Укорочение теломер защищает от рака

Укорочение теломер защищает от рака Укорочение теломер защищает от рака : 06.12.2020

О теломерах, защитных «колпачках» на кончиках хромосом, ученым известно довольно давно, но до сих пор в теломерной биологии остается масса вопросов. Один из основных можно сформулировать так: может ли увеличение теломер предотвратить старение, или это прямая дорога к развитию раковой опухоли? Частично ответ удалось получить, исследуя семьи с наследственной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям

При каждом делении клетки хромосомы, содержащие наш генетический материал, становятся немного короче. Но функциональным последовательностям ДНК ничего не грозит: удар берут на себя расположенные на концах хромосом теломеры. Прежде чем они закончатся, клетка успевает выполнить примерно 50 делений, а затем наступает момент, называемый пределом Хейфлика, и клетка гибнет.

Наращивать теломеры способен фермент теломераза, которая в норме работает в стволовых и половых клетках, а в обычных клетках отсутствует. Зато теломераза активна в клетках большинства видов рака.

Из этих фактов возникла идея, что истощение резерва теломер блокирует развитие рака, и только те клетки, которым удается активировать теломеразу, могут преодолеть барьер и продолжать размножаться, превращаясь во все более злокачественные. Эта гипотеза была впервые предложена несколько десятилетий назад, но до сих пор не была доказана, хотя наблюдения и некоторые эксперименты на мышах вроде бы подтверждают ее.

Укорочение теломер защищает от рака

Число клеточных делений, которые клетка может выполнить до остановки делений, зависит от начальной длины теломер. При рождении теломеры человека имеют определенную среднюю длину, характерную для нашего вида.

Считается, что этого резерва теломер достаточно для поддержания деления клеток, необходимого для нормального развития и гомеостаза тканей.

Если теломеры будут слишком длинными, их резерв не исчерпается вовремя, клетки получат дополнительные деления, во время которых могут произойти мутации, в том числе активирующие теломеразу, и создадутся благоприятные условия для развития рака.

Ученые из США и Нидерландов, занимаясь проблемой связи длины теломер и рака, обнаружили несколько голландских семей с наследственным раком разной локализации, у представителей которых были мутации в гене TINF2, кодирующем белок TIN2. Этот белок принадлежит к группе белков, участвующих в регуляции длины теломер: снижение его функции способствует работе теломеразы.

С помощью технологии редактирования генов CRISPR ученые создали и исследовали клетки, несущие такие же мутации, как в голландских семьях с предрасположенностью к онкологическим заболеваниям. Это были нормальные, здоровые клетки, их теломеры адекватно выполняли свою функцию, клеточный геном был стабилен. Просто в них были более длинные теломеры – как и у членов обследуемых семей.

Ученые пришли к выводу, что TINF2 можно назвать геном-супрессором опухоли.

Инактивация даже одной его копии в результате мутации приводит к предрасположенности к раку, так как слишком длинные теломеры позволяют клеткам делиться дольше «положенного».

Ученые считают, что вряд ли мутации TINF2 приводят к удлинению теломер в родительских клетках, скорее всего, ущербный TIN2 не способен в должной степени сдержать теломеразу, которая активна во время раннего эмбрионального развития.

Известно, что другие мутации TIN2, которые вызывают чрезмерное укорочение теломер, ведут к развитию синдромов недостаточности костного мозга. Таким образом, длина теломер должна находиться строго в определенных пределах, чтобы не возникало ни преждевременного истощения стволовых клеток, ни развития рака.

https://www.flickr.com

Укорочение теломер защищает от рака : 06.12.2020

Теломеры и новые мишени протоонкогенной терапии

Теломеры — это не просто концы молекулы ДНК, а важный регуляторный элемент. Механизмы их удлинения представляют большой интерес для науки и медицины. Данная статья посвящена открытию новых деталей регуляции длины теломер в раковых клетках, а также потенциальному терапевтическому агенту против остеосаркомы и глиобластомы.

Генетический материал эукариот представлен молекулами ДНК, которые уложены определенным образом, взаимодействуя с белками и образуя хромосомы. Особенно плотно ДНК упакована во время деления клетки.

В хромосомах можно выделить определенные структуры, в частности, на их концах имеются теломеры, состоящие из тандемных нуклеотидных повторов (рис. 1). У человека последовательность 5’—TTAGGG—3’ повторяется 1000–2000 раз, а на 3’-конце теломеры находится длинный однонитевой участок ДНК, образующий петлю.

Комплекс из шести белков, связанных с теломерами, — шелтерѝн — образует защитный «колпачок», предохраняющий хромосомы от действия нуклеаз и слипания [1].

Укорочение теломер защищает от рака

Рисунок 1. Локализация и нуклеотидная последовательность теломер. Концевые фрагменты хромосом содержат длинные нуклеотидные повторы (приведенная последовательность характерна для Tetrahymena). Эти зоны называются теломерами (показаны оранжевым) и играют важную регуляторную роль в жизни клетки. Иллюстрация с сайта www.nature.com.

Механизм удвоения генетического материала устроен так, что теломерные повторы не могут воспроизводиться полностью. Поэтому после каждого деления клетки концы хромосом укорачиваются.

Когда они становятся слишком маленькими, то появляется угроза повреждения экспрессируемых участков генома: «обглоданные», уже не защищенные шелтерином, концы хромосом активируют репарацию ДНК, что приводит к различным мутациям вплоть до хромосомных аберраций. Во избежание таких нарушений «постаревшая» клетка перестает делиться.

Получается, репликативное старение просто необходимо, ведь слишком большое число делений порождает множество мутаций и ведет к онкогенезу [2].

Однако описанный алгоритм в природе не универсален: длина теломерной ДНК у разных организмов (а иногда и у одного и того же) может со временем как уменьшаться, так и расти [3]. Например, раковые клетки способны делиться бесконечно. В них работают специальные механизмы для восстановления концов хромосом.

Удлиняться теломеры могут двумя способами. Во-первых, с помощью специального фермента — теломеразы, который достраивает концевые повторы ДНК [4]. В нормальных клетках взрослого организма этот фермент не работает, но при патологии может активироваться.

Во-вторых, существует путь удлинения концов хромосом с помощью гомологичной рекомбинации [5, 6, 7]. Его также называют альтернативным путем удлинения теломер — ALT (alternative lengthening of telomeres). Интересно, что такой механизм является основным в ряде опухолей, например, в остеосаркоме и глиобластоме [8].

Получается, что такие опухоли попадают в зависимость от рекомбинации, а это уже можно использовать в терапевтических целях.

Почему гомологичная рекомбинация концов ДНК становится возможной?

Молекула ДНК представляет собой двойную спираль. Когда создается копия генома для дальнейшего деления клетки, то двойная спираль частично расплетается и появляются участки одноцепочечной ДНК.

Такие участки покрываются специальным белком — репликационным белком А [9], за счет чего приобретают способность к гомологичной рекомбинации. Обычно этот белок связан с теломерами временно [10, 11]. А именно — в момент синтеза дочерней цепи ДНК.

Однако при патологии репликационный белок А не уходит с теломерных участков, способствуя развитию «назапланированных» рекомбинационных событий [12].

Роль некодирующей РНК в удлинении теломер

Известно, что при реализации генетической информации с ДНК считывается РНК, а с РНК — белок. Но так происходит не всегда. Наравне с молекулами РНК, кодирующими белок, синтезируются некодирующие РНК, которые выполняют разнообразные важные функции в клетке.

Вот и в гомологичной рекомбинации концов хромосом без них не обошлось. Оказалось, что репликационный белок А поддерживает особая некодирующая РНК (TERRA — telomere repeat-containing RNA) [10, 13, 14, 15]. Именно ее регуляция и нарушается в раковых клетках.

Обнаружили, что эту некодирующую РНК должен убирать с теломер белок ATRX — АТФ-зависимая хеликаза, ремоделирующая хроматин.

Выстроилась такая последовательность событий: когда ATRX перестает правильно работать, некодирующая РНК продолжает удерживать репликационный белок А на ДНК дольше, чем необходимо, и концы ДНК становятся готовыми к удлинению [12].

Важно заметить, что просто описанной подготовки теломер недостаточно для их удлинения путем гомологичной рекомбинации. Видимо, это только один из ключевых моментов.

Прикладное значение

Изучать механизмы восстановления теломер интересно не только с точки зрения фундаментальной науки. Ученые разрабатывают подходы к применению таких знаний в терапии злокачественных опухолей. Проверка предположения, что ингибирование ключевых белков, ответственных за рекомбинацию, может специфично убивать раковые клетки, дала положительный результат (рис. 2).

Укорочение теломер защищает от рака

Рисунок 2. Действие ингибитора VE-821 на клеточные линии HeLa и U2OS. Изменения фиксировались через определенные промежутки времени.

Желтые и белые стрелки указывают на клетки, которые переходят в следующую фазу клеточного цикла и начинают делиться. Клетки HeLa (верхняя панель) не чувствительны к действию ингибитора, т.к.

для удлинения теломер используют теломеразу, а не гомологичную рекомбинацию. Клетки остеосаркомы под действием ингибитора перестают делиться и разрушаются. Рисунок из [12], адаптирован.

Было выявлено разрушительное действие на клетки опухолей ингибитора протеинкиназы ATR, которую репликационный белок А привлекает для осуществления рекомбинации.

Ингибитор VE-821 избирательно воздействовал на клетки, способные удлинять теломеры с помощью гомологичной рекомбинации. Он вызывал фрагментацию их хромосом и способствовал клеточной гибели. Интересно, что ингибитор считают безопасным для нормальных тканей.

Проверка воздействия VE-821 на клетки эпителия выявила лишь замедление их деления, но не гибель. Ингибитор оказался бесполезным для предотвращения роста опухолей, в которых концы ДНК удлиняются с помощью теломеразы.

Однако VE-821 эффективно блокирует деление клеток, полученных из остеосаркомы и детской глиобластомы, что авторы исследования [12] и предлагают использовать в терапевтических целях.

  1. Старение — плата за подавление раковых опухолей?;
  2. Вероятность возникновения рака зависит от количества делений стволовых клеток;
  3. Хромосомные концы не перестают удивлять;
  4. «Нестареющая» Нобелевская премия: в 2009 году отмечены работы по теломерам и теломеразе;
  5. Shay J.W., Wright W.E. (2011). Role of telomeres and telomerase in cancer. Semin. Cancer Biol. 21, 349–353;;
  6. Artandi S.E., DePinho R.A. (2010). Telomeres and telomerase in cancer. Carcinogenesis. 31, 9–18;;
  7. Cesare A.J., Reddel R.R. (2010). Alternative lengthening of telomeres: models, mechanisms and implications. Nat. Rev. Genet. 11, 319–330;;
  8. Heaphy C.M., Subhawong A.P., Hong S.M., Goggins M.G., Montgomery E.A., Gabrielson E. et al. (2011). Prevalence of the alternative lengthening of telomeres telomere maintenance mechanism in human cancer subtypes. Am. J. Pathol. 179, 1608–1615;;
  9. Wold M.S. (1997). Replication protein A: a heterotrimeric, single-stranded DNA-binding protein required for eukaryotic DNA metabolism. Annu. Rev. Biochem. 66, 61–92;;
  10. Flynn R.L., Centore R.C., O’Sullivan R.J., Rai R., Tse A., Songyang Zh. et al. (2011). ERRA and hnRNPA1 orchestrate an RPA-to-POT1 switch on telomeric single-stranded DNA. Nature. 471, 532–536;;
  11. Schramke V., Luciano P., Brevet V., Guillot S., Corda Y., Longhese M.P. et al. (2004). RPA regulates telomerase action by providing Est1p access to chromosome ends. Nat. Genet. 36, 46–54;;
  12. Flynn R.L., Cox K.E., Jeitany M., Wakimoto H., Bryll A.R., Ganem N.J. et al. (2015). Alternative lengthening of telomeres renders cancer cells hypersensitive to ATR inhibitors. Science. 347, 273–277;;
  13. Azzalin C.M., Reichenbach P., Khoriauli L., Giulotto E., Lingner J. (2007). Telomeric repeat containing RNA and RNA surveillance factors at mammalian chromosome ends. Science. 318, 798–801;;
  14. Porro A., Feuerhahn S., Reichenbach P., Lingner J. (2010). Molecular dissection of telomeric repeat-containing RNA biogenesis unveils the presence of distinct and multiple regulatory pathway. Mol. Cell. Biol. 30, 4808–4817;;
  15. Schoeftner S., Blasco M.A. (2008). Developmentally regulated transcription of mammalian telomeres by DNA-dependent RNA polymerase II. Nat. Cell Biol. 10, 228–236..

Болезни, прямо связанные с теломерами

Болезни, прямо связанные с теломерами

Кроме нормальных возрастных заболеваний, существует еще и несколько болезней, которые, как было доказано, непосредственно связаны с обновлением теломер. Многие из них вызваны ненормальным функционированием теломеразы или самих теломер и обычно являются генетическими.

Врожденный дискератоз

Врожденный дискератоз (ВДК) – это генетическая болезнь, вызванная ненормальным обновлением теломер; если конкретно – одной из как минимум трех (а возможно, и большего числа) мутаций, влияющих на РНК-компонент теломеразы.

В результате клетки – особенно стволовые – не могут поддерживать нормальную длину теломер во время развития. Как и можно было бы ожидать, у хромосом с укороченными теломерами повышается риск генетических мутаций и, соответственно, рака.

Кроме того, у больных ВДК наблюдаются необычная пигментация кожи, преждевременная седина, ненормальные ногти и т. д. Болезнь обычно диагностируется еще до полового созревания; примерно 75% пациентов – мужского пола.

Самая большая клиническая проблема – не очевидные симптомы, а то, что у 90% больных ненормально работает костный мозг, и это приводит к смерти примерно 70% из них от кровотечения или (реже) отказа печени.

Что вполне предсказуемо, учитывая ненормальное развитие теломер, многие свойства ВДК чем-то напоминают раннее старение. Есть все причины считать, что теломеразная терапия сможет эффективно вылечить ВДК, в частности, потому, что в лабораторных условиях проблему удалось исправить, удлинив теломеры[38].

Прогерии

Прогерии – это ряд болезней со схожими симптомами: прогерия Гетчинсона – Гилфорда, синдром Вернера, акрогерия, метагерия и другие.

В случае с «классической», или детской, прогерией Гетчинсона – Гилфорда, редким генетическим расстройством, теломеры короткие уже с рождения – судя по всему, это связано с дефектом ламина А, белка, воздействующего на внутреннюю мембрану ядра и вызывающего ненормальное обновление теломер.

Длина теломер при рождении соответствует длине нормальных теломер 70-летнего человека. Учитывая, насколько у таких детей «старые» клетки, неудивительно, что они выглядят, как пожилые, и умирают в среднем в возрасте 12,7 лет, обычно – от атеросклероза (сердечных приступов и инсультов).

Причем, хоть они и выглядят стариками, и у них «старые» кровеносные сосуды, кожа, волосы и суставы, у них при этом нет повышенного риска развития болезни Альцгеймера или одряхления иммунной системы. Дефект в ламине А приводит к образованию неправильной формы белка, которая называется прогерии – он встречается и в нормальных старых клетках.

Поначалу эта ненормальность привлекла большое внимание, но попытки исправить неправильную форму белка с помощью ингибиторов фарнезилтрансферазы оказались неудачными – с тем же успехом можно запирать конюшню после того, как из нее уже увели лошадь. Более очевидное медицинское вмешательство – удлинение теломер – не рассматривалось, несмотря на то, что было предложено еще 20 лет назад[39], в том числе в учебниках по медицине[40].

Читайте также:  Грыжа на животе, грыжа передней брюшной стенки: виды, симптомы, лечение, как определить грыжу?

ВИЧ / СПИД

ВИЧ и СПИД очень любопытным образом связаны с более распространенными возрастными заболеваниями, потому что быстрое обновление клеток приводит к не менее быстрому укорочению теломер в лимфоцитах. Результат напоминает старение иммунной системы, правда, ограниченное конкретными типами клеток, но усугубленное дополнительными повреждениями, нанесенными вирусом организму.

Вирус ВИЧ заражает клетки иммунной системы, особенно T-лимфоциты и дендритные клетки. Когда зараженные клетки умирают, организм реагирует, вызывая деление иммунных клеток, и длина теломер в этих клетках с течением болезни становится все меньше.

Пока организму удается восстанавливать гибнущие лимфоциты, сохраняется нестабильное равновесие, но когда теломеры укорачиваются, скорость деления клеток замедляется, а функциональность новых клеток становится все ограниченнее. А затем наступает относительно внезапная точка перегиба от морбидности к смертности.

Уже довольно давно выдвигалось предположение, что теломераза, хоть она и не является лекарством от ВИЧ, может предотвратить смерть, помогая организму постоянно поддерживать иммунный ответ, а не постепенно лишаться всех иммунных клеток.

Поскольку сейчас уже существует несколько довольно эффективных методов лечения ВИЧ – противовирусные средства, высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) и особенно ингибиторы протеазы ВИЧ, а также ожидаемая в обозримом будущем вакцина от ВИЧ, – возможную пользу от применения теломеразы практически не рассматривали, хотя она и остается потенциально эффективной точкой медицинского вмешательства.

Рак

Рак – это больной вопрос в любой дискуссии по поводу использования теломер в качестве цели для терапии. Вопрос ставится в самых разных формах, но суть его состоит в том, безопасна ли теломераза, или, если сложнее, защищают ли длинные теломеры от рака или, наоборот, вызывают его. Лаконичнее всего он формулируется так: вызывает ли теломераза рак?

Нет, теломераза не вызывает рак.

Да, теломераза может предотвратить большинство видов рака.

Дискуссия начинается со своеобразного парадокса: большинство раковых клеток производят теломеразу, которая должна удлинять теломеры, но при этом у большинства раковых клеток короткие теломеры.

С другой стороны, среди нормальных клеток, которые обычно не производят теломеразу, с наименьшей вероятностью становятся раковыми именно клетки с длинными теломерами.

Присутствие теломеразы в раковых клетках, казалось бы, говорит о том, что она вредна, но тот факт, что длинные теломеры защищают от рака, в то же время говорит, что она полезна.

Более того: теломеразный ингибитор считается хорошим кандидатом для противораковой терапии, а использование теломеразного активатора помогает для профилактики рака. Иными словами, ингибированием теломеразы можно лечить рак, а активированием теломеразы – предотвращать его.

Как и то, и другое может быть верно одновременно?

Чтобы понять ценность теломеразы для раковых и нормальных клеток, нужно для начала кое-что знать о самом раке. Причина большинства видов рака – ненормальный ген или, зачастую, несколько генов, которые либо получены по наследству (что редко), либо являются результатом приобретенной мутации.

Многие наследуемые гены не вызывают рак, но повышают вероятность его развития. Самый известный из этих генов – ненормальный BRCA1 и BRCA2; в зависимости от конкретного варианта гена вероятность рака груди у женщин достигает 80%.

Этот конкретный набор генов участвует в ремонте ДНК, так что ненормальный ген BRCA повышает риск повреждения ДНК, потому что поврежденные участки больше не ремонтируются. У большинства видов рака мы видим похожий шаблон: все растущие проблемы с поддержкой нормальных генов и хромосом – это называется геномной нестабильностью.

При раке, каким бы ни был источник ненормальности – унаследованным, приобретенным, и то и другое, – клеточным результатом обычно является геномная нестабильность, а клинический результат прост: рано или поздно клетка становится раковой.

С метафорической точки зрения раковые клетки можно считать социопатами, которые разгуливают по неблагополучным районам тканей. У нормальных клеток есть специфические локальные функции, и от ненормального деления их удерживают разные внутренние и внешние факторы.

В нормальных тканях клетки получают химические сигналы, которые говорят им, когда делиться, а когда не делиться. Например, нормальные клетки в груди не делятся, если не требуется замена, а вот раковые клетки делятся вне зависимости от подобных сигналов.

В нормальных, не раковых, клетках, у которых повреждена ДНК, есть внутренние сигналы, которые не дают им делиться, даже когда приходит внешний сигнал «делиться».

Раковые клетки, с другой стороны, игнорируют все ингибирующие сигналы – и внешние, и внутренние, вне зависимости от того, повреждена ДНК или нет, – и делятся.

С раковыми клетками есть две проблемы: во-первых, они делятся, во-вторых, они не работают. Частое деление приводит к образованию массы ненужных клеток, и эти клетки не только оттягивают на себя метаболические ресурсы: сама по себе масса может быть смертельно опасной, как, например, при раке мозга, который сжимает мозг внутри черепа.

Более того, из-за того, что раковые клетки не реагируют ни на внутренние, ни на внешние сигналы – именно поэтому они делятся, даже когда не должны, – страдают и другие клеточные функции.

Раковые клетки, которые должны производить конкретный белок, например некоторые лейкоциты, начинают производить не тот белок, или нужный белок, но в избыточном количестве, или вообще перестают что-либо производить. Конечно, если так себя будет вести единственная поврежденная клетка, никаких проблем не будет – вокруг нее целый миллион нормальных.

Причина, по которой раковые клетки так смертельно опасны, – они продолжают делиться, пока их не становится очень много. Короче говоря, с клинической точки зрения ключ к борьбе с раком – предотвращение несанкционированного деления клеток.

Один из способов победить рак – заставить раковые клетки умереть от старости. Эту функцию берут на себя теломеразные ингибиторы.

Во всех нормальных клетках вашего тела есть три основных защитных механизма от несанкционированного деления клеток из-за повреждений ДНК. Первый: клетка обнаруживает поврежденные участки ДНК и чинит их.

Раковые клетки неспособны ремонтировать повреждения своей ДНК, так что первая линия обороны не срабатывает. Второй механизм: когда обнаруживается повреждение ДНК, нормальная клетка отключает клеточный цикл, чтобы не копировать поврежденную ДНК и не делиться.

Даже если ДНК никогда не отремонтируется, клетка, по крайней мере, не станет делиться и создавать новые поврежденные, т. е. раковые клетки. Система остановки клеточного цикла невероятно эффективна.

Но представьте, что произойдет, если повредится участок ДНК, отвечающий как раз за остановку клеточного цикла. В этом случае поврежденная клетка продолжает делиться, невзирая на риск для организма. Раковые клетки становятся все многочисленнее.

Укорочение теломер (и клеточное старение) – это третий механизм защиты от рака.

Теломеры работают двумя способами.

Когда они укорачиваются, то деактивируют клетку с помощью эпигенетических изменений, а если не удается и это, то потеря теломер в конечном итоге гарантирует, что хромосомы станут нерабочими, потому что начнут терять не только теломеры, но и (в очень крайнем случае) даже гены.

Клетки с укорачивающимися теломерами с большой вероятностью умирают из-за все усиливающихся эпигенетических изменений, но вот клетки без теломер вообще не могут выжить из-за потери генов. Чтобы выжить, раковые клетки должны поддерживать в себе теломеры, по крайней мере, минимально, и они это делают.

Большинству видов рака удается поддерживать в себе короткие, но едва-едва работающие теломеры; в результате им удается выживать и размножаться, но из-за коротких теломер они очень быстро мутируют.

Раковые клетки мутируют постоянно; многие из них умирают, но вот те, которым удается выжить, все сильнее сопротивляются и ингибирующим сигналам, и другим ограничениям, накладываемым на рост нормальных клеток.

По сути, после того, как одной клетке удается сбежать из-под ограничений и начать мутировать, ее дочерние клетки становятся все более и более злокачественными, потому что отбор проходит именно по этим характеристикам.

Этот процесс продолжается, и раковые клетки учатся обходить иммунную защиту организма: быстрая скорость мутаций гарантирует выживание именно тем клеткам, которые умеют так делать.

Можно задать вполне логичный вопрос: как раку удается выжить, несмотря на все внутренние и внешние защитные механизмы и на то, что он постоянно мутирует, потому что мутации повреждают клетку? Ответ прост: большинство раковых клеток не выживает.

Большинство раковых клеток первых поколений прекращают делиться, реагируя либо на внешние, либо на внутренние ингибирующие сигналы. У тех клеток, которые переживают этот этап, теломеры укороченные, так что почти все они умирают от клеточного старения или прямого повреждения хромосом.

Те, которым удается выжить, поддерживая минимальную длину теломер, часто умирают от иммунного ответа организма или – в случае с раковыми опухолями – потому, что не могут поддерживать кровоснабжение.

Большинство раковых клеток не выживает, и именно поэтому большинство из нас не умирает от рака еще в детстве.

Проблема рака – в том, что не все раковые клетки гибнут в столкновении с нашими защитными системами. Тех очень немногих, которым удается преодолеть все перечисленные препятствия, обычно оказывается вполне достаточно, чтобы вызвать рак, от которого умирает столько людей.

Так какую же роль теломераза играет при заболевании раком?

Если теломеры достаточно длинны, клетки обладают геномной стабильностью: они могут эффективно предотвращать или чинить генетические повреждения и с большой вероятностью никогда не станут раковыми. Так что если клетка производит достаточно теломеразы, чтобы ее теломеры оставались длинными, то теломераза защищает от рака.

Но если теломеры короткие, то у клеток начинается геномная нестабильность; они не могут предотвратить генетические повреждения и мутации, и вероятность того, что они станут раковыми, высока.

Проблема состоит в том, что многие раковые клетки производят ровно столько теломеразы, чтобы поддерживать у себя очень короткие теломеры (или находят какой-то альтернативный способ поддержки коротких теломер).

Если проще, для пациентов в плане выживания было бы лучше всего, если бы наши нормальные клетки производили много теломеразы, чтобы защитить нас от рака, или если бы раковые клетки вообще не производили теломеразу и быстро умирали.

Худший возможный сценарий – это когда раковые клетки производят ровно столько теломеразы, чтобы не только выжить, но и со временем становиться все хуже – а именно так большинство раковых клеток и работает.

Укорочение теломер защищает от рака

Длина теломер и рак.

Вот почему один из многообещающих способов лечения рака – использование теломеразных ингибиторов, чтобы заставить раковые клетки умереть от старости.

При этом, конечно, будет неприятный побочный эффект – теломераза будет ингибироваться и в стволовых клетках, которые важны для нашего выживания в долгосрочной перспективе, но это, возможно, будет не очень высокой ценой за лечение рака.

Польза – выживание здесь и сейчас, риск – хроническая недостаточность тканей и высокий риск развития различных возрастных заболеваний.

Учитывая все, что мы знаем о раке, будет ли полезна теломераза здоровым людям? В большинстве случаев теломераза будет невероятно полезной: она предотвратит или вылечит многие возрастные заболевания и значительно снизит риск возникновения рака. Но вот если у пациента уже есть рак, результат не так однозначен.

Удлинение теломер у пациента, больного раком, может быть полезным: клетки снова получат возможность ремонтировать свою ДНК и восстанавливаться от раковых изменений. При таком развитии событий теломераза не только предотвратит, но и вылечит многие виды рака.

С другой стороны, если теломеразная терапия сможет лишь поддерживать длину коротких теломер, а не удлинять их, то мы просто будем продлевать жизнь раковых клеток.

Есть и еще одно соображение: восстановление длины теломер в клетке с наследственным дефектом в механизме ремонта ДНК только лишь даст этой клетке возможность делиться и передавать дефект и дальше; какой бы длины ни были ее теломеры, проблему это не решит.

Что действительно интересно, так это то, что у людей с возрастом вероятность развития рака растет, но точно так же вероятность растет у мышей и крыс, хотя они живут в 30 раз меньше нас.

Читайте также:  Продукты против рака: что есть, а чего избегать

Получается, что раковые мутации – это не просто накопление повреждений, нанесенных космическими лучами, ультрафиолетовым излучением и спонтанными молекулярными изменениями (молекулы могут изомеризоваться при температуре тела), потому что все эти факторы с одинаковой скоростью воздействуют и на мышей, и на людей.

В большей степени это следствие кумулятивного спада в ремонте ДНК, который вызывается укорочением теломер. Короче говоря, если мы сможем восстановить теломеры, то сможем уменьшить заболеваемость раком.

С помощью ингибиторов теломеразы мы, возможно, сможем лечить некоторые виды рака, но, скорее всего, с помощью активаторов теломеразы мы сможем предотвратить – вообще в принципе – большинство видов рака. Теломераза, если она достаточно активна, скорее всего, сможет предотвратить или вылечить некоторые виды рака на ранней стадии (а не усугубить их), но вот людям с наследственными генетическими проблемами она не поможет.

В целом картина ясна: по большей части теломераза защищает от рака.

В рассмотренных нами возрастных заболеваниях клинические проблемы старения вызываются клеточным старением.

В клетках, которые делятся, укорачиваются теломеры, меняется паттерн экспрессии генов, и клетки становятся все менее эффективными, а потерянные клетки медленнее восстанавливаются.

Когда старые клетки не работают и плохо восстанавливаются, стареющие ткани теряют свою функциональность, и развивается очевидное возрастное заболевание.

Если мы сможем восстановить длину теломер в этих клетках, то сможем и восстановить паттерн экспрессии генов и сделать их молодыми с функциональной точки зрения. Как мы увидим, есть все причины считать, что теломеразу можно использовать для профилактики и лечения большинства возрастных заболеваний.

Серия статей: Взаимосвязь между теломером и раком 1. Что представляет собой теломер? Способствует ли курение и ожирение укорочению теломера?

  • Размер шрифта:
  • уменьшить
  • сбросить
  • увеличить

Теломерами называются защитные концевые участки хромосом, функция которых заключается в целостности ДНК и защите генов, то есть всей нашей генетической информации.

Как известно, клетки являются основными строительными блоками нашего организма. Для размножения клеток, наш организм использует систему, называющуюся митоз.

Для формирования одного и того же типа клеток и находящегося в них, равного количества генетической информации при каждом процессе деления, происходит копирование ДНК.

При каждом таком процессе копирования длина, расположенных на обоих концах хромосомы, теломер укорачивается. Это представляет собой естественный процесс, при этом, укорочение длины теломер связано со старением.

При достижении длины теломер критической длины, процесс деления клеток прекращается, после чего клетки устраняются в результате, так называемой программы апоптоз, (запрограммированная гибель клетки). В свете этой информации, теломеры начинают работать как биологические часы, определяющие продолжительность жизни клеток.

Несмотря на то, что процесс укорачивания теломер является естественным процессом, он может быть заметно укорочен такими, факторами, как неправильное и неполноценное питание или воздействие вредных химических веществ.

При изучении структуры теломер, можно заметить, что она состоит из многократно повторяющихся коротких нуклеотидных последовательностей, которые мы можем сравнить с печатными буквами книги. При этом, удаление таких букв при каждом процессе деления поможет нам лучше быстрей понять важность теломер.

Хорошо, а можно ли увеличить длину теломер? Ответом на этот вопрос является активность фермента теломеразы. Такие ферменты добавляют к концу строчек новые буквы, то есть, способствуют восстановлению удаленным элементам. Таким образом, будет предотвращен процесс старения клетки.

Активность фермента теломеразы в эмбриональном развитии нашего организма очень велика, но позже эта активность подавляясь, становится неактивной. Причина, по которой раковые клетки называют неумирающими клетками, это возобновление активности фермента теломеразы.

В недавнем исследовании было установлено, что ожирение и табакокурение способствуют укорочению теломер. Особенно у курильщиков, использующих табак, было обнаружено довольно заметное укорочение теломер в клетках крови. Было выявлено, что у женщин длина теломер белых кровяных клеток ежегодно укорачивается на 25.7-27.7 единиц пар оснований.

Еще один интересным аспектом исследования является то, что ежедневно выкуриваемая пачка сигарет приводит к «стиранию» дополнительных 5 повторяющихся последовательностей. Таким образом, в результате ежедневного выкуривания по одной пачке сигарет в течение 40 лет, жизнь курильщика из-за укорочения теломер сокращается на 7,4 лет.

По мнению ученых, проводивших исследование, длина теломер может быть использована в качестве биомаркеров, для того, чтобы еще лучше оценить влияние курения на организм и помочь измерить скорость процесса старения каждого человека. Воздействие ожирения на процесс укорочения теломер было связано с увеличением ряда веществ клетки, повреждающих ДНК.

Эти вещества, называемые свободные радикалы кислорода, создавая напряжение внутри клетки, приводит к повреждению ДНК и укорачиванию теломер. Существует много исследований, которые доказывают этот механизм. Было выявлено, что у женщин с избыточным весом имеются значительно более короткие теломеры, чем у других женщин этой же возрастной группы.

Установлено, что укорочение теломер в среднем сокращает продолжительность жизни людей, страдающих ожирением на 8.8 лет.

Многими исследованиями было доказано, что укорочение теломер способствует развитию рака. Укороченные теломеры создают расстройство генома. Возвращаясь к примеру с книгой, это можно охарактеризовать со стирающимися со временем буквами. В связи со стертостью букв будет очень затруднено чтение, что и приведет к бесполезности книги.

Таким же образом, вместе с удалением в клетках генетической информации становится невозможной нормальная работа функций, при этом клетки начинают бесконтрольно размножаться и становиться раковыми.

Как сообщается, люди с короткими теломерами в высокой степени подвергнуты риску развития рака легких, печени, желудочно-кишечного тракта, головы и шеи.

В следующей серии статей, вы сможете найти информацию о лечении онкологических заболеваний, ориентированных на теломеры и самых последних разработках в этой области.

Будьте здоровы и счастливы…Профессор Д-р Мустафа Оздоган

Информация, представленная в данной статье, предназначена только для информационных целей, для диагностики и лечения обязательно обратитесь к врачу.

Ученые впервые показали, что укорочение теломер предотвращает рак

Длина теломер, которые принято называть «наконечниками» ДНК, считается индикатором старения. Чем короче они становятся с возрастом, тем выше риск мутации клетки.

Новая работа американских ученых демонстрирует, что у некоторых людей длинные теломеры, напротив, могут нести вред организму и провоцировать рак.

Полученные выводы позволят по-новому взглянуть на причины развития рака и процессы старения организма.

В среднем здоровые клетки человека делятся примерно 50 раз. Во время деления теломеры защищают генетический материал от мутаций, однако постепенно укорачиваются.

Когда резервы теломер заканчиваются, клетка перестает делиться. Идея о том, что сокращение теломер может быть частью защиты организма от рака была предложена еще несколько десятилетий назад.

Новая работа ученых из Рокфеллерского университета, вероятно, подтверждает эту гипотезу.

Согласно гипотезе, после 50-кратного деления опухолевой клетки истощение теломер блокирует дальнейшее развитие рака. Однако опухоль может выжить, если раковым клеткам удается активизировать теломеразу — фермент, который добавляет теломерные участки к концам хромосом.

Предыдущие исследования показали, что большинство видов рака повторно активируют теломеразу и часто достигают этого в результате мутаций. Другие доклинические испытания указывали, что сокращение теломер действительно может защищать от рака.

Важное уточнение заключается в том, что путь блокировки теломер опухолей может работать только если человек родился с правильной длиной теломер.

Если они слишком длинные, то резервы теломер не израсходуются вовремя, чтобы остановить развитие рака, объясняют ученые.

Долгое время исследователи изучали способы ограничить длину теломер и определили набор белков, которые могут этому способствовать.

Один из этих белков — TIN2. Если его ингибировать, то с помощью теломеразы длина теломер увеличивается.

Новый поворот в этих исследованиях произошел благодаря наблюдению за несколькими семьями, которые были предрасположены к раку. Оказалось, что у членов этих семей были мутации в гене TINF2, который кодирует белок TIN2.

Дальнейшие наблюдения показали, что теломеры у этих пациентов были необычно длинными, хотя и полностью функциональными. В анамнезе этих семей был колоректальный рак, меланома, опухоль щитовидной железы и другие виды рака.

«Предотвратить у них развитие болезни могли бы механизмы по укорочению теломер, однако этого не происходило из-за нарушений в работе супрессора теломер», — сделали вывод ученые.

Регулирование длины теломер остается фундаментальной проблемой современной науки. Полученные выводы позволят по-новому взглянуть на причины развития рака и процессы старения организма.

В другом исследовании ученые из Гарварда провели серию экспериментов по восстановлению длины теломер и остановили клеточное старение. Считается, что некоторые болезни делают теломеры короче. Недавно ученые выяснили, что потребление переработанной пищи также их укорачивает, ускоряя старение.

Артериальная гипертензия и теломеры. Драпкина О.М

  • Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
  • – Следующий доклад сделаю я, он будет посвящен теломерам и артериальной гипертензии.
  • Анатолий Иванович Мартынов, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Это очень интересная проблема, и она, я думаю, со временем будет иметь большое практическое значение.

Сейчас пока это очень интересные данные науки.

Драпкина О.М.:

– Да. Занимаясь, готовясь к лекции, я поняла, что, действительно, наверное, за этим, может быть, не очень близкое, но будущее все-таки есть, и поэтому, уважаемые коллеги, позвольте начать, чтоб нам не выходить из регламента.

Итак, артериальная гипертензия и теломеры. Вот в названии доклада есть то, что хорошо изучено, это артериальная гипертензия, хотя вообще сам термин «теломеры» вносит определенную такую нотку загадочности в артериальную гипертензию, я тоже постараюсь это показать. И теломеры.

Поэтому я, наверное, начну со второй части доклада и именно остановлюсь на этих структурах. Итак, что же это такое и вообще какова история развития учения о теломерах.

На самом деле мы как бы предчувствовали, я имею в виду, мы – это медицинская научная общественность, предчувствовали наличие теломеров очень и очень давно, и вы видите, профессор Вейсманн, который был не то, что учеником, а последователем Дарвина, и он был основателем теории неодарвинизма, он уже считал и понимал, что определенные признаки, да практически все признаки, они наследуемые. И он считал, что есть некая субстанция в нашем организме, которая отвечает за передачу этой наследственной информации.

Сейчас мы понимаем, что это хромосомы. Тогда это было действительно очень большим новаторством. Вейсманн нажил себе и недоброжелателей этим учением, и в то же время было очень много последователей.

Но, уже непосредственно говоря о теломерах, мы должны перенестись в 1938 году, когда, независимо друг от друга два ученых, Барбара Мак-Клинтон и Герман Мёллер установили, что непосредственно как бы фрагментация хромосомы, появление у них свободных концов ведут к аномальным перестройкам и к гибели клетки. И как раз эту область, которая остается стабильной, а это область конца хромосом, как раз Герман Мёллер и предложил назвать хромосомами, теломерами, от греческого «тело» – это «конец», и «мерос» – это «мера», то есть концевые участки теломер. Затем последовала серия блестящих экспериментов Леонардо Хейфлика, был открыт так называемый лимит Хейфлика.

Коротко скажу о том, что в 1961 году профессор Хейфлик решил, что клетка способна делиться определенное количество раз, и он считал, что это количество раз – 52. Дальше идет старость как бы клетки и смерть клетки. Расскажу немножко позже, как развивалась эта теория дальше.

И, наконец, открытие Элеоноры Блекберн и Каролины Грайдер, открытие фермента теломеразы, которая тоже принимает участие в сохранении молодости кожи, молодости сосудов, ну и соответственно, всего организма. Справедливости ради надо сказать, что последователи теорий Хейфлика или лимита Хейфлика были в нашей стране.

В частности, Алексей Матвеевич Оловников, ведущий научный сотрудник Института биохимической физики, уже тогда выдвинул и доказал теорию маргинотомии, то есть отсчета клеточных делений и старения вследствие недорепликации последовательных ДНК на концах хромосом.

Соответственно, он практически вплотную приблизился к тому, чтобы рассказать, что же такое теломеры, и какова их роль в регуляции человеческой вообще жизни.

Остановимся очень коротко на строении и функции. В принципе, большинство учебных пособий, литературных журналов, ссылок говорят о том или дают нам такое определение: теломеры – это специализированные концевые районы линейной хромосомной ДНК, состоящей из многократно повторяющихся коротких нуклеотидных последовательностей.

Надо сказать, что эти последовательности весьма консервативны, и большинство, например, позвоночных или повторы большинства позвоночных состоят из 6 нуклеотидов, пример приведен на слайде. Если говорить о насекомых, то это 5 нуклеотидов. И, наконец, растения – это 7 нуклеотидов.

И вот очень коротко приблизительно фотографии и позвоночных, и растений, и насекомых, мы видим консервативные одинаковые последовательности, которые свойственны этим разным живым существам.

По поводу человека. Длина теломерных ДНК у человека колеблется от 2 до 20 тысяч пар нуклеотидных остатков. И надо сказать, что теломеры и клетка делятся, и в основном теломеры очень быстро укорачиваются в первый год жизни и после 60-70 лет, ну это понятно.

Читайте также:  Новые соединения в борьбе с раком головного мозга и молочной железы

Первые годы жизни – это потребности в быстром росте. А после 70 лет – это как раз тот период, когда возможное происходит укорочение теломер, и мы знаем, что, по некоторым данным, мы можем говорить о том, что человек пожилой – это после 65 лет, по рекомендациям ВОЗ.

Какова же функция теломер? Основные функции представлены на данном слайде. Их, конечно, гораздо больше. Коротко остановлюсь на каждой. Механическая функция. Непосредственно теломеры прикрепляют хромосому к ядру, и это очень важно для того, чтобы клетка нормально функционировала.

Стабилизационная функция – это как раз предотвращение от недорепликации тех участков, которым свойственно разорваться.

Влияние на экспрессию генов. Рядом с теломерами гены находятся в состоянии как бы транскрипционного молчания, то есть они подавлены, или в англоязычной литературе этот процесс называется «silence».

Так вот как только теломеры достигают своей критической короткой величины, а это где-то 2 килобазы, то происходит активация этих генов, и они начинают включаться в работу, может быть, не всегда хорошо, но, тем не менее, они начинают действовать для того, чтобы каким-то образом сохранить клетку от гибели. Ну и, наконец, счетная функция.

Совершенно неслучайно доказано, что теломеры – это часы жизни, это методические часы, и здесь важно не то количество, сколько уже делений прошла клетка, здесь важно, сколько делений теломерному участку еще осталось.

Второй аспект – это теломераза, это тот фермент, который может, или которым мы можем управлять возрастом, воздействуя на который, мы можем управлять возрастом. Но, я тоже хочу показать, что здесь есть подводные камни. Не всегда омоложение ведет только к тем результатам, которые мы от него ожидаем.

Итак, теломераза – это рибонуклеопротеидный комплекс, который включает в себя три части. Это непосредственно обратная транскриптаза, вот ее портрет представлен на данном слайде; это теломерная РНК; и это белок дискерин.

Я уже упоминала этих двух леди, Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер, а также Джек Шостак в 2009 году были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины за открытие теломеразы и изучение механизма репликации теломер.

Таким образом, как бы вот такое промежуточное резюме, что же происходит с нами в течение жизни с нашими клетками? Мы видим – хромосома, на концах теломеры, происходит процесс репликации.

И в таких случаях, когда репликация, они происходят эти процессы постоянно в соматической клетке, из которой в основном состоит наш организм. Когда теломеры достигают критической величины, это ведет к гибели клетки, и это все описано, в частности, в тех сносках, которые тоже вы видите на данном слайде.

Как я уже сказала, в 1961 году Леонард Хейфлик понял, что есть определенный лимит делений, и тогда это число по Хейфлику было 50-52.

Что говорят современные данные? Современные данные говорят, что в принципе нормальные клетки 70-летнего человека делятся где-то 20-30 делений, нормальные клетки новорожденных – это 80-90 делений.

Еще раз напомню, что в основном делятся хромосомы, и они укорачиваются теломеры, я имею в виду, в первые годы жизни и после 70 лет. Но что важно? Раковые клетки, стволовые клетки и зародышевые клетки способны делиться бесконечно.

Почему так происходит? Оказывается, теломеразы нет, она не должна быть активной, она просто как бы не существует в соматических клетках, и слава богу. Потому что, если бы она существовала в соматических клетках, то они бы делились постоянно и приобретали бы черты атипичности, а именно – раковых клеток.

И вот мы видим таблицу сводную, здесь представлены половые клетки, соматические клетки и раковые клетки. Здесь как бы показано число нуклеотидных последовательностей в теломере.

Мы видим, что соматические клетки, они нас, конечно, интересуют больше всего, это число 10-20, и после рождения с возрастом они уменьшаются, и мы видим, что теломеразная активность отсутствует. Так вот попытки усилить активность теломеразы в соматических клетках могут обернуться очень неприятными последствиями.

В частности, например, перерождение в некоторых клетках в раковые.

Соответственно, к омоложению, к различным способам омоложения, – ну я сейчас говорю, конечно, используя системы теломеров, их теломеразной активности, – нужно относиться со здравым смыслом и, наверное, не пытаться полностью старость предать забвению, потому что в старости есть очень много позитивного. И, наконец, то, о чем я в основном и должна сказать, это теломеры и гипертоническая болезнь.

Почему вообще ученые занялись этой проблемой? Это совершенно очевидно. Гипертоническая болезнь, артериальная гипертензия с возрастом нарастает.

И мы знаем, даже есть такой термин у нас, это гипертония пожилых или изолированная систолическая гипертензия. В то же время, есть определенная связь, обратная связь между длиной теломер и возрастом человека.

И поэтому вот эти сопоставления привели к серии блестящих экспериментов, некоторые из которых я позволю себе процитировать.

Итак, в 2006 году появилась работа профессора Риверо и соавторов, которая оценивала влияние дефицита теломеразы и укорочение теломер на артериальное давление в эксперименте у мышей.

Вы видите, уважаемые коллеги, что было взято три типа мышей – это мыши дикого типа, и дальше мы будем вот эту аббревиатуру употреблять, WT; мыши с отсутствием активности теломеразы и без значительного сокращения теломер, G1; и мыши с лишенной активностью теломераз и со значительным укорочением теломер, или G3. Возраст мышей составил 6 месяцев.

Что оказалось? Когда стали прицельно рассматривать течение артериальной гипертензии, то мыши группы G1 показали увеличение уровня систолического давления по сравнению с мышами дикого типа. А вот как раз больший интерес вызвала группа G3, то есть это мыши без теломеразы и с очень короткими теломерами.

У них повышалось как систолическое, так и диастолическое артериальное давление.

Когда посмотрели роль вазоактивных эндотелиальных факторов в генезе артериальной гипертензии, то оказалось, что все типы совершенно одинаково отвечают на ангиотензин-II, на ингибиторы ангиотензина– II, что, в общем, говорило о том, что, наверное, больше эндотелиновая система вносит вклад в измерение и в укорочение теломер. И действительно, например, при лечении бозентаном показатели среднего артериального давления снизились как раз в группе мышей G3, которым больше всего была свойственна низкая теломеразная активность и высокое артериальное давление.

Следующий эксперимент, в 2000 году стала доступна эта публикация, исследователи выясняли связь между уровнем артериального давления, пульсового давления и длиной теломер. Были исследованы 98 здоровых близнецов, их было 49 пар, им было от 18 до 44 лет, и это были как раз теломеры лейкоцитов, то есть предмет исследования.

В этом исследовании была выявлена взаимосвязь между длиной теломер и величиной пульсового давления, вот эта связь прослеживается, вы ее видите. Соответственно, пульсовое давление и теломеры – это очень важная как бы связка, которая была доказана в данном исследовании.

Далее последовала череда экспериментальных работ, которые попытались связать окислительный стресс и длину теломер. Ведь очень много есть теорий старений, и одна из теорий старения – это активация как раз свободно-радикального окисления.

И профессор Демиссе и соавторы тоже исследовали 327 мужчин 62 лет и установили, что длина теломер обратно коррелирует с возрастом, это как бы очевидно, но длина теломер обратно коррелировалась ХОМА-тестом и с уровнем глюкозы. Они немножко так шуточно сказали, что, в общем-то, чтобы дольше жить, надо меньше есть.

Но здесь, конечно, мы должны к этому относиться с определенными оговорками. При сравнении участников исследования с их сверстниками, у которых не повышалось артериальное давление, было показано, что длина теломер у гипертоников статистически значимо короче, чем длина теломер у таких же сверстников, без артериальной гипертензии. И коротко два последних исследования.

Связь между длиной теломер, лейкоцитов и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, в 2007 году 419 человек в это исследование внесено. Была установлена обратная корреляция между длиной теломер и лейкоцитов, и риском развития сахарного диабета, и инсулинорезистентностью.

И вот что важно? Оказалось, что у молодых участников, то есть у тех, у кого теломеры не должны бы уменьшиться, каждое сокращение теломеры на тысячи нуклеотидов, это одна килобаза, ассоциируется с тройным увеличением риска инфаркта миокарда и инсульта.

И когда посмотрели на гендерные различия, оказалось, что все-таки большей ассоциации длина теломер с показателями, например, распространенности, распространения пульсовой волны и пульсовым давлением имеет у мужчин, а не у женщин.

И вообще, у мужчин и женщин одинакового возраста длина теломер у женщин была больше и, соответственно, их, получается, биологический возраст был несколько меньше, чем у мужчин. Вот я демонстрирую эти связи, мы видим, длина теломер, возраст, есть совершенно определенная связь и у мужчин, и у женщин.

Мы видим взаимосвязь между скоростью пульсовой волны и длиной теломер, у мужчин более тесная связь, чем у женщин. И, наконец, практически прямая линия между длиной теломер и величиной пульсового давления у женщин, а у мужчин все-таки эта зависимость прослеживается.

Почему для нас это важно? Это важно, потому что и скорость распространения пульсовой волны, и пульсовое давление сейчас рассматриваются как серьезные предикторы выживаемости.

Ну, например, риск развития инсульта у больных с изолированной систолической гипертензией, тогда, когда есть большое пульсовое давление, в несколько раз выше. И мы тоже знаем, что с возрастом удельный вес пациентов с изолированной систолической гипертензией увеличивается.

Почему? Первое объяснение, и уже тому есть много предпосылок, это фиброз сосудов.

Но фиброз сосудов не может происходить без, например, фиброза сердца, и поэтому вопрос о том, что же запускает, периферия ли ведет к фиброзу кардиомиоцитов или же непосредственно жесткое сердце, нарушенная диастола уже в свою очередь ведет к жесткой периферии, все еще остается вопросом. Спутником пожилого человека является коморбидность, это и инсульт, и хроническая сердечная недостаточность, и неалкогольная жировая болезнь печени.

И вот мы проанализировали таких пациентов, коморбидных, тучных, с метаболическим синдромом, с выраженными процессами фиброза, и продемонстрировали, что снижение уровня артериального давления ассоциируется с лучшим, естественно, прогнозом.

Понятно, что вот в этом исследовании, которое называлось «Дирижер», в качестве основной антигипертензивной терапии мы использовали лизиноприл, диротон и ко-диротон. Это как бы тоже совершенно закономерно, что комбинированная терапия приводила к большему снижению и систолического, и диастолического артериального давления.

Но что вот очень было важно в этом исследовании «Дирижер», – мы увидели, что на фоне применения лизиноприла снижалась как бы предуготованность миокарда к фиброзу. Это мы увидели по соотношению пика Е/е´, которое очень точно, на сегодняшний день, во всяком случае, характеризует диастолическую дисфункцию.

Поэтому ингибиторы АПФ, диротон, лизиноприл, естественно, для пульсового давления он крайне хорош. Мы не знаем, как действуют препараты на длину теломер пока еще. Но есть определенные предположения, что они должны действовать. Поэтому пока мы можем сделать такую общую схему.

Итак, факторы риска, все факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшение длины теломер, увеличение пульсового давления, это ведет к увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений, и вот оно, снижение жизни наших пациентов.

Позвольте остановиться на выводах. Изучение активности теломеразы и длины теломер позволит разработать современные подходы к лечению, это актуально. И как раз исследование этих механизмов и функций, наверное, сейчас крайне перспективно.

И вообще анализ этой темы, вот, например, меня привел к тому, что не надо искусственно молодеть, а надо наслаждаться каждым возрастом. В старости тоже есть очень много положительного. В частности, мне очень понравились работы Дейн Денгел, которая показывает вот эту хорошую добрую счастливую старость.

Многие исследователи считают, что старостью надо называть не старость, а это всего лишь поздняя взрослость. Спасибо за внимание.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector