Новый препарат эффективен против нескольких агрессивных типов рака

Хотя тройной негативный рак молочной железы ассоциируется с обычно плохим специфическим исходом рака молочной железы, большинство из них не устойчивы к химиотерапии. Эти пациенты имеют крайне неблагоприятный прогноз, рецидивируют и быстро умирают.

Терапевтическая стратегия трижды негативных опухолей

В настоящее время разрабатывается несколько методов лечения, нацеленных на специфические биомаркеры ТНР или базального подтипа. Эти стратегии включают в себя: 

  • EGFR-таргетные агенты;
  • андрогенные рецепторные таргетные агенты; 
  • анти-ангиогенные агенты; 
  • ингибиторы PARP, которые предлагают вариант при тройном негативном заболевании; однако их применение на сегодняшний день ограничено клиническими испытаниями, и требуется больше работы для выявления мишеней, дающих высокие терапевтические коэффициенты. ТНР с мутациями гена BRCA1 может быть более чувствительным к агентам, вызывающим повреждение ДНК, таким как Цисплатин. 

Другие, более поздние перспективные терапевтические мишени для опухолей с тройным негативным фенотипом, включают: 

  • NOTCH – это внутриклеточный путь передачи сигнала, который регулирует межклеточные взаимодействия при помощи трансмембранных белков семейства  NOTCH;
  • Hedgehog – это сигнальный путь, передающий информацию эмбриональным клеткам для их правильной дифференцировки;
  • сигнальные пути Wnt/b-Катенина – внутриклеточные сигнальные пути, которые регулирую множество функций, таких как:
    •  эмбриогенез;
    •  клеточную дифференцировку;
    •  развитие злокачественных образований. 

Исследования показали, что эти методы лечения изменяют апоптотический путь, ингибируя прогрессирование опухоли.

Химиотерапия трижды негативного рака

Доказано, что адъювантная химиотерапия не только продлевает безрецидивную выживаемость пациентов, но и общую выживаемость в целом.

Однако тройно-негативные опухоли не имеет типичных целевых рецепторов, обнаруженных при люминальном или HER-2 заболевании.

Поэтому они не могут быть обработаны/пролечены гормональными агентами, такими как SERMS, ароматические ингибиторы или антагонисты HER2. 

Новый препарат эффективен против нескольких агрессивных типов ракаХимиотерапия трижды негативного рака

Для борьбы с этой проблемой было проведено несколько неоадъювантных исследований, которые акцентировали связь между чувствительностью к химиотерапии и исходом. В результате выявили пропорционально более высокую чувствительность к антрациклинам или химиотерапии на основе антрациклина/таксана, таких как доксорубицин и циклофосфамид. 

Это стандартные химиотерапевтические агенты для базального типа/ER негативного рака молочной железы по сравнению с люминальным подтипом. Самые высокие показатели ответа были отмечены среди тех опухолей, которые классифицировались как базальный (85%) и HER2-положительный (70%), по сравнению с люминальным (47%). 

Несмотря на начальную чувствительность к химиотерапии, выживаемость без болезней (Р=0,04) и общая выживаемость (Р=0,02) оставались самыми низкими среди пациентов с базально-подобными и HER2-позитивными опухолями по сравнению с люминальным подтипом. Хотя тройная негативная болезнь очень чувствительна к химиотерапии Антрациклином/Таксаном, высокий риск рецидива все еще сохраняется, если опухоль не будет полностью ликвидирована.

Кроме того, доклинические и клинические исследования показывают, что опухоли с дисфункцией BRCA1 чувствительны к таким платиновым агентам, как Цисплатин и Карбоплатин. Они действуют следующим образом: вызывают повреждение ДНК и способствуют апоптозу опухолевых клеток. 

Исследования показали, что р63, член семейства р53, отвечает за контроль пути выживания, который непосредственно опосредует чувствительность цисплатина в трижды негативной опухоли, поэтому он, возможно, может быть использован в качестве биомаркера для прогнозирования ответа на терапию платиной при тройном негативном раке молочной железы. Однако этот вывод требует дальнейшего изучения, и в настоящее время платина не рекомендуется для адъювантного лечения ТНР.

Ингибиторы EGFR

Экспрессия EGFR наблюдается примерно в 60% тройных негативных опухолей молочной железы, что обеспечивает разумный подход к таргетному лечению. 

В исследовании II фазы, оценивающем комбинацию Цетуксимаба (химерного моноклонального антитела, нацеленного на EGFR) и Карбоплатина, еженедельно в течение 3-4 недель сообщалось о частоте ответа 18% и общей клинической пользе 27% среди 102 пациентов с прогрессирующим трижды негативным раком.

В другом исследовании, оценивавшем комбинацию Иринотекана и Карбоплатина с Цетуксимабом или без него, частота ответов составила 49% и 30% соответственно среди 72 пациентов с предварительно полученным результатом ТНР.

Недавно сообщалось, что ингибитор EGFR Панитумумаб при использовании в комбинации со стандартными химиотерапевтическими средствами для неоадъювантной терапии неоперабельного тройно-негативного рака показал патологическую полную частоту ответа 65%. 

Другие исследования недавно показали, что ингибиторы EGFR при использовании в комбинации с платиной могут повышать эффективность других агентов. На сегодняшний день большинство данных по ингибиторам EGFR обычно интерпретируется как отрицательные.

Ингибиторы PARP

PARP1 – ген, который кодирует фермент, участвующий в молекулярных событиях, ведущих к восстановлению клеток после повреждения ДНК. Его ингибирование приводит к накоплению двухцепочечных разрывов ДНК. Клетки, лишенные BRCA1 и BRCA2 (необходимых для нормальной гомологичной рекомбинации), чрезвычайно чувствительны к ингибированию PARP1. Существует несколько ингибиторов PARP: 

  • Олапариб (Olaparib, торговое наименование Lynparza); 
  • Велипариб (Velaparib) и PF-01367338 в настоящее время находятся в клинических испытаниях и имеют многообещающее будущее. То есть они относятся к потенциальным противораковым препаратам, находящихся на стадии исследований. Так, по поводу Велипариб, исследования продемонстрировали статистически значимое снижение риска смерти на 50%.Однако испытания III фазы не показали статистически значимой пользы для этой комбинации, поэтому препарат был прекращен, но некоторые биомаркерные анализы все еще проводятся, чтобы определить, может ли конкретная подгруппа пациентов извлечь пользу из препарата. Таким образом, это подчеркивает необходимость продолжения исследований и клинических испытаний.

Новый препарат эффективен против нескольких агрессивных типов ракаМеханизм действия PARP ингибиторов

Антиангиогенные средства

Антиангиогенный агент Бевацизумаб, моноклональное антитело, нацеленное на все формы VEGF, был оценен в ряде крупных исследований III фазы в качестве лечения метастатического рака молочной железы. Знаковое исследование E2100 продемонстрировало улучшение безрецидивной выживаемости (11,8 против 5,9 месяцев, ОР=0,60, Р

"Троянский конь" против рака: новое лекарство британских ученых — BBC News Русская служба

  • Николай Воронин
  • Корреспондент по вопросам науки

11 февраля 2019

Новый препарат эффективен против нескольких агрессивных типов рака

Автор фото, Getty Images

Ученые британского Института исследования рака разработали революционное лекарство, которое только что прошло клинические испытания и признано эффективным в борьбе с шестью видами опухоли.

Инновационная терапия работает по принципу «троянского коня»: разработчики «спрятали» лекарство, замаскировав токсичные молекулы безобидным антителом. Таким образом оно попадает напрямую в опухоль и разрушает ее изнутри.

Испытания проходили на пациентах с самыми распространенными и агрессивными формами рака уже на поздней стадии — после того как им не помогли другие виды лечения.

Наилучшие результаты лекарство показало в борьбе с раком шейки матки и мочевого пузыря: значительные улучшения были отмечены у четверти пациентов, которых ранее считали неизлечимыми. Опухоль либо сокращалась в размерах, либо полностью переставала расти — на срок от шести до девяти с половиной месяцев.

Кроме того, терапия оказалась эффективной в лечении рака легких, пищевода, матки и яичников, сообщают британские медики, однако не помогла при раке простаты.

Троянский конь

Лекарство, которое сами разработчики называют TV (сокращение от полного названия — tisotumab vedotin), вводится внутривенно и представляет собой гибрид химии и иммунотерапии.

Токсичное вещество закреплено на конце антитела, которое прикрепляется к белку CD142 — его особенно много на поверхности раковых клеток. В результате молекулу засасывает внутрь опухоли, где токсин освобождается и разрушает клетку изнутри.

У терапии есть побочные эффекты, но они вполне переносимы: наиболее распространенные из них — тошнота, повышенная усталость и кровотечения из носа.

В первом этапе клинических испытаний приняли участие почти 150 раковых больных из Бельгии, Великобритании, Дании, США и Швеции.

Однако результаты терапии оказались столь многообещающими, что еще до публикации статьи ученые начали второй этап, теперь уже с участием нескольких сотен неизлечимых пациентов.

По словам руководителя исследования, профессора Института исследования рака Джоана де Боно, лекарство может оказаться эффективным и в борьбе с раком кишечника, поджелудочной железы, гортани или головного мозга.

«Принципиальное новшество представляет сам принцип действия терапии, — объясняет он. — Лекарство проникает в раковые клетки, подобно Троянскому коню, и убивает их изнутри».

На вопрос, когда подобная терапия станет доступна рядовым пациентам, а не в рамках клинических исследований, профессор де Боно ответил: «Лет через пять. Может быть, и меньше».

Тройной негативный рак молочной железы

Новый препарат эффективен против нескольких агрессивных типов рака

В большинстве случаев рост клеток рака молочной железы зависит от наличия в организме женских половых гормонов, эстрогена и прогестерона, кроме того, во многих случаях в злокачественных клетках выявляется большое количество белка HER2 (гиперэкспрессия HER2). И рецепторы эстрогена/прогестерона и HER2 являются мишенями, на которые можно воздействовать с целью подавления роста опухоли и уничтожения раковых клеток (подробнее про разновидности рака молочной железы) [1].

Читайте также:  Болит ли грудь при раке: особенности патологии и методы борьбы

Опухоли, в которых отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, а также не выявляется повышенной выработки белка HER2, относятся к так называемому тройному негативному раку молочной железы. Для обозначения этой разновидности рака может также использоваться термин «базально-подобный рак молочной железы».

Рост клеток опухолей, которые относятся к этому подтипу, не зависит от стимулирующего влияния женских половых гормонов и белка HER2, по этой причине для лечения этого вида рака молочной железы не применяется ни гормонотерапия, ни анти-HER2 препараты.

Тройной негативный рак молочной железы характеризуется агрессивным течением, его клетки склонны к быстрому делению, что сопровождается высокими темпами роста опухоли. Как правило, эти опухоли также характеризуются большим значением индекса Ki-67.

Отсутствие трех основных мишеней для лечения и дало название этой разновидности рака молочной железы. На его долю приходится 10-20% случаев злокачественных опухолей молочных желез.

Предоперационная терапия при тройном негативном раке молочной железы

Тем не менее, этот вариант опухоли наиболее чувствителен к химиотерапии, во многих случаях на фоне её проведения можно достичь полной гибели всех злокачественных клеток.

Высокая агрессивность тройного негативного рака молочной железы, а также его нечувствительность к вышеуказанным препаратам вынуждают врачей и ученых применять для его лечения особые методы лечения и искать новые лекарства, которые бы эффективно воздействовали на раковые клетки.

Этот материал посвящен некоторым наиболее важным особенностям тройного негативного рака молочной железы.

В настоящее время для лечения тройного негативного рака молочной железы все шире применяется проведение предоперационной (или неоадъювантной) химиотерапии.

В этом случае пациентке проводится необходимое количество курсов химиотерапии, после – оперативное лечение (удаление опухоли или всей молочной железы) и, при необходимости – лучевая терапия.

Проведение лекарственного лечения до операции не только позволяет уменьшить размеры опухоли и облегчить выполнение оперативного вмешательства, но и имеет еще одно важное преимущество. Такой вид лечения позволяет оценить, насколько эффективно лекарственные препараты воздействуют на опухоль.

Достаточно часто после проведения такого лечения опухоль резко уменьшается в размерах, что является показателем эффективности предоперационной терапии.

После завершения запланированного объема лечения проводится хирургическое удаление опухоли и врач-патологоанатом, изучив ткань опухоли, может сказать, насколько хорошо сработало лечение.

Во многих случаях в послеоперационном материале не остается жизнеспособных опухолевых клеток – это означает, что лекарственное лечение убило все клетки, которые были в опухоли.

Если предоперационная терапия оказалась высокоэффективной это свидетельствует в пользу благоприятного прогноза дальнейшего течения болезни и того, что терапия смогла или сможет убить все клетки опухоли, которые могли разнестись по организму. Это называется «полный лечебный патоморфоз» (или «патоморфоз четвертой степени»), что является благоприятным прогностическим признаков и резко снижает риск развития рецидива и появления метастазов (подробнее про пред- и послеоперационную химиотерапию).

Нарушение процессов восстановления ДНК — мишень при лечении тройного негативного рака молочной железы

У тройного негативного рака молочной железы тоже есть «уязвимое место». В клетках этих опухолей часто обнаруживается выраженное нарушение работы систем, восстанавливающих ДНК, содержащую всю основную генетическую информацию клеток и являющуюся «матрицей» для выработки всех структур и белков клетки.

Клетки опухоли быстро делятся, но не могут восстанавливать свою ДНК, что делает их уязвимыми к воздействию лекарственных препаратов, повреждающих ДНК. К ним относятся алкилирующие препараты (например, циклофосфамид), а также препараты платины.

Последние образуют связки между нитями ДНК (поперечные сшивки), что нарушает функционирование её функционирование и приводит к гибели опухолевых клеток. В настоящее время проводится множество исследований, посвященных изучению роли препаратов платины в лечении тройного негативного рака молочной железы.

Например, в одном из исследований было показано, что добавление карбоплатина к стандартной терапии этого заболевания повышает вероятность полного уничтожения клеток опухоли на 17% [2].

В настоящее время также изучается роль препаратов, подавляющих активность PARP (ферментов, играющих важную роль в процессах восстановления ДНК) в лечении тройного негативного рака молочной железы.

Функция PARP особенно важна для раковых клеток в тех случаях, когда не работают другие системы, ответственные за поддержание целостности ДНК – например, если в клетке присутствует мутация BRCA.

Подавление активности PARP приводит к нарушению работы системы восстановления ДНК, что лишает клетки опухоли возможности восстановить свое ДНК после повреждения. Это приводит к очень быстрому накоплению в них мутаций и последующей гибели опухолевых клеток.

Предполагается, что добавление ингибиторов PARP позволит повысить эффективность терапии. В одном из ранних исследований было показано, что применение PARP-ингибитора велипариба позволяет увеличить вероятность достижения полного патоморфоза с 26% до 51% [3].

Тройной негативный рак молочной железы и мутации BRCA

Кроме того, необходимо отметить, что во многих случаях развитие тройного негативного рака молочной железы связано с наличием мутаций в генах BRCA1 или BRCA2, особенно при развитии опухолей у пациенток молодого возраста (≤50 лет).

Исследования показали, что до от 9% до 28% пациенток с этим диагнозом являются носительницами мутаций в гене BRCA1, от 3% до 17% — в гене BRCA2. Наиболее часто носительство этих мутаций встречается у пациенток, относящихся к евреям-ашкенази. Гены BRCA принимают активное участие в процессах восстановления ДНК после повреждения.

Наличие этих мутаций значительно повышает риск возникновения раковой опухоли во второй молочной железе, а также злокачественных опухолей яичников.

По этой причине в настоящее время многим больным с наличием мутаций BRCA, с целью снижения риска второй злокачественной опухоли, предлагают выполнение удаления обеих молочных желез, а также, во многих случаях – профилактическое удаление яичников (придатков матки), особенно у пациенток в постменопаузе или не планирующих деторождение.

Проведенные исследования показали, что проведение профилактического удаления обеих молочных желез у пациентов-носительниц мутаций в генах BRCA снижает риск развития рака молочной железы на 93%. Профилактическое удаление яичников снижает риск развития рака яичников, маточных труб и брюшины на 80%, рака молочной железы – на 50-64% [4, 5].

Кроме того, получение информации о носительстве мутации в генах BRCA важно не только для самой пациентки, но и для её близких родственников, особенно, в тех случаях, когда в семье отмечалось развитие злокачественных опухолей молочных желез, яичников и других органов. В этих случаях кровным родственникам пациентки (особенно матери, сестрам, дочерям) целесообразно пройти генетическое консультирование.

Источники:

«Троделви»: новое лекарство против трижды негативного рака молочной железы | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ

«Имьюномедикс» (Immunomedics) предложила «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии метастатического трижды негативного рака молочной железы у взрослых пациентов, прошедших минимум две линии терапии по метастатическому показанию. Новинка одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ускоренном порядке, то есть «Троделви» еще предстоит подтвердить собственную эффективность.

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC), на долю которого приходится приблизительно 15% всех случаев инвазивного рака груди, характеризуется отсутствием сверхэкспрессии и/или амплификации опухолевых рецепторов: эстрогенового рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR) и рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2). Другими словами, существующие таргетные лекарственные средства не могут нацелиться на опухолевые маркеры, ведь таковых попросту нет. Пациентам приходится надеяться исключительно на последовательное мононазначение цитотоксических химиопрепаратов, притом что агрессивно развивающееся заболевание идет с плохим прогнозом.

Большинство пациентов сталкивается с прогрессированием болезни — уже после первой линии химиотерапии.

Среди тех больных, кто уже проходил курсы лечения трижды негативного рака молочной железы, назначение стандартных химиопрепаратов отражается низкой частотой ответа на терапию (10–15%) и скромной выживаемостью без прогрессирования (2–3 месяца). Общая выживаемость с этой формой рака груди практически не изменилась за минувшие 20 лет.

В марте 2019 года «Рош» (Roche) заручилась разрешением FDA на применение комбинации из PD-L1-блокатора «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) и химиотерапевтического «Абраксана» (Abraxane, наб-паклитаксел) для первоочередного лечения взрослых пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы, опухоли которого экспрессируют лиганд белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1).

«Троделви»: механизм действия сацитузумаба говетикана

Сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan, IMMU-132) — конъюгат моноклонального антитела, сконструированный из трех компонентов:

  • гуманизированного моноклонального антитела hRS7 против опухолеассоциированного трансдуктора кальциевого сигнала 2 (TACSTD2, Trop-2), также известного как эпителиальный гликопротеин-1 (EGP-1), — трансмембранного белка, который сверхэкспрессирует при различных типах эпителиальной карциномы (в более чем 90% случаев TNBC), вовлечен в регуляцию межклеточной адгезии и ассоциирован с усиленным ростом опухолевых клеток, агрессивностью и метастазированием раковых заболеваний;
  • 7-этил-10-гидроксикамптотецина (SN-38) — активного метаболита химиотерапевтического агента иринотекана, который в тысячу раз сильнее последнего;
  • гидролизуемого линкера CL2A, связывающего hRS7 и SN-38 между собой.
Читайте также:  Рак желудка 4 стадии: прогноз выживаемости, лечение рака желудка 4 стадии с метастазами

Конструкция сацитузумаба говитекана (sacituzumab govitecan). Изображение: Future Oncol. 2020 Apr;16(12):705-715.

Антительный мотив сацитузумаба говитекана селективно связывается с Trop-2. После интернализации и протеолитического расщепления линкера лекарственная нагрузка в лице SN-38 избирательно стабилизирует ковалентные комплексы «топоизомераза I — ДНК», что приводит к одноцепочечным разрывам последней с сопутствующими ингибированием репликации ДНК и запуском апоптоза опухолевых клеток.

Благодаря фирменному линкеру CL2A удалось избавиться не только от плохой растворимости SN-38, но и от его системной токсичности — путем целенаправленной доставки SN-38 к клеткам-мишеням. Конечная структура конъюгата характеризуется высоким отношением лекарственного средства к антителу: семь молекул первого приходятся на одну молекулу второго.

Механизм действия сацитузумаба говитекана (sacituzumab govitecan). Изображение: Future Oncol. 2020 Apr;16(12):705-715.

«Троделви»: терапевтическая эффективность сацитузумаба говетикана

Клиническое исследование IMMU-132-01 (NCT01631552) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, пакетное, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с гистологически или цитологически подтвержденным эпителиальным раком (всего 17 онкозаболеваний) на распространенной стадии.

В случае трижды негативного рака молочной железы больные (n=108) должны были пройти хотя бы 2 линии терапии (включая таксанами) по метастатическому показанию. При этом химиопрепараты, биологические, таргетные или иммуноонкологические средства рассматривались в качестве предшествовавшего курса лечения, тогда как гормональные или препараты против HER2 — нет.

Среди исключающих факторов: объемное поражение (размер какой-либо одной опухолевой массы свыше 7 см), болезнь Жильбера.

Медиана возраста испытуемых — 55 лет (31–80), младше 65 лет — 87% человек, 99% женщин. У 67% участников обнаруживались метастазы во внутренних органах, у 47% — метастазы в печени, у 56% — метастазы в легких и/или плевре, у 2% — метастазы в головном мозге. На момент постановки диагноза заболевание находилось на IV стадии у 11% пациентов.

Медианное число предшествовавших линий системной терапии — 3 (2–10). Предыдущее лечение по метастатическому показанию осуществлялось при помощи карбоплатина или цисплатина (69% пациентов), гемцитабина (55%), паклитаксела или доцетаксела (53%), капецитабина (51%), эрибулина (45%), доксорубицина (24%), винорелбина (16%), циклофосфамида (19%), иксабепилона (8%).

Почти все испытуемые ранее получали таксаны (98% пациентов) или антрациклины (86%) — по (нео)адъювантному или метастатическому показанию.

«Троделви», назначаемый внутривенными инфузиями до момента прогрессирования заболевания или непереносимости лечения, вывел частоту общего ответа (ORR) к 33% (95% ДИ: 24,6–43,1), в том числе полный ответ (CR) у 2,8% пациентов (n=3/108) и частичный ответ (PR) у 30,6%. Частота клинической пользы (CBR), под которой понимали CR, PR или стабилизацию заболевания (SD) на протяжении минимум 6 месяцев, получилась равной 45,4% (n=49/108).

Вероятность ремиссии заболевания оказалась справедливой без привязки к возрасту пациента, манифестации метастатической патологии, числа предшествовавших курсов лечения, наличия или отсутствия метастазирования во внутренних органах.

Медиана длительности ответа (DoR) составила 7,7 месяца (95% ДИ: 4,9–10,8). При этом 55,6% респондентов отвечали не менее чем 6 месяцев, а у 16,7% ответ продолжался 12 месяцев и более.

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) определилась на уровне 5,5 месяца (95% ДИ: 4,1–6,3). Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 13,0 месяца (95% ДИ: 11,2–13,7).

Длительность терапии при помощи сацитузумаба говитекана составила 5,1 месяца. Для сравнения: предшествовавший противоопухолевый курс лечения продолжался 2,5 месяца. Таким образом, получены дополнительные свидетельства клинической активности «Троделви» при метастатическом трижды негативном раке молочной железы.

В ходе подтверждающей клинической проверки ASCENT (NCT02574455) фазы III, сравнившей «Троделви» со стандартной химиотерапией на выбор (эрибулином, капецитабином, гемцитабином или винорелбином) в рамках терапии третьей линии метастатического трижды негативного рака груди показано, что медиана PFS в группе сацитузумаба говитекана вышла к 5,6 месяца (95% ДИ: 4,3–6,3) — против 1,7 месяца (95% ДИ: 1,5–2,6) в контрольной группе. Назначение «Троделви» обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 59% (отношение рисков [HR] 0,41 [95% ДИ: 0,32–0,52]; p

В россии появился первый иммуноонкологический препарат для лечения одного из наиболее агрессивных типов рака молочной железы

  • Участники Российского онкологического конгресса познакомились с возможностями применения атезолизумаба в терапии PD-L1-положительного распространенного тройного негативного рака молочной железы.
  • В клинических исследованиях препарат позволил достичь медианы общей выживаемости 25 месяцев.

Символический приговор PD-L1-положительному распространенному тройному негативному раку молочной железы (ТНРМЖ) вынесли врачи — участники симпозиума «Судебный процесс — Этюд в розовых тонах», который состоялся в ходе XXIII Российского онкологического конгресса.

На мероприятии были представлены возможности терапии заболевания с помощью иммуноонкологического препарата атезолизумаб (Тецентрик®) в комбинации с наб-паклитакселом.

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) диагностируется в 15% случаев заболевания [1], однако на него приходится около 40% летальных исходов от рака молочной железы [1–4].

Клетки ТНРМЖ не содержат рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также амплифицированного гена HER2, что делает заболевание малочувствительным к проведению гормональной и таргетной терапии [5].

ТНРМЖ характеризуется агрессивным течением и частыми рецидивами [6–8¬].

Кроме того, специалисты выделяют PD-L1-положительный подтип заболевания, течение которого сопряжено с наиболее неблагоприятным исходом [9].

По сравнению с другими подтипами рака молочной железы для ТНРМЖ характерно мультиорганное метастазирование (легкие 32%, головной мозг 9%, кости 36%, печень 22%) [10]. Кроме того, ТНРМЖ чаще диагностируется в более молодом возрасте (средний возраст постановки диагноза 53 года) [11]. До недавнего времени для пациенток с ТНРМЖ была показана только химиотерапия [12].

Атезолизумаб стал первым зарегистрированным в России иммуноонкологическим препаратом, одобренным для применения в комбинации с наб-паклитакселом для первой линии терапии PD-L1-положительного неоперабельного распространенного ТНРМЖ [13]. Препарат включен по этому показанию в клинические рекомендации, разработанные Ассоциацией онкологов России (АОР), Российским обществом клинической онкологии (RUSSCO), Российским обществом онкомаммологов (РООМ) [14].

В продолжающемся клиническом исследовании III фазы IMpassion130 оценивается эффективность и безопасность применения атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом по сравнению с плацебо в комбинации с наб-паклитакселом у пациенток с местнораспространенным или метастатическим ТНРМЖ, которые не получали предшествующего системного лечения метастатического рака молочной железы (мРМЖ). В исследование было включено 902 пациентки с местнораспространенным или метастатическим ТНРМЖ, которые были рандомизированы в две группы, одна из которых получала атезолизумаб в комбинации с наб-паклитакселом, другая — плацебо и наб-паклитаксел. В группе применения атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом было показано достоверное снижение риска прогрессирования или смерти на 38%, а также клинически значимое увеличение общей выживаемости на 7 месяцев (25 мес. против 18 мес.) по сравнению с монотерапией наб-паклитакселом у пациенток с экспрессией PD-L1 более 1% [15–16].

Безопасность комбинации, включавшей атезолизумаб и наб-паклитаксел, соответствовала известному профилю безопасности препаратов в отдельности; новые сигналы безопасности при применении комбинации не выявлены [16].

Екатерина Фадеева, медицинский директор АО «Рош-Москва»: «Тройной негативный рак молочной железы — агрессивное, трудно поддающееся лечению заболевание, которое существенно влияет на уровень смертности от злокачественных новообразований у женщин в России.

Появление нового терапевтического режима, в котором объединены возможности иммуноонкологии и химиотерапии и который значимо снижает риск прогрессирования и повышает общую выживаемость, — это настоящий прорыв.

Мы надеемся, что пациентки с PD-L1-положительным распространенным тройным негативным раком молочной железы смогут получить доступ к данной новой терапевтической возможности как можно скорее».

Спикерами на симпозиуме выступили Александр Петровский, заместитель директора по развитию онкологической помощи в регионах ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Людмила Жукова, профессор, д.м.н.

, заместитель директора ГБУЗ «Московского клинического научного центра имени А.С. Логинова ДЗМ»; Ирина Колядина, профессор, д.м.н., ФГБОУ ДПО РМАНПО на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»; Мона Фролова, к.м.н.

, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина».

XXIII Российский онкологический конгресс проходит в Москве с 12 по 14 ноября 2019 г.

Читайте также:  Риск развития злокачественных опухолей груди

О препарате атезолизумаб Атезолизумаб представляет собой моноклональное антитело, направленное на взаимодействие с белком под названием PD-L1. Связываясь с PD-L1, экспрессируемым на опухолевых и на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, атезолизумаб предотвращает взаимодействие PD-L1 с PD-1 и B7.1.

Блокируя PD-L1, атезолизумаб нормализует активацию Т-клеток. Кроме того, атезолизумаб не нарушает механизм защиты нормальных тканей от аутоиммунных реакций за счет сохранения взаимодействия PD-1 и PD-L2. Большая безопасность ингибиторов PD-L1 (в т. ч.

атезолизумаба) была подтверждена в мета-анализе 125 клинических исследований иммунотерапии, включающем более 20 000 пациентов [17]. По состоянию на 13.111.2019 г.

препарат одобрен в России к применению как в виде монотерапии, так и в комбинации с таргетной терапией и/или химиотерапией при различных формах немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легкого, некоторых типах метастатического уротелиального рака и при PD-L1-положительном метастатическом трижды негативном раке молочной железы [18].

«Рош» в иммунотерапии рака Более 50 лет компания «Рош» занимается разработкой инновационных лекарственных препаратов, которые обеспечивают значительный прогресс в лечении онкологических заболеваний. Сегодня компания активно инвестирует в разработку инновационных методов лечения, которые помогают собственной иммунной системе человека бороться с онкологическим заболеванием.

О компании «Рош» «Рош» (Базель, Швейцария) — глобальная инновационная компания в области фармацевтики и диагностики, которая использует передовую науку, чтобы улучшить жизни людей. В 2018 году инвестиции компании в исследования и разработки составили 11 млрд швейцарских франков.

«Рош» является одним из крупнейших разработчиков и производителей биотехнологических лекарственных препаратов для лечения онкологических, аутоиммунных, инфекционных и неврологических заболеваний.

Компания также является одним из лидеров в области диагностики in vitro и гистологической диагностики онкологических заболеваний, а также пионером в области самоконтроля сахарного диабета.

Объединение фармацевтического и диагностического подразделений позволяет «Рош» быть одним из лидеров в области персонализированной медицины. АО «Рош-Москва» представляет в России фармацевтическое подразделение компании.

Работая со всеми заинтересованными сторонами, мы стремимся улучшить доступ российских пациентов к инновационным технологиям в лечении заболеваний. 27 препаратов компании входят в перечень ЖНВЛП. «Рош» вносит долгосрочный вклад в развитие медицины, науки, общественного здравоохранения и фармацевтической промышленности в России. Подробнее на www.roche.ru.

Все товарные знаки, используемые или упомянутые в этом сообщении, защищены законом.

Ссылки [1] SEER Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. National Cancer Institute. Bethesda, MD. [2] Злокачественные новообразования в России в 2018 году. Каприн А.Д, 2019. [3] Lehmann, et al. J Clin Invest 2011. [4] Dent, et al. Clin Cancer Res 2007. [5] American Cancer Society. Abramson, et al. Cancer 2015.

[6] Lehmann, et al. J Clin Invest 2011. [7] Dent, et al. Clin Cancer Res 2007. [8] Abramson, et al. Cancer 2015. [9] Zhang, et al. Oncotarget, 2017. [10] Qi Wu et al. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 17), pp: 27990-27996. [11] Dent. R. et al. Clin Cancer Res. 2007 Aug 1;13(15 Pt 1):4429-34. [12] NCCN Breast Cancer Guidelines v1, 2018.

Cовременные таргетные препараты в терапии метастатического рака прямой кишки

Колоректальный рак (КРР; рак прямой и ободочной кишок) занимает 3-е место (9,7%) в структуре диагностируемых случаев рака в мире. В 2012 г. во всем мире КРР был диагностирован у 1,36 млн человек, зарегистрировано 600 тыс. случаев смерти от этого заболевания [1]. В РФ в 2016 г.

абсолютное число впервые установленных диагнозов KРР, ректосигмоидного соединения и ануса составило 14 621 и 14 655 случаев среди мужчин и женщин соответственно. Стандартизованный показатель смертности от этой группы заболеваний для населения России в целом был 5,93 на 100 тыс. человек (8,4 и 4,55 на 100 тыс.

мужчин и женщин соответственно) [2].

В последние десятилетия лечение КРР значительно изменилось. Высокая актуальность проблемы способствовала появлению новых подходов к ведению пациентов.

Хирургические методы дополнились эффективными подходами химиолучевой терапии, появились таргетные препараты, применяющиеся в основном для комбинированной терапии распространенных метастатических форм рака [3].

Приблизительно у 30% пациентов первично диагностируют метастатический КРР, что требует применения системной противоопухолевой терапии.

Кроме того, у 40—50% пациентов отмечают регионарный рецидив заболевания после хирургической резекции или появление метастазов, наиболее часто в печени, легких и по брюшине [4].

Основой лечения первичного и вторичного метастатического КРР по-прежнему остается использование химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом и лейковорином или капецитабина (режимы FOLFIRI/FOLFOX или CAPIRI/CAPOX). В период, когда применение 5-фторурацила и лейковорина предоставляло единственную возможность для лечения, выживаемость пациентов с КРР составляла 10—12 мес. С началом использования иринотекана выживаемость достигла 18 мес, а с включением таргетных препаратов — 20—29 мес [4].

В настоящее время накапливается все больше знаний о механизмах роста опухолей, диссеминации раковых клеток, что способствует широкому применению таргетных препаратов в комбинированном лечении метастатического КРР [5]. Таргетная терапия блокирует рост опухоли путем взаимодействия со специфическими молекулами-мишенями, участвующими в канцерогенезе.

Предполагают, что за счет направленного действия эти препараты обладают меньшей токсичностью по отношению к нормальным клеткам. Однако их эффективному действию в ряде случаев препятствуют генетические мутации в опухолевых клетках. Перед началом терапии чрезвычайно важно обнаружить мутации, определяющие чувствительность опухоли к проводимому лечению.

Существуют две категории таргетных препаратов: маленькие молекулы (название заканчивается на «-nib») и моноклональные антитела (название закачивается на «-mab»).

Эти две группы разделяются далее на ингибиторы сигнальных путей (иматиниб, трастузумаб, цетуксимаб) и ингибиторы ангиогенеза (бевацизумаб, сунитиниб) [6].

Исследования III фазы показывают лучшую общую выживаемость и выживаемость без признаков заболевания у пациентов с метастатическим раком, получающих ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в комбинированных схемах [7—9]. В табл. 1 приведены

Таблица 1. Таргетные препараты для лечения метастатического КРР, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), Европейским медицинским агентством (EMA) и зарегистрированные в Российской Федерации [4] зарегистрированные таргетные препараты для лечения метастатического КРР. Остается нерешенным вопрос, касающийся преимуществ и недостатков отдельных схем лечения с их использованием. Обзор посвящен современным таргетным препаратам, предназначенным для лечения метастатического КРР. Примеры ключевых клинических исследований представлены в табл. 2. Таблица 2. Примеры ключевых клинических исследований таргетных препаратов в лечении метастатического КРР (адаптировано по Y. Ohhara и соавт. [41]) Примечание. ЧОО — частота объективного ответа; IFL — болюс 5-фторурацил/лейковорин/иринотекан; FOLFIRI — болюс и инфузии 5-фторурацил/лейковорин/иринотекан; FOLFOX — болюс и инфузии 5-фторурацил/лейковорин/оксалиплатин; CapeOX — капецитабин/оксалиплатин; SOX — S-1 (тегафур/гимерацил/отерацил)/оксалиплатин; FOLFOXIRI — инфузии 5-фторурацил/лейковорин/иринотекан/оксалиплатин; FLOX — 5-фторурацил, лейковорин, оксалиплатин.

Рамуцирумаб — рекомбинантые антитела человека против VEGF-2 [10, 11], которые были одобрены FDA и EMA для лечения метастатического КРР в комбинации с режимом FOLFIRI при прогрессировании во время или после терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидинами.

Рамуцирумаб был одобрен по результатам опорного международного рандомизированного сравнительного исследования рамуцирумаба в комбинации с режимом FOLFIRI и режимом FOLFIRI без рамуцирумаба (в комбинации с плацебо).

В исследование были включены 1072 пациента (с рандомизацией по 536 человек в каждую из групп) с общим самочувствием по шкале ECOG 0—1 и прогрессированием заболевания в течение 6 мес после первой линии терапии. Циклы терапии повторяли каждые 2 нед. Основной конечной точкой исследования была общая выживаемость, вторичной — выживаемость без прогрессирования.

Стратификацию проводили по географическому региону, наличию мутации KRAS, периоду времени до прогрессирования после терапии первой линии (менее 6 мес по сравнению с 6 мес и более). В данном исследовании было продемонстрировано, что общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) достоверно выше в группе пациентов, получавших рамуцирумаб. Медиана О.В.

в группе на рамуцирумабе составила 13,3 мес (95% ДИ 12,4—14,5) по сравнению с 11,7 мес (95% ДИ 10,8—12,7) в группе без рамуцирумаба (ОР=0,85; 95% ДИ 0,73—0,98) (р=0,022). Медиана ВБП на рамуцирумабе была 5,7 мес (95% ДИ 5,5—6,2), а в группе без рамуцирумаба — 4,5 мес (95% ДИ 4,2—5,4; ОР=0,79; 95% ДИ 0,70—0,90) (р

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector