1
Бахтиярова К.И. 1
Загртдинова А.Г. 1
Загитов Р.Р. 1
Сагиров Т.Т. 1
1 ФГБОУ ВО «Башкирский Государственный Медицинский Университет» МЗ РФ
На сегодняшний день проблема онкологии и ее терапии в сфере здравоохранения ищет пути более продуктивного и интенсивного, а главное – наиболее безопасного лечения.
Ежегодно сотни научных сообществ по всему миру исследуют различные области физики, химии, биохимии для достижения общей цели. Использование наночастиц (НЧ) различных металлов уже приносит заветные плоды.
Так, научно доказано положительное действие последних на ингибирование пролиферации злокачественных клеток, нашими соотечественниками из РНИОИ проведены многочисленные эксперименты влияния НЧ цинка, железа и меди в различных концентрациях на привитых асцитной саркомой крысах. Препараты с содержанием НЧ платины уже активно внедрены в терапию и находят успешное применение. Влияние меди и др.
металлов еще предстоит досконально изучить.
1. Кудрин, А.В. Микроэлементы в иммунологии и онкологии / А.В. Кудрин, О.М. Громова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 544 с.
2. Златник Е.Ю. Иммунотропное и противоопухолевое действие наночастиц металлов. / Е.Ю. Златник, Г.И. Закора, В.Б. Бородулин, Л.В. Передреева // Росс. аллергол. журнал. – 2009. – Вып. 1, №3. – С. 201.
3.
Известия Самарского научного центра Российской академии наук, т. 11, №5(2), 2009
4. Reedijk The mechanism of action of platinum antitumor drugs. Pure Applied Chemistry, 1987, vol. 59, 2, pp.
5. Gelbard, Amos. «Zinc in Cancer Therapy.» American Journal of Food and Nutrition4.4 (2016): 112-114.
6. Prasad AS1, Beck FW, Snell DC, Kucuk O. ‘Zinc in cancer prevention’. 2009 7. Князева О.А., Усачев С.
А., Уразаева С.И. Роль соединений глюконовой кислоты с 3d-метал-лами в коррекции индуцированного иммунодефицита у мышей. // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. – 2016. – 18 (4). – С. 88-93.
8. Князева О.А., Камилов Ф.Х. Комплемент и антитела при онкологических заболеваниях. Результаты исследований. Германия: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2011. – 284 c.
9. Bland, J.
Copper Salicylates and Complexes in Molecular Medicine //Article ID 594529, P.13.
Онкологические заболевания считаются одной из самых распространенных патологий. С каждым годом количество пациентов онкологических отделений неуклонно растет, в связи с этим становится актуальной проблема своевременной терапии, а также профилактики новообразований.
Исследования показывают, что одним из прогрессивных и эффективных методов терапии данного класса заболеваний является металлотерапия. Известна роль металлов в различных биохимических реакциях, протекающих в организме человека, но в настоящее время имеются только единичные сведения о влиянии на биологические процессы металлов в виде наночастиц [1].
На сегодняшний день ученые провели множество экспериментов для определения влияния наночастиц металлов, таких как цинк (Zn), медь (Cu), железо (Fe), и их сплавов на рост раковых опухолей. Было установлено антипролиферативное действие данных наночастиц на опухолевые клетки, а также на рост ткани рака легкого человека [2].
Сотрудниками Ростовского научно-исследовательского онкологического института было проведено экспериментальное исследование на моделях двух перевиваемых опухолей мышей: быстрорастущей асцитной саркоме 37 и медленнорастущей солидной саркоме 180. На моделях изучали влияние наночаститц металлов на дальнейшее развитие опухоли; кроме того, на первой оценивали состояние опухолевых клеток, а на второй – выживаемость и продолжительность жизни опухоленосителей.
Опытам подверглись 40 белых беспородных мышей – самцов массой 18-20 г, содержащихся в стандартных условиях вивария.
Саркома 37 перевивалась 20 мышам внутрибрюшинной инъекцией по 0,1 мл асцитической жидкости опухоленосителя, разведенной в 0,2 мл среды 199, после перевивки опухоль росла в течение четырех дней.
После того, как отмечалось видимое увеличение живота у мышей, приступали к ежедневному внутрибрюшинному введению взвеси наночастиц металлов (Zn, Cu или Fe) в концентрации 10 мкг/мл по 0,5 мл.
Мышам контрольной группы аналогичным образом вводили по 0,5 мл физиологического раствора. Введение наночастиц продолжалось в течение 4 дней, суммарная доза составила 20 мкг/мышь. Затем введение взвеси прекращали и занимались наблюдением в течение еще 4 дней для оценки стойкости получаемого эффекта препарата наночастиц.
Таким образом, опухоль развивалась 12 дней: 8 дней (первые и последние 4 дня) наночастицы не вводились, 4 дня мыши получали курс препарата металлов.
Доза подбиралась исходя из средних значений дозировок современных металлосодержащих цитостатиков, которые применяются в клинической практике, и составила 1 мг/кг массы. На 13 сутки асцитическая жидкость (АЖ) удалялась шприцом, после чего измерялся ее объем.
В камере Горяева производили подсчет опухолевых клеток, высчитывая процент погибших, окрашивающихся трипановым синим, рассчитывали абсолютное количество живых опухолевых клеток на каждое животное по формуле:
- N=VАЖ х n х%ЖК,
- где N – абсолютное количество живых опухолевых клеток на каждую мышь;
- V – объем АЖ;
- n – количество опухолевых клеток в 1 мл АЖ;
- ЖК – живые опухолевые клетки.
Солидный компонент опухоли, развивающийся в брюшной полости, измеряли, фиксировали формалином, окрашивали гематоксилином Карачи и изучали с помощью световой микроскопии. Саркома 180 была перевита 20 мышам под кожу спины, где разрасталась на протяжении 3-х недель до размеров 20-40 мм3.
По истечении этого срока начиналось введение препарата наночастиц по 0,2 мл в концентрации 10 мкг/мл Zn, Cu и сплава (Zn+Cu+Fe). Контрольным животным вводили физиологический раствор. Препарат наночастиц вводился в течение 5 недель 1 раз в 3-4 дня (10 инъекций), суммарная доза составила 20 мкг/мышь.
Объем опухолей еженедельно измерялся и выражался в мм3. Также отмечалось общее состояние и падеж экспериментальных животных. Мыши наблюдались в течение 15 недель после начала введения препарата, в том числе, 10 недель после завершения введения.
Статистическую обработку показателей исследования проводили с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Уилкоксона-Манна-Уитни.
В результате, у всех экспериментальных животных с перевитой саркомой 37 в брюшной полости обнаружена АЖ. Минимальный объем асцитической жидкости отмечался у мышей, получавших препарат цинка, максимальный же был отмечен у животных, получавших препарат железа.
При этом статистической достоверностью обладают отличия показателей от контрольной группы животных показатели мышей, получавших цинк – объем асцитической жидкости, выделенной у этих мышей, был статистически значительно ниже показателей контрольной группы.
У животных этой же опытной группы объем АЖ был меньше, чем у мышей, которым вводили наночастицы железа и меди. Показатели количества опухолевых клеток в объеме асцитической жидкости были аналогичны показателям объема АЖ.
Минимум количества живых опухолевых клеток устанавливался по значениям количества живых клеток саркомы 37 в АЖ мышей, получавших цинк, максимум же – у животных контрольной группы.
Введение препарата наночастиц цинка приводит к статистически значимому снижению абсолютного количества живых клеток саркомы 37 не только по сравнению с контрольной группой (их уровень составлял всего 2,6% от контроля), но и по сравнению с мышами, которым вводили железо и медь.
Количество живых опухолевых клеток у мышей, получавших НЧ Cu и НЧ Fe, рассчитанное на 1 мл АЖ, было статистически достоверно ниже, чем у контрольных животных. Однако в пересчете на каждую мышь указанные различия были статистически недостоверны из-за вариабельности индивидуальных данных.
Показатели, характеризующие количество опухолевых клеток в АЖ мышей, которым вводили НЧ Cu и Fe, не имели статистически достоверных различий между собой. Солидный компонент саркомы 37 был также наименьшим у мышей, получавших НЧ Zn. В опухолях мышей, получавших НЧ Zn, капсула была значительно толще, чем у контрольных. При действии НЧ Zn между очагами опухолевых клеток наблюдались обширные поля некроза и жировой дистрофии, тогда как у контрольных животных отмечались крупные очаги с плотным или разреженным расположением опухолевых клеток [3].
Также изучено противоопухолевое действие платины ее соединений. Микробиологические исследования цисплатина показали высокую способность данного препарата останавливать рост клеток у эукариот, оказывая цитотоксическое действие. Особенно сильным оказалось воздействие на клетки опухолей (в некоторых случаях длительная терапия цисплатином полностью излечивала мышиный рак).
Цисплатин последовательно прошел все стадии клинических испытаний и в настоящее время является одним из наиболее действенных и широко применяемых препаратов в терапии рака у человека. Против некоторых опухолей процент излечения полный лизис опухоли и метастаз достигает 80 [4].
Изучено действие цинка на раковую опухоль. Добавление данного металла может быть эффективным средством лечения рака в соответствии с иммунотерапевтической теорией и с результатами ряда последних и старых исследований [5].
Сейчас ученые успешно работают над созданием на основе цинка новых препаратов для профилактики и лечения аденомы предстательной железы, ишемической болезни сердца и других болезней, которым в большей степени подвержены люди старшего возраста [6].
Также немалозначимым металлом является медь – микроэлемент, жизненно необходимый для организма человека. Согласно рекомендациям ВОЗ, ежедневная потребность меди составляет примерно 900 мкг. Исследования показывают, что только 25% населения получают достаточное количество меди с пищей.
При дефиците меди снижается фагоцитарная активность гранулоцитов, синтез иммуноглобулинов, возникает иммунодефицит. Важной биологической ролью меди является участие в процессах пролиферации и дифференциации клеток.
Экспериментально доказано, что глюконаты меди (Cu2+) при иммунодефиците способствуют повышению уровня IgG и комплексов C1q-IgG [7], предупреждают появление злокачественных клеток, усиливают действие противораковой защиты. И, напротив, дефицит меди увеличивает вероятность появления новообразований.
Во время течения патологических процессов, организм накапливает информацию для банка иммунологической памяти. В результате появляются специфические антитела, в синтезе которых принимает участие медь.
В случае повторного проникновения в организм уже известного антигена используется приобретенный иммунитет, поэтому иммунная реакция протекает быстрее и более выражено, т.е. медь обладает иммуномодулирующими свойствами [8].
Американские ученые экспериментально доказали, что медьсодержащие комплексы могут способствовать дифференцированию опухолевых клеток в нормальные, и предложили возможность осуществления лечения раковых опухолей с их помощью [9].
Таким образом, использование наночастиц различных металлов уже сейчас активно используется в терапии онкологии. Для современной науки и медицины ключевой задачей для увеличения эффективности лечения данных заболеваний является поиск более действенных, но в то же время наиболее безопасных методов лечения.
Многочисленные опыты и годы исследования помогли уже сейчас значительно снизить процент смертности от онкологических заболевания, улучшить качество препаратов и уменьшить токсические побочные эффекты.
Активное внедрение препаратов, содержащие ионы активных и тяжелых металлов, таких как платина, цинк, медь, возможно, в будущем будет играть ведущую роль не только для лечения, но и для профилактики опухолевых заболеваний.
Это прекрасная возможность для изучения еще неизвестных механизмов и явлений огромного количества комбинаций терапии, которые смогут не просто перевести заболевание в стадию ремиссии, а полностью излечить организм пациента.
Библиографическая ссылка
Бахтиярова К.И., Загртдинова А.Г., Загитов Р.Р., Сагиров Т.Т. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НАНОЧАСТИЦ МЕТАЛЛОВ В ТЕРАПИИ ОНКОЗАБОЛЕВАНИЙ // Международный студенческий научный вестник. – 2018. – № 4-3. ;
URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=18869 (дата обращения: 01.01.2022). 
Цисплатин-Эбеве: актуальность вопросов применения
Цисплатин – один из наиболее широко применяемых и хорошо изученных препаратов в современной онкологической практике. В настоящее время опубликовано много исследований, подтвердивших широкий спектр действия и высокую эффективность препарата.
Это позволило в свое время успешно внедрить и применять препарат для лечения таких заболеваний, как злокачественные опухоли яичка, рак яичников, опухоли головы и шеи, рак шейки матки, остеогенная саркома и саркома мягких тканей, рак легкого, карцинома предстательной железы, лимфосаркома, меланома, а также многих других.
В настоящее время, ввиду своей высокой эффективности, Цисплатин не утратил актуальности. На основе данного препарата продолжают проводятся исследования по изучению новых схем.
Таблица. Непосредственная эффективность режимов лечения
В практической повседневной деятельности онкологи сталкиваются с широким спектром препаратов Цисплатина. Одним из наиболее распространенных и успешно применяемых является Цисплатин – Эбеве.
Чем же обусловлена популярность этого препарата? Для того чтобы ответить на этот вопрос, следует рассмотреть данные уже накопленного огромного опыта. Так наиболее часто Цисплатин применяется при раке яичников.
Комбинации на его основе показывают высокие результаты лечения: эффективность сочетания Цисплатина и Циклофосфана составляет более 60%, медиана времени до прогрессирования – 13%, медиана общей выживаемости – 24 месяца; комбинация же Цисплатина с таксанами демонстрирует еще более впечатляющие данные, такие как увеличение эффективности лечения до 77%, медианы времени до прогрессирования до 18 месяцев и общей выживаемости до 38 месяцев [1].
Одни из наиболее демонстративных и больших исследований, показывающих решающее значение Цисплатина в лечении рака яичников, являются исследования GOG 111 и GOG 132. Результаты этих исследований были представлены в 2000 году как совместный сравнительный анализ.
614 больных III-IV стадией рака яичников после субоптимально выполненной операции были рандомизированы на 3 группы в зависимости от схемы химиотерапии: Цисплатин в монорежиме против Паклитаксела в монорежиме, против комбинации Паклитаксел + Цисплатин соответственно. Непосредственная эффективность режимов представлена ниже (cм. табл).
На основании полученных данных был сделан вывод, что Цисплатин в монотерапии или в комбинации обладает высокой частотой объективного эффекта, длительной безрецидивной выживаемостью, а комбинированная химиотерапия характеризовалась более лучшим токсическим профилем.
[2] Таким образом, описанные данные позволили включить режимы на основе Цисплатина в стандарты лечения рака яичников. До настоящего времени ведущую роль в лечении рака шейки матки занимает Цисплатин.
В исследовании III фазы описаны результаты лечения 264 больных плоскоклеточным раком шейки матки с измеряемыми проявлениями заболевания. Пациенты были разделены на 2 группы: монотерапия Цисплатином и комбинация Цисплатина и Паклитаксела.
Оказалось, что применение Цисплатина в комбинации с таксанами приводило к увеличению частоты объективных ответов с 19 до 36%, среднего безрецидивного периода с 2,8 до 4,8 месяцев, однако существенной разницы в продолжительности жизни не отмечено (8,8 и 9,7 месяцев).
Таким образом, правомерен вывод о ведущей роли Цисплатина в лечении распространенного рака шейки матки, что в свою очередь имеет большое практическое значение [3]. Добавление Цисплатина к Доксорубицину улучшает результаты лечения больных эндометриальной карциномой.
Сравнительное исследование III фазы продемонстрировало повышение частоты объективных ответов в группе комбинированной терапии Цисплатин + Доксорубицин по сравнению с монотерапией Доксорубицином. Полный эффект наблюдался у 8%, частичный – у 17% больных, получивших монотерапию Доксорубицином.
В группе, в которой больные получили комбинацию Доксорубицина с Цисплатином полный эффект наблюдался в 19%, частичный – в 23% случаев. Общая частота объективных ответов, таким образом, возросла с 25% до 42% при включении в режим лечения Цисплатина. Медиана времени до прогрессирования составила 5,7 месяцев в группе, получавшей комбинацию, и 3,8 месяца в группе монотерапии.
Гематологическая и гастроинтестинальная токсичность комбинации была выше в группе больных, получавших комбинацию в сравнении с группой больных, получавших монотерапию.
На основании полученных данных такая комбинация была признана высокоэффективной для больных, имеющих высокий риск метастазирования и рецидивирования [4].
Причем интересным явился факт, что назначение комбинации Цисплатина и Доксорубицина с учетом циркадных ритмов не меняет частоту объективных ответов, но увеличивает медиану времени до прогрессирования и общую выживаемость больных, демонстрируя более благоприятный спектр токсичности [5].
В настоящее время всемирно признанным стандартом лечения немелкоклеточного рака легкого являются режимы лечения на основе препаратов платины. При этом в качестве второго и третьего составляющего рассматриваются многие известные на сегодняшний день цитостатики, а также таргетные препараты [6].
Комбинация препаратов платины в сочетании с таксанами демонстрирует активность в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Опубликованы данные исследования, в котором проведено сравнение комбинаций Цисплатин + Паклитаксел и Карбоплатин + Паклитаксел у 618 больных с распространенным НМРЛ.
Группы были хорошо сбалансированы по всем показателям. Частота объективных ответов в обеих группах практически не отличалась и составила 28% и 25% соответственно. Однако медиана выживаемости в группе Цисплатин + Паклитаксел оказалась выше, чем в группе Карбоплатин + Паклитаксел (9,8 против 8,5 месяцев).
Двухлетняя выживаемость также отличалась в обеих группах и равнялась 9% и 15% соответственно. Токсичность в обеих группах была приемлемой и хорошо управляемой. На основании полученных данных был сделан вывод о ведущей роли Цисплатина в комбинациях при лечении НМРЛ [7].
Результативными в отношении НМРЛ также являются комбинации Цисплатина с Гемцитабином и Винорельбином.
Примером может служить исследование III фазы южной итальянской онкологической группы, в котором Цисплатин продемонстрировал эффективность в сочетании с Винорельбином – 25%, в сочетании с Гемцитабином – 30% и в тройной комбинации с Винорельином и Гемцитабином – 47%. При этом токсичность, наблюдаемая в данном исследовании в любой из групп, была приемлемой и управляемой [8].
Помимо перечисленных схем в лечении НМРЛ Цисплатин часто используется в сочетании с Иринотеканом. Такая комбинация демонстрирует частоту объективного ответа 28,8%, медиану общей выживаемости 9,9 месяцев, одногодичную выживаемость 37%.
[9] В последнее время бурное развитие получают так называемые таргетные препараты, в том числе их сочетание с уже давно известными и успешно применяемыми цитостатиками.
Примером такого сочетания может служить сообщение международной исследовательской группы CATAPULTI о применении Цисплатина в сочетании с терапией Тирапазамином у больных НМРЛ. Тирапазамин – препарат с избирательным противоопухолевым действием для клеток, находящихся в гипоксии.
Было показано, что такая схема терапии не приводит к усилению токсичности. Однако было показано значительное увеличение медианы времени выживаемости с 27,7 до 34,6 месяцев и частоты объективных ответов – практически в два раза – с 13,7% до 27,5%.
Это дает право рассматривать Цисплатин как перспективный препарат для создания комбинаций с новыми противоопухолевыми лекарствами [10]. В рутинной клинической практике онкологи часто используют Цисплатин-Эбеве в сочетании с лучевой терапией. Это обусловлено способностью Цисплатина сенсибилизировать клетки опухоли к воздействию ионизирующего излучения [11].
Такое свойство препарата позволяет использовать его в сочетании с лучевой терапией для различных типов опухолей. Особенно актуально это в аспекте обсуждения терапии опухолей головы и шеи.
В чем причина? Дело в том, что в терапии опухолевых поражений верхних дыхательных и пищеварительных путей в основном преобладает хирургический метод лечения.
Однако распространенность процесса и большой объем опухоли зачастую не позволяют выполнять органосохранные вмешательства, что в свою очередь приводит к неблагоприятному косметическому и функциональному эффекту, помимо учета прогностической ситуации.
Так, например, при раке гортани III-IV стадии применение схем лечения с включением лучевой терапии и химиотерапии на основе Цисплатина показывает значительно лучшие результаты по сравнению с хирургическим лечением, при этом лечение не приводит к инвалидизации пациентов.
После 3 циклов химиолучевого лечения полный клинический эффект развивается в среднем у 49% больных. В то же время частота отдаленных метастазов после хирургического лечения выше по сравнению с группой больных, получавших химиолучевое лечение – 17%, против 11%. Безрецидивное течение заболевания одинаково и составляет 53,3% и 55,9% соответственно в сроки наблюдения за больными в среднем 33 месяца. При этом у 53% больных удается сохранить гортань, что наиболее благоприятно сказывается на качестве жизни [12].
Меланома кожи – опухоль, характеризующаяся не только местным рецидивированием, но быстрым развитием отдаленных метастазов. При этом в последнее время отмечается достаточно бурный прирост заболеваемости меланомой и практически 80% летальности в структуре злокачественных новообразований.
До конца не разработана четкая тактика лечения диссеминированного процесса, однако обнадеживающие результаты демонстрируют различные комбинации на основе Дакарбазина в сочетании с Цисплатином и нитрозопроизводными или винкаалкалоидами.
Наиболее эффективным режимом в настоящий момент является комбинация Дакарбазина, Цисплатина и Винбластина в сочетании с интерлейкином и интерфероном. Однако токсичность данного режима высокая. На сегодняшний день мировой опыт располагает большим количеством исследований в этом направлении.
В метаанализе 18 исследований описана эффективность и безопасность комбинации с включением Цисплатина. На основании проведенного анализа сделан вывод о целесообразности применения комбинаций с включением Цисплатина в лекарственной терапии диссеминированной меланомы кожи [13, 14].
В отношении распространенного рака поджелудочной железы Цисплатин активен в сочетании с Гецитабином.
По результатам исследования, доложенных на ASCO в 2005 году, изучение комбинации, по сравнению с монотерапией Гемцитабином, показало увеличение медианы общей выживаемости, особенно в подгруппах, имеющих благоприятный соматический статус, что послужило своеобразным толчком для моделирования дальнейших исследований в направлении внедрения Цисплатина в схемы лечения опухолей поджелудочной железы [15]. Свою эффективность в лекарственной терапии диссеминированных стадий аденокарциномы поджелудочной железы показала другая, четырехкомпонентная схема с включением Цисплатина, Эпирубицина, Гемцитабина и пролонгированной инфузии 5-фторурацила. Было показано, что частота объективных ответов составила 58%. При этом 14 из 49 пациентов имели стабилизацию болезни. Медиана времени до прогрессирования составила 7,5 месяцев, медиана общей выживаемости – 11 месяцев. При этом токсичность оказалась предсказуемой и управляемой. Перечисленные данные позволили признать этот режим хорошо переносимым и высокоэффективным [16].
В лечении рака мочевого пузыря также применяются режимы с включением Цисплатина. Так, в качестве примера представляется возможным рассмотреть применение тройной еженедельной комбинации Цисплатин + Гемцитабин + Доцетаксел у больных распространенным раком мочевого пузыря. Этот режим демонстрирует частоту объективных ответов равную 65.6%.
При этом 28,5% больных достигли полного эффекта, 37,1% – частичного эффекта. Медиана длительности эффекта составила 10,2 месяцев, медиана времени до прогрессирования – 8,9 месяцев, медиана общей выживаемости – 15,5 месяцев.
Токсичность включала в себя 3-4 степени нейтропении, частично с фебрильным компонентом, 3-4 степени анемии, а также тромбоцитопению, потребовавшую в ряде случаев трансфузии тромбоконцентрата. Летальных исходов, связанных с лечением, не отмечалось. На основании этих данных режим был признан высокоэффективным в лечении данной патологии [17].
В отношении распространенного рака желудка также признаны эффективными режимы, включающие Цисплатин как один из высоко эффективных цитостатических агентов. Режим лечения Цисплатин в сочетании с Паклитакселом показал 75% объективных ответов (44% частичных эффектов).
Медиана времени до прогрессирования составила 4,7 месяца, медиана общей выживаемости – 12,1 месяц. Токсичность режима: анемия различной степени – 41%, 3-4 степень нейтропении – 14%, тромбоцитопения – 3%, периферическая нейропатия – 43%, тошнота – 43% [18].
Тройная комбинация препаратов для лечения распространенного рака желудка показала еще более высокие результаты. Схема с включением Цисплатина, Эпирубицина и Доцетаксела продемонстрировала приемлемую токсичность и удовлетворительную переносимость.
Частота объективных ответов в этой группе составила 50%, в которые входили как полные, так и частичные эффекты. Медиана времени до прогрессирования – 6 месяцев, медиана общей выживаемости – 11,2 месяцев [19].
Режим с включением Цисплатина, 5-фторурацила и Доцетаксела позволяет добиться частичного эффекта у 42,5% больных, стабилизации болезни у 32,5% больных. Токсичность режима – умеренная. Эти данные позволяют считать указанный режим высокоэффективным у больных с нерезектабельным раком желудка [20].
Описанные примеры свидетельствуют о том, что Цисплатин является препаратом, обладающим высокой эффективностью, широким спектром противоопухолевой активности и управляемой токсичностью.
Таким образом, на основании представленных данных можно судить об актуальности применения препаратов Цисплатина, в том числе и Цисплатина — Эбеве в повседневной химиотерапевтической практике. Целесообразной в этом аспекте представляется дальнейшая разработка новых режимов химиотерапии опухолевых заболеваний на основе Цисплатина с целью улучшения результатов лечения злокачественных новообразований.
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: онкологическая помощь, лечение рака, саркома, онкология
Рак уничтожили при помощи наночастиц и рентгена
ТАСС, 30 сентября. Исследователи из Японии, США и Вьетнама создали наночастицы, которые генерируют пучки электронов при облучении почти безобидным для организма рентгеновским излучением. Их можно использовать для «точечного» уничтожения раковых опухолей. Об этом ученые говорят в статье, которую опубликовал научный журнал Nature Communications.
«Наша методика позволит нам очень выборочно усиливать эффект от действия рентгеновского излучения на опухоль. Это ликвидирует главный недостаток современной лучевой терапии — очень небольшая часть ионизирующего излучения попадает в само новообразование», — рассказал один из авторов исследования Котаро Мацумото из Киотского университета (Япония).
На эту тему
Относительно недавно и зарубежные, и отечественные исследователи начали изучать, как можно использовать наночастицы для борьбы с раком и другими болезнями. Эти опыты показали, что их можно применять двумя путями. С одной стороны, наночастицы могут очень избирательно доставлять токсины или другие опасные вещества в опухоль или очаг инфекции, не затрагивая здоровые ткани.
При этом другие типы наночастиц могут играть роль «киллера» раковых клеток или микробов сами по себе.
Такие наночастицы проникают внутрь них или прикрепляются к ним и служат «мишенью» для иммунитета, заставляя его клетки убивать опухоль или бактерий, или же на них наводится излучение лазера или магнитные поля. Частицы поглощают их энергию, разогреваются и в буквальном смысле «выжигают» новообразование.
Троянский конь для рака
Мацумото и его коллеги нашли новое применение для этих наночастиц, воспользовавшись тем, что некоторые редкоземельные элементы, такие как гадолиний, могут поглощать рентгеновские лучи в очень узкой части спектра. При облучении подобной формой рентгена они начинают вырабатывать пучки электронов высоких энергий, которые могут разрушать ДНК, белки и другие жизненно важные молекулы на небольшом расстоянии от гадолиния.
С другой стороны, раковые клетки благодаря высокой скорости метаболизма и различным нарушениям в работе их генов очень активно поглощают любые наночастицы и скапливают их внутри себя. Это, как предположили ученые, позволяет использовать гадолиний и рентгеновские лучи для очень точечного и безопасного уничтожения раковых опухолей.
Руководствуясь этой идеей, японские исследователи и их коллеги из Вьетнама и США синтезировали полые сферы из кремния и заполнили их гадолинием. Они ввели наночастицы в питательную среду, где жили раковые клетки, которых извлекли из опухоли яичников. Когда те поглотили наносферы, ученые облучили их пучком жесткого рентгеновского излучения.
Для того, чтобы все раковые клетки погибли через два дня после начала эксперимента, хватило всего 60 минут облучения.
Другие формы рентгеновских лучей при этом никак не влияли на их жизнедеятельность и не приводили к массовой гибели клеток.
Эта особенность наночастиц, как объясняет Мацумото, позволит пациентам одновременно проходить лучевую терапию и использовать рентген в других медицинских целях.
Аналогичных результатов ученые достигли в опытах на миниатюрных «заготовках» опухолей, которые были выращены из таких же клеток. Все это, по словам медиков, оставляет большие надежды на то, что подобный подход позволит сделать лучевую терапию гораздо более эффективной и безопасной для пациентов уже в самое ближайшее время.
CRISPR против рака: подробности
Екатерина Грачева, «Элементы»
Рис.1. Генетическое редактирование с помощью системы CRISPR/Cas9. Эндонуклеаза Cas9 (изображена в виде двух светло-голубых овалов) находит участок генома, в котором требуется произвести направленную генетическую модификацию, с помощью искусственно синтезированной направляющей РНК (guide RNA).
В нее входит участок crRNA, комплементарный целевой последовательности, а также транс-активирующая РНК (tracrRNA), которые соединены между собой линкером (прерывистая линия). В распознавании целевой последовательности также участвует последовательность ДНК PAM (protospacer adjacent motif). Эндонуклеаза Cas9 разрезает ДНК по обеим цепочкам.
Образовавшийся двойной разрыв ДНК может привести к делеции в целевом участке ДНК и разрушению целевого гена. Иллюстрация с сайта mirusbio.com.
Систему точечного редактирования генома CRISPR/Cas9 постепенно удается приспособить для использования в медицине. В том числе – для борьбы с онкологическими заболеваниями. В недавнем исследовании удалось показать, что CRISPR/Cas9 можно использовать для направленного уничтожения раковых клеток.
Для этого компоненты системы, настроенные на вырезание гена PLK1, помещали в специальные липидные наночастицы, которые вводили в опухоли, индуцированные у мышей.
Такая терапия показала хорошие результаты и против глиобластомы, и против аденокарциномы яичника, в обоих случаях значительно увеличивая продолжительность жизни мышей и сокращая размер опухолей.
Использование «молекулярных ножниц» системы CRISPR/Cas9, которые позволяют точечно редактировать геном, дало новый толчок исследованиям в генной инженерии.
В этом году пионерские работы по изучению этой системы и внедрению ее в практику были отмечены Нобелевской премией. «Элементы» уже неоднократно рассказывали и об этой системе, и о разнообразных ее применениях.
Например, с ее помощью были получены тысячи линий клеток и лабораторных животных с заданными свойствами.
Кроме того, у геномного редактирование при помощи CRISPR/Cas9 есть огромный терапевтический потенциал, в том числе – и для борьбы с раком. Систему CRISPR/Cas9 уже пытаются применять для лечения некоторых заболеваний.
Пока эти работы находятся на стадии клинических исследований, но вполне можно надеяться, что их прогресс не заставит себя ждать. Так, весной 2020 года было объявлено (H. Ledford, 2020.
CRISPR treatment inserted directly into the body for first time) о первом введении системы CRISPR/Cas9 напрямую в сетчатку пациента, страдающего от амавроза Лебера – наследственного заболевания, приводящего к потере зрения.
А совсем недавно в журнале New England Journal of Medicine были опубликованы результаты успешной коррекции мутаций у пациентов с бета-талассемией (Beta-thalassemia) и серповидноклеточной анемией (H. Frangoul et al., 2020. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia).
Цисплатин : инструкция по применению
Нежелательные побочные эффекты зависят от доз цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.
Чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях: гематологические (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушения слуха (слуховые нарушения), почечные расстройства (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.
У трети пациентов, получавших однократную дозу цисплатина, сообщалось о серьезной ото действие, влияние на почки, костный мозг; эти явления в целом дозозависимы и кумулятивные. У детей ототоксичность может быть серьезнее.
Инфекции и инвазии. Отмечался сепсис, инфекции (осложнение инфекции привели к летальному исходу у некоторых пациентов).
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20-50 мг / м 2поверхности тела).
При введении цисплатина в высоких дозах (50-120 мг / м 2 поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, проявляется уремией или анурией.
Почечная недостаточность может быть необратимой.
Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2-3 дня, так и через 2 недели после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться.
Гидратация до и после введения цисплатина и диурез 100 мл / ч или более уменьшают риск нефротоксических поражений. После однократного введения цисплатина в дозе 50 мг / м 2 поверхности тела без проведения достаточного гидратации наблюдались симптомы нефротоксичности.
Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями была отмечена у 25-30% пациентов.
Со стороны крови. Цисплатин вызывает дозозависимое и преимущественно оборотную лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Миелосупрессия имеет кумулятивный характер. Отмечены единичные случаи развития Кумбс-позитивной гемолитической анемии (оборотной после окончания терапии).
Сообщалось о гемолиз, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и / или апластической анемией).
Примерно через 14 суток после введения цисплатина количество лейкоцитов у пациентов может значительно снижаться (до 1,5 '10 9 / л и ниже).
Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 дней (у некоторых пациентов она может зменшуваться до 50 '10 9 / л и ниже). Показатели нормализуются приблизительно через 39 суток.
Доброкачественные, злокачественные, неспецифические опухоли. Наблюдались случаи острой лейкемии.
Со стороны пищеварительного тракта. Отмечаются анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея (обычно через 1-4 часа после введения цисплатина). Указанные симптомы у большинства пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выражены тошнота и анорексия могут длиться до 7 дней после введения препарата. В редких случаях развивается воспаление слизистых оболочек ротовой полости.
Со стороны органов слуха. Нарушение слуха были отмечены в некоторых пациентов, которым цисплатин вводили в дозе 50 мг / м 2 поверхности тела. Ототоксичность цисплатина является кумулятивным. Нарушение слуха могут быть необратимыми, иногда поражается только одно ухо.
Обычно наблюдаются шум в ушах и / или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц). Нарушение слуха отмечались также в обычном слуховом диапазоне (250-2000 Гц).
Также возможны глухота и нарушения работы вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями (вертиго). Облучения зоны черепа к терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха.
Однако лишь в редких случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей осложнения могут быть серьезными.
Со стороны органов зрения. В редких случаях после комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдалась потеря зрения.
Отмечены случаи развития отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, нарушение цветовосприятия, расплывчатый зрение, пигментация сетчатки, однако они являются обратимыми и после завершения лечения зрение восстанавливается.
Зафиксирован лишь один случай развития одностороннего ретробульбарные неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.
Со стороны нервной системы.
Лечение цисплатином может привести периферическую невропатии (обычно двустороннюю и сенсорную), в некоторых случаях — потерю вкусовой или тактильной функции или ретробульбарний неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутанностью сознания, невыразительным речью, в отдельных случаях — корковой слепотой, потерей памяти , параличом).
Отмечены случаи развития симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга. Сообщалось о тяжелых поражениях головного мозга (в частности об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральный артериит, окклюзию сонной артерии, энцефалопатии). Также могут возникать судороги.
Если у пациента отмечен один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином следует немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимой, однако у некоторых пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной терапии, так и после введения первой дозы.
Со стороны обмена веществ, метаболизма. В редких случаях развиваются гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами и / или изменениями ЭКГ вследствие повреждения почечной системы цисплатином (при этом реабсорбция указанных катионов в почечных канальцах уменьшается).
Аллергические реакции. В редких случаях развиваются анафилактические реакции (с такими проявлениями как сыпь, крапивница, эритема, зуд).
Были отдельные сообщения о артериальной гипотензии, тахикардию, одышку, бронхоспазм, отек лица и лихорадку.
В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами. Возможно возникновение ангионевротического отека.
Со стороны гепатобиларнои системы. В редких случаях развиваются нарушения функции печени с повышением уровня сывороточных трансаминаз, однако эти изменения являются обратимыми. Иногда отмечается снижение уровня альбумина, возможно связано с лечением цисплатином. Возможно повышение активности печеночных ферментов и билирубина крови.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. В редких случаях развиваются нарушения сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Иногда отмечаются изменения ЭКГ.
Сообщалось об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается крайне редко.
Возможно возникновение тяжелой ишемической болезни сердца, нарушения сердечной деятельности, инфаркта миокарда.
Со стороны сосудистой системы. В редких случаях сообщалось о развитии васкулярных нарушений (церебральная или миокардиальная ишемия, нарушение периферической циркуляции крови, подобные синдрома Рейно). Возможны тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром), лейкоэнцефалопатия, эмболия легочной артерии.
Со стороны иммунной системы. Возможна иммуносупрессия.
Со стороны эндокринной системы. Возможно повышение уровня амилазы в сыворотке крови. В редких случаях отмечалась неадекватная секреция АДГ.
Другие побочные эффекты. После введения препарата возможно локальный отек и боль, эритема, язвы на коже и флебит в месте инъекции. Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется тщательно контролировать состояние места инфузии на предмет возможной инфильтрации во время введения препарата.
- Наблюдалась появление металлических отложений на деснах, икота.
- Возможны алопеция, нарушение сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.
- Отмечены случаи пневмонии, дыхательной недостаточности.
- Сообщалось о возможной связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфобластного лейкоза.
- Согласно информации из нескольких независимых источников, возможную связь между комбинированной химиотерапией цисплатином в сочетании с другими препаратами и развитием васкулярных нарушений (церебральной или коронарной ишемией, нарушениями периферической циркуляции крови, подобными синдрома Рейно).
- При лечении цисплатином в редких случаях также отмечались гиперхолестеринемия, неадекватная секреция АДГ, повышение уровня амилазы в сыворотке крови, тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитический уремический синдромом.
- Иногда наблюдается повышение концентрации железа в крови.