогают иммунным клеткам не атаковать другие клетки в организме.

Блокируя PD-1, эти препараты усиливают иммунный ответ против клеток меланомы. Использование данных средств уменьшает размеры опухоли и повышает продолжительность жизни (хотя еще достоверно не уставлено, могут ли эти лекарства вылечить меланому).

Эти препараты предназначены для внутривенного применения. Из традиционных побочных реакций могут отмечаться слабость, кашель, тошнота, кожный зуд, снижение аппетита, запоры, боли в суставах, диарея. Более серьёзные осложнения наблюдаются реже.

Основное действие препаратов – снижение торможения иммунной системы.

В связи с этим побочные эффекты могут возникать, когда иммунная система начинает атаковать другие органы: лёгкие, кишечник, печень, эндокринные органы, почки – тогда развиваются опасные для жизни осложнения, что может потребовать отмены лекарств. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 при меланоме, по отзывам специалистов, имеет хорошие перспективы и требует дополнительного масштабного изучения.

Ингибитор CTLA-4

Ервой (ипилимумаб) также активирует иммунный ответ, но имеет другую мишень, белок CTLA-4. Блокируя его активность, препарат противодействует росту раковых клеток.

Предназначен для внутривенного использования 1 раз в три недели.

У пациентов с меланомой, которая не может быть удалена хирургическим способом или распространяется на другие части тела, препарат увеличивает продолжительность жизни, хотя до сих пор не ясно, способен ли он излечивать меланому.

Кроме распространённых побочных реакций, этот препарат намного чаще, чем ингибиторы PD-1, способен вызывать серьёзные побочные эффекты, провоцируя атаку иммунной системой кишечника, ЦНС, печени, кожи, глаз, эндокринных органов, что может быть сопряжено с опасными для жизни осложнениями.

Препараты, применяемые при мутации BRAF

Более чем 50% случаев меланомы характеризуются присутствием мутаций гена BRAF, поэтому для лечения рака назначают средства так называемой таргетной терапии. Это новые препараты для лечения меланомы, ингибиторы сигнальной трансдукции: Зелбораф (вемурафениб), Мекинист (траметиниб), Тафинлар (дабрафениб), Котеллик (кобиметиниб).

Тафинлар (Dabrafenib), Мекинист (Тrametinib), Зелбораф (Vemurafenib) – группа противоопухолевых препаратов, которая проявляет эффективность в отношении опухолей с мутацией гена BRAF.

Данные иммунопрепараты относятся к ингибиторам протеинкиназы, применяются у взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. Зелбораф назначают больным с преимущественным метастазированием опухоли в головной мозг.

Использование этих средств возможно в случае BRAF-позитивных меланом, когда проведение хирургического лечения опухоли невозможно.

Котеллик также назначают в комбинации с Зелборафом для лечения неоперабельной или метастатической формы заболевания. Эти лекарства подавляют сигналы, которые проходят от одной молекулы к другой, убивая раковые клетки.

Зелбораф и Тафинлар ингибируют активность белков, образуемых мутировавшими генами BRAF. Мекинист и Котеллик блокируют рост раковых клеток и снижают их выживаемость.

Таргетные препараты, назначаемые при меланоме, не вредят здоровым клеткам, как это случается при химио- или лучевой терапии, и существенно увеличивают длительность жизни больных.

Препараты выпускаются в таблетках и предназначены для перорального приёма. Из побочных эффектов могут наблюдаться кожные реакции в виде сыпи и акнеформного дерматита, слабость, повышенная утомляемость, периферический отек, тошнота и рвота. Возникновение острых токсических проявлений со стороны сердца, легких, печени и почек требует отмены препарата.

Цитокины (интерферон-альфа и интерлейкин-2)

Лекарственные средства от меланомы этого класса включают цитокины (интерферон альфа и интерлейкин-2), онколитические вирусы (имлигик) и т.д.

Цитокины представляют собой белковые соединения, которые в целом повышают иммунитет. Рекомбинантные версии цитокинов – интерферон-альфа и интерлейкин-2 (IL-2) – иногда используются для лечения пациентов с меланомой в виде внутривенных вливаний, реже – в домашних условиях в виде подкожных инъекций.

При распространённых меланомах интерферон-альфа и IL-2 уменьшают размеры опухолей примерно у 10–20% пациентов при использовании в качестве монотерапии. Эти препараты также могут быть использованы вместе с химиотерапевтическими препаратами при IV стадии меланомы. В этом случае такое сочетание носит название биохимиотерапии.

Побочные эффекты могут включать гриппоподобные симптомы: лихорадку, озноб, выраженную слабость, снижение показателей периферической крови.

IL-2, особенно в высоких дозах, может привести к задержке жидкости в организме и отекам, в связи с чем использование высоких доз IL-2 возможно только в стационарах и медицинских центрах, имеющих опыт использования этих средств.

Препараты для лечения меланомы представлены различными средствами, целью которых является угнетение опухолевого роста. Лучшим иммунопрепаратом при меланоме окажется тот, эффективность которого будет соответствовать его безопасности

После хирургического лечения и некоторых ранних стадий меланом. Интерферон-альфа иногда может быть использован в качестве адъювантной терапии после оперативного удаления меланомы для предотвращения её рецидива. По статистике, это может отсрочить развитие рецидива, однако до конца не ясно, увеличивает ли это выживаемость.

Интерферон эффективен при использовании высоких концентраций, однако многие пациенты не переносят побочных эффектов при терапии высокими дозами: лихорадку, озноб, боль, депрессию, чувство усталости, токсическое действие на сердце и печень.

Применяться этот препарат должен под контролем специалиста, имеющего опыт использования этого лекарства.

Во всех случаях при принятии решения об использовании адъювантной терапии интерфероном пациент и врач должны соизмерить потенциальную выгоду и риск побочных эффектов от этого лечения.

Также при меланоме проводят биохимиотерапию, которая представляет комбинацию химиотерапии и интерлейкина-2, интерферона или обоих препаратов.

Лечение часто приводит к сокращению размеров опухоли, облегчает состояние пациентов и увеличивает безрецидивный период.

Однако этот метод не имеет широкого применения в клинической практике, онкологи охотнее назначают новые препараты для лечения распространенного рака кожи.

В настоящее время проводятся различные исследования по разработке новых лекарств и комбинированных типов лечения от меланомы.

Новые препараты для лечения меланомы

 Сегодня новые препараты для лечения меланомы могут значительно продлить продолжительность жизни пациента, одни в большей степени, другие – в меньшей степени. Определенная часть из них пригодна для использования всех вариантов мутации, другая – только для одной определенной. 

 В Российской Федерации фармкомитетом зарегистрирован новый препарат для лечения меланомы 3-4 стадии – это вемурафениб, его торговое название «Зельбораф». Он предназначен для лечения пациентов, у которые выявлена BRAF-мутация. 

•  В США и европейских странах применяет комбинация дабрафениба и траметиниба у пациентов с меланомой, у которых выявлена BRAF-мутация, а также ипилимумаб – у пациентов с любым вариантом генетической мутации.
• Появились новые препараты для лечения меланомы которые находятся на стадии клинических испытаний:
• • лабролизумаб (Anti-PD-1), который относится к принципиально новым лекарственным средствам; • Опдиво (ниволумаб), содержащий моноклональные антитела, которые блокируют специфические опухолевые рецепторы, тем самым прекращая рост опухолевой ткани;
• • KEYTRUDA (пемболизунаб), пердназначенный для лечения неоперабельных форм меланомы с отдаленными метастатическими очагами;

Препараты, направленные на изменения в гене BRAF

1.  Почти половина всех меланом сопровождается изменениями в гене BRAF, который помогает им при росте.

2. Тафинлар (Тafinlar) –Дабрафениб (Дабрафениб) – блокируют белок, отвечающий за размножение и рост злокачественных клеток
3. Зелбораф (Zelboraf) – Dtvehfatyb, (Vemurafenib) – блокируют белки, ответственные за рост и размножением клеток опухолей
4. Мекинист ( Mekunist) – Траметиниб (trametinib )-блокираторы белка МЕК

Препараты предназначенные при изменениях в гене С-kit

•  Некоторые типы меланом характеризуются необычными изменениями генов. Чаще всего они имеют следующие локализации:
• — подошвы ступней, ладони рук, под ногтями; — на поверхности различных слизистых оболочек, чаще внутри рта;
• — на участках постоянно открытых для действия солнечных лучей.

Почти треть таких меланом отличается изменениями в гене, называемом С-kit. Некоторые препараты, уже применяемые для лечения мутировавших видов рака, например, Матиниб (Gleevec) и Нилотиниб (Tasigna) используются для борьбы с изменениями в гене С-kit.

Проводимые в настоящее время клинические исследования, нацелены на то, чтобы установить, могут ли новые препараты для лечения меланомы реально помочь пациентам.

Ипилимумаб 

 Это лекарственное средство с действующим веществом ипилимумаб (торговое название «Ервой, фармацевтическая компания производитель Bristol-Myers Squibb), содержащее определенные моноклональные противоопухолевые антитела, была разрешена к назначению пациентам с меланомой основным контролирующим департаментом США.

 Принцип его действия заключается в воздействии на определенные антигены на поверхности некоторых Т-клеток. Такое влияние блокирует лимфоциты, которые могут оказывать влияние на клетки собственно меланомы.

При введении препарата «Ервой» эти антигены блокируются, лимфоциты активируются и уничтожают злокачественные клетки. В результате такого специфического действия препараты отмечается его высокая результативность.

 Показания к назначению «Ервой» – это лечение меланомы, некоторых вариантов рак легочной ткани и метастатические очаги в простате. Продолжительность лечения составляет 21 день, препарат вводится внутривенно каждые 4 дня. Наиболее хорошие результаты отмечаются при назначении препарата «Ервой» как препарата первой линии. 

 Результаты многочисленных международных исследований, представленные на ежегодном конгрессе американского онкологического сообщества в Чикаго, наглядно демонстрируют тот факт, что выживаемость пациентов, которые принимали препарат «Ервой» увеличивалась более чем на 10 месяцев. Кроме того, было отмечено торможение роста метастатических очагов. Через год после завершения курса терапии препаратом «Ервой» почти половина пациентов, участвовавших в исследовании еще были живы. 

Зельбораф

 Согласно полученным результатам клинических испытаний препарат «Зелбораф» – это единственное средство, которое повышает шансы выживаемости пациентов, у которых выявлена многоочаговая меланома, но соответствующего лечения они не получали. Лекарство предназначено для тех больных, у которых была выявлена BRAF – мутация при помощи диагностического исследования BRAF V600.

 В 2011 году FDA разрешило использовать препарат «Зелбораф» как единственное подходящее средство для больных с неоперабельной формой меланомы или при наличии вторичных метастатических очагов, повышающее шансы на увеличение продолжительности жизни. Следует также отметить, что предложенный компанией Хоффман ля Рош диагностический тест для выявления мутации BRAF-белка, был также успешно зарегистрирован в странах Евросоюза и США.

 На сегодняшний день препарат «Зелбораф» также успешно прошел регистрацию в Канаде, Израиле и Швейцарии, рассматриваются заявки на его регистрацию и внедрение в Индии, Австралии и ряде других стран. Уже более двух тысяч пациентов получили препарат «Зелбораф» в рамках международных клинических испытаний этого средства.

Таргетная терапия при меланоме — особенность методики, применяемые препараты

Опухоль с ВRAF мутацией в онкогене и эффективность комбинированной таргетной терапии у пациентов с неоперабельной и метастатической меланомой.

BRAF является достаточно известным онкогеном, а вот приставка V600 после его названия ясна не каждому.

Между тем мутация в структуре данного онкогена играет ключевую роль в развитии меланомы — опухоли с одним из самых неблагоприятных прогнозов.

В этом материале будут рассмотрены история разработки средств против меланомы с мутацией в гене BRAF и пути преодоления резистентности последнего к современной таргетной терапии.

BRAF представляет собой онкоген, кодирующий белок B-Raf . Продукт BRAF обнаруживается в клетках абсолютно разных типов в неактивном состоянии. Его функциональная активация происходит путем димеризации под действием сигнального пути RAS. BRAF и его продукт играют критическую роль в формировании злокачественных опухолей у человека.

Около 7 % всех новообразований связаны с мутацией данного гена, включая 100 % случаев волосатоклеточного лейкоза, 50–60 % случаев меланомы кожи, 30–50 % случаев папиллярного рака щитовидной железы, 10–20 % случаев колоректального рака и 3–5 % случаев немелкоклеточного рака легкого.

Самой распространенной мутацией является нуклеотидная замена. Подобные мутации способствуют тому, что BRAF перестает зависеть от активации сигнального пути RAS и становится функционально активным в форме мономера.

Длившиеся более 15 лет, доклинические исследования, подтвердили, что центральную роль в контроле размножения клеток меланомы играет именно мутация BRAF V600E.

Кроме того, данная активирующая мутация оказывает влияние на распад, миграцию, инвазию клеток меланомы, метаболизм глюкозы в них, их адаптацию к гипоксии и неоангиогенез, формирующейся опухоли. Таким образом, чувствительность опухоли к химиотерапии обретает зависимость не только от функциональной активности BRAF, но и от скорости протекания процессов в ее клетках.

Определение и характеристика мутаций BRAF оказывает существенное влияние на выбор лекарственной терапии меланомы. Выявление мутаций в структуре этого онкогена осуществляется путем проведения методов ПЦР или генетического секвенирования.

До открытия активирующих мутаций в гене BRAF, меланома крайне тяжело поддавалась терапии. Классическая химиотерапия и алкилирующий цитостатик дакарбазин демонстрировали очень скромные терапевтические возможности для клиницистов, стремящихся снизить смертность от меланомы.

В 2002 году было обнаружено наличие мутаций BRAF в 60 % случаев меланом, что сыграло огромную роль в определении сущности данного гена в инициации и прогрессировании злокачественных опухолей кожи. Сегодня известно, что активирующая мутация BRAF обнаруживается примерно в 50 % случаев меланом и в 80 % в меланоцитарных невусах (родинки).

Явная ассоциация данного онкогена с формированием меланомы дала основу для разработки средств таргетной терапии, что принесло новую надежду, как клиницистам, так и пациентам.

Первый препарат антител, активных против BRAF, был разработан в 2011 году. Первоначально для таргетной терапии меланомы ингибиторы BRAF (вемурафениб, дабрафениб) использовались как самостоятельные агенты. В дальнейшем была выявлена способность опухолевых клеток меланомы к формированию резистентности против таких агентов.

В настоящее время во избежание формирования лекарственной резистентности при лечении метастатической меланомы ВRAF-ингибиторы комбинируют с веществами подавляющими BRAF и его продукт играют критическую роль в формировании злокачественных опухолей у человека.

Около 7 % всех новообразований связаны с мутацией данного гена, включая 100 % случаев волосатоклеточного лейкоза, 50–60 % случаев меланомы кожи, 30–50 % случаев папиллярного рака щитовидной железы, 10–20 % случаев колоректального рака и 3–5 % случаев немелкоклеточного рака легкого.

другого онкогенного сигнального пути — МЕК (такими препаратами являются Кобиметиниб и Траметиниб).

Систематические обзоры и метаанализы продемонстрировали, что применение подобной комбинации увеличивает общую продолжительность жизни пациентов и замедляет прогрессирование опухоли в сравнении с монотерапией только ингибиторами.

Применение комбинированных схем на основе ингибиторов BRAF и MEK таких, как Вемурафениб + Кобиметиниб или Дабрафениб + Траметиниб приводят к увеличению частоты объективного ответа до 68% с улучшением безрецидивной и общей выживаемости.

Поэтому комбинирование ингибиторов BRAF и МЕК на сегодняшний день является стандартом лечения пациентов с отдаленными метастазами меланомы кожи с мутацией в гене BRAF в случаях, для которых показана подобная стратегия лекарственной терапии, например, при симптомах метастической болезни, быстрой скорости роста опухоли или висцеральном кризе (множественные и симптомные метастазы во внутренние органы).

При отсутствии BRAF мутации в меланомах, развивающихся в участках тела, защищенных от воздействия солнечного света, определяется мутация в гене с-KIT. Для лечения подобных меланом исследовалась возможность применения ингибитора С-KIT (Иматиниб). Частота объективного ответа у пациентов с мутациями С-KIT на иматиниб составляет 20 %.

Но, к сожалению, несмотря на обилие современных разработок, метастатическая меланома по-прежнему ассоциируется с негативным прогнозом.

Разработки новых противоопухолевых препаратов для лечения данной опухоли непременно должны продолжаться — возможно, еще одна новая комбинация (таргетные препараты + иммунотерапия) поможет существенно снизить смертность от этой опухоли и сделать диагноз «метастическая меланома» менее пугающим.

Кожный зуд | #10/10 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Зуд является одной из форм кожного анализатора, близкой к другим видам кожного чувства (прикосновение, боль). В отличие от боли, вызывающей рефлекс «отстранения, избегания», при зуде возникает рефлекс «обработки». Почесывание, трение, разминание, согревание, щипание зудящих участков приводит к моментальному, но не длительному удовлетворению. Это обусловлено тем, что в процессе расчесывания в нервных окончаниях моделируются более сильные импульсы, которые подавляют проведение более слабых зудовых сигналов от пораженных участков. Сильный зуд облегчается только путем тяжелых самоповреждений, приводящих к замещению ощущения зуда чувством боли. Если зуд существует длительно, то в коре головного мозга формируется очаг патологического возбуждения и зуд из защитной реакции превращается в стандартную реакцию кожи на различные внешние и внутренние раздражители. В то же время, в ответ на длительное расчесывание, изменяется и состояние периферических нервных рецепторов, что приводит к снижению порога восприятия зуда. Таким образом, формируется «порочный круг», наличие которого и объясняет трудности терапии зуда.

Зуд вызывается механической, термической, электрической или химической стимуляцией безмиелиновых нервных волокон, свободные нервные окончания которых лежат на границе эпидермиса и дермы. Возбуждаются они либо непосредственно, либо опосредованно, путем освобождения различных медиаторов (гистамин, серотонин, протеазы, нейропептиды и др.).

Физиологический зуд возникает в ответ на раздражители окружающей среды (ползанье насекомых, трение, изменение температуры и др.) и исчезает после устранения причины. Патологический зуд обусловлен изменениями в коже или во всем организме и вызывает сильную потребность избавиться от зуда путем расчесывания или другими способами.

Зуд может быть симптомом различных дерматозов (чесотка, педикулез, атопический дерматит, аллергический дерматит, экзема, микозы, псориаз, красный плоский лишай и др.) или возникать на неизмененной коже при заболеваниях внутренних органов. Эндогенные причины кожного зуда весьма разнообразны:

• эндокринные и метаболические нарушения (сахарный диабет, гипертиреоз, гипотиреоз, климакс, гиперпаратиреоз);
• заболевания печени (билиарный цирроз печени, внепочечный холестаз, гепатиты различной этиологии и др.);
• хроническая почечная недостаточность;
• заболевания крови (железодефицитная анемия, истинная полицитемия, лимфогранулематоз, лейкозы, мастоцитоз);
• опухоли внутренних органов, меланомы;
• аутоиммунные заболевания;
• инфекционные и паразитарные (ВИЧ-инфекция, гельминтозы);
• неврологические заболевания;
• психоневрозы;
• беременность;
• прием лекарственных средств;
• возраст (сенильный зуд).

Если причину зуда, даже при тщательном обследовании, выявить не удается, то его определяют как зуд неясного генеза (pruritus sine materia).

Для верной оценки зуда необходимо тщательно собрать анамнез и расспросить больного. Следует обратить внимание на следующие характеристики зуда: время возникновения, провоцирующие факторы, интенсивность, течение, локализацию, характер.

Интенсивность зуда может быть различной — от слабой до весьма выраженной. Для более объективной оценки следует уточнить: мешает ли зуд засыпанию; просыпается ли пациент от зуда; мешает ли зуд выполнению повседневной работы. Зуд, приводящий к нарушению сна, расценивается как тяжелый.

В зависимости от времени возникновения выделяют — ночной, дневной, постоянный, сезонный. Например, при чесотке и распространенной экземе — зуд усиливается, когда больные ложатся в постель; анальный зуд, вызванный острицами, возникает между двумя и тремя часами ночи; при психоневрозах — постоянный.

Ограниченный зуд кожи какой-то одной анатомической области, как правило, вызывается местными причинами. Наличие распространенного и симметричного зуда наводит на мысль о внутренней его природе.

Ощущение зуда может быть «глубоким» или «поверхностным», может носить оттенок жжения, покалывания (например, для герпетиформного дерматита характерен жгучий зуд, особенно волосистой части головы).

Зуд — парастезия — это чувство покалывания, слабого жжения, ползанья мурашек и т. д., развивается при повышенной болевой чувствительности кожи и уменьшается при поглаживании или легком давлении на очаг зуда.

Биопсирующий зуд приводит к глубоким повреждениям кожи.

В результате длительного зуда и расчесов возникают экскориации, пигментация, рубцы, лихенизация, пиодермия. Свободный край ногтевых пластинок стачивается, ногти выглядят как полированные. Для постановки диагноза кожного зуда объективные признаки не обязательны.

Особенности зуда при синдромах разного происхождения

Холестатический (печеночный) зуд — один из самых мучительных и постоянных симптомов хронического холестаза.

Встречается у 100% больных с первичным билиарным циррозом печени и почти у 50% является поводом для обращения к врачу. Чаще предшествует всем остальным симптомам цирроза.

Обычно генерализованный, более выражен на конечностях, бедрах, животе, а при механической желтухе — на ладонях, подошвах, межпальцевых складках рук и ног, под тесной одеждой.

Уремический зуд, при хронической почечной недостаточности, может быть локальным или диффузным, более выражен на коже шеи, плечевого пояса, конечностей, гениталий, в носу. Интенсивный, усиливается в ночное время или сразу после диализа, а также в летние месяцы.

• Диабетический зуд чаще возникает в аногенитальной области, слуховых проходах, у части больных носит диффузный характер.
• Гипертиреоидный зуд наблюдается у 4–10% больных с тиреотоксикозом, диффузный, неяркий, непостоянный.
• Гипотиреоидный зуд вызван сухостью кожи, генерализованный, иногда очень интенсивный, вплоть до экскориаций.
• Климактерический зуд наблюдается преимущественно в аногенитальной области, в подмышечных складках, на груди, языке, небе, нередко имеет пароксизмальное течение.

Зуд при гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях. Генерализованный или локальный: болезнь Ходжкина — над лимфоузлами, аногенитальный — при железодефицитной анемии, при полицетемии — на голове, шее, конечностях. При полицетемии колющий, жгучий, аквогенный зуд может на несколько лет предшествовать заболеванию.

Паранеопластический зуд иногда проявляется за несколько лет до манифестации заболевания. Может быть локальным или генерализованным, различной интенсивности.

Для некоторых форм рака наблюдается специфическая локализация зуда: при раке простаты — зуд мошонки и промежности; при раке шейки матки — зуд влагалища; при раке прямой кишки — перианальной области; при опухоли мозга, инфильтрирующей дно IV желудочка, — зуд в области ноздрей.

Психогенный зуд часто связан с депрессией, тревогой.

Для него характерно: отсутствие кожных изменений, распространенный или ограничен какой-либо символической, значимой для больного зоной, усиливается при стрессовых ситуациях, конфликтах, сон, как правило, не нарушается, пациенты часто описывают свои ощущения причудливо, преувеличенно.

Зуд облегчается при приеме седативных или противозудных препаратов, значительно хуже купируется наружными средствами. Наличие глубоких экскориаций, самоповреждений причудливой формы, паразитофобии скорее указывает на наличие психоза, а не невроза. Заключение о психогенной причине зуда возможно лишь после исключения кожных и системных заболеваний.

Сенильный зуд встречается почти у 50% лиц старше 70 лет, чаще у мужчин и протекает в виде ночных приступов. Причинами старческого зуда являются главным образом эндокринные расстройства, атеросклероз, сухость кожи. Сенильный зуд — диагноз исключения, для его постановки надо отвергнуть другую причину зуда.

Локализованный зуд

Зуд ануса — крайне мучительное страдание, наблюдается почти исключительно у мужчин, особенно после 40 лет.

Часто осложняется появлением болезненных трещин, стрептококковой или кандидозной опрелостью, образованием фурункулов, гидраденита.

Причины: неопрятность, геморрой, глистная инвазия (энтеробиоз), сахарный диабет, запоры, проктит, простатит, везикулит, кишечный дисбактериоз.

Генитальный зуд. Встречается у женщин после 45 лет в области наружных половых органов, реже — во влагалище. Зуд мучительный, сопровождается появлением экскориаций и дисхромии кожи. Причины: бели, урогенитальные инфекции, эндокринные расстройства (климакс), воспалительные заболевания половых органов, сексуальные неврозы. У девочек генитальный зуд наблюдается при энтеробиозе.

Зуд волосистой части головы часто является проявлением себорейного дерматита или псориаза, также может быть признаком сахарного диабета. На волосистой части головы обычно наблюдаются экскориации и кровянистые корки, а также импетигинозные элементы в результате присоединения вторичной инфекции.

1. Зуд ушных раковин и наружных слуховых проходов может наблюдаться при экземе, себорейном и атопическом дерматите, псориазе.
2. Зуд век может возникать при воздействии летучих раздражителей, при аллергическом дерматите на косметические средства, а также в результате паразитирования клеща Demodex в волосяных фолликулах ресниц.
3. Зуд носа может быть проявлением поллиноза, а также при кишечных гельминтозах у детей.
4. Зуд пальцев наблюдается при экземе, чесотке, инвазии птичьих клещей.
5. Зуд кожи нижних конечностей может быть обусловлен варикозным расширением вен, варикозной экземой, сухостью кожи.
6. Диагностика

Диагностика кожного зуда требует особого внимания, так как он может предшествовать проявлению тяжелых заболеваний.

На первом этапе проводится физикальное обследование с углубленным изучением состояния кожи и при наличии кожных проявлений — углубленное дерматологическое исследование. Каждый пациент, страдающий от зуда, должен проверятся на дерматозоонозы.

В тех случаях, когда зуд невозможно связать с каким-либо дерматозом, следует искать другие причины. Скрининговое обследование пациента, страдающего зудом, должно включать:

• клинический анализ крови, СОЭ;
• общий анализ мочи с определением белка, сахара, осадка;
• биохимическое исследование крови (функциональные печеночные пробы: АЛТ, билирубин, щелочная фосфатаза; уровень глюкозы натощак; уровень холестерина; мочевины, мочевой кислоты, креатинина, кислой фосфатазы; определение общего белка и белковых фракций; уровень железа и железосвязывающая способность сыворотки, насыщение эритроцитов железом);
• анализ кала на скрытую кровь, гельминты и их яйца;
• рентгенографию органов грудной клетки;
• функциональное обследование щитовидной железы, уровень тироксина.

• На втором этапе проводятся дополнительные лабораторные, УЗИ, рентгенологические, эндоскопические, гистологические исследования, исходя из целесообразности.
• Пациенты с зудом неясного происхождения должны периодически подвергаться повторному обследованию, так как заболевание, вызывающее зуд, может проявиться позднее.
• Лечение

Наиболее эффективное лечение зуда — это лечение заболевания, вызвавшего его. К сожалению, это не всегда возможно, поэтому в таких случаях назначается симптоматическая терапия.

Общая терапия включает в себя использование седативных средств, антигистаминные препараты, стабилизаторы мембран тучных клеток (кетотифен), гипосенсибилизирующие средства (препараты кальция и тиосульфат натрия), секвестранты и энтеросорбенты, салицилаты.

Применяется широкий спектр физиотерапевтических методов: электросон, индуктотермия надпочечников, контрастный душ, серные и радоновые ванны, морские купания. Большую роль в лечении зуда играет наружная терапия, но большинство местных препаратов действуют кратковременно. Назначают их в виде присыпок, спиртовых и водных растворов, взбалтываемых смесей, паст, мазей.

При сухой коже более подходят противозудные средства на основе мазей, масел. Противозудным действием обладают: кортикостероидные мази, 5–10% анестезин, 1–2% фенол, 5–10% раствор Димедрола, вода со столовым уксусом (3 ст. л. уксуса на 1 стакан воды), лимонный сок, настой ромашки (10–20 цветков на 1 стакан воды) и др.

1. Также при зуде любого генеза необходимо устранить провокационные факторы, такие как сухость кожи, контакт с раздражающими веществами, обезжиривание кожи (грубое, щелочное мыло), употребление определенных продуктов (алкоголь, специи), а также температурные перепады окружающей среды.
2. В заключение хочется подчеркнуть, что, несмотря на широкий спектр терапевтических методов и средств, лечение зуда остается сложной задачей.
3. Литература

1. Адаскевич В. П., Козин В. М. Кожные и венерические болезни. М.: Мед. лит., 2006, с. 237–245.
2. Романенко И. М., Кулага В. В., Афонин С. Л. Лечение кожных и венерических болезней. Т. 2. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006, с. 342–34.
3. Кожный зуд. Акне. Урогенитальная хламидийная инфекция. Под. ред. Е. В. Соколовского. СПб: Сотис. 1998, с. 3–67.

И. Б. Мерцалова, кандидат медицинских наук

РМАПО, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: innamb@mail.ru