Терапия цисплатином, паклитакселом и Эверолимусом при раке молочной железы с метастазами

Антрациклины и таксаны давно заняли ведущее место в терапии метастатического рака молочной железы. Однако на определенном этапе болезни возможности применения этих препаратов оказываются исчерпанными. В настоящее время в своем арсенале мы имеем ряд других цитостатиков, обладающих определенной эффективностью в третьей и последующих линиях терапии. Однако до 2010 г.

ни один из препаратов (или режимов) не имел доказанной эффективности в отношении больных, ранее получавших и антрациклины, и таксаны. Эрибулин, препарат с принципиально новым механизмом действия, продемонстрировав свою эффективность и приемлемую управляемую токсичность, является действительно эффективным средством третьей линии терапии метастатического рака молочной железы.

На сегодняшний день в качестве лечения РМЖ зарегистрировано и применяется более двух десятков классических цитостатиков, употребление которых (со времен внедрения в клиническую практику тамоксифена и режима циклофосфамид + метотрексат + фторурацил) позволило добиться абсолютной прибавки к выживаемости больных диссеминированным РМЖ, составляющей более 7 месяцев. Появление и внедрение в рутинную клиническую практику таргетных препаратов дали возможность значимо увеличить число эффективных линий терапии для отдельных подгрупп больных (например, HER2+ РМЖ).

Тем не менее следует признать, что большинство рекомендаций, посвященных цитостатическому лечению мРМЖ, которое рано или поздно начинают получать все пациенты независимо от рецепторного и HER2- статуса опухоли, заканчивались на 2-й, максимум 3-й линиях терапии.

Так, согласно рекомендациям NCCN, v.2.2013, цитотоксическое лечение не показано в случае прогрессирования на трех последовательных линиях химиотерапии (ХТ) или при ECOG 3. В этих случаях больным может быть рекомендована только паллиативная симптоматическая терапия.

Рекомендации других регулирующих комитетов, например Евросоюза (ESMO, 2011), еще более расплывчаты: “…целью системной терапии метастатического рака молочной железы является продление жизни и улучшение ее качества, в связи с чем предпочтение должно быть отдано последующему применению монотерапии различными препаратами, принимая во внимание тот факт, что комбинированная терапия при большем шансе на достижение эффекта сопряжена с большей токсичностью, при этом данных об увеличении выживаемости нет”.

Лишь рекомендации NICE 2009 г. (в Великобритании) более-менее четко прописывают последовательность использования режимов лечения больных диссеминированным РМЖ.

Согласно этим рекомендациям, для большинства больных предпочтительней последовательное применение различных цитостатиков в монотерапии; комбинированная ХТ может быть использована пациентками, для которых достижение непосредственного эффекта имеет большое клиническое значение, при условии, что они смогут перенести дополнительную токсичность. Для больных, которым не могут быть назначены антрациклины, препаратами выбора являются: 1-я линия –доцетаксел, 2-я – винорельбин или капецитабин, 3-я линия – капецитабин или винорельбин (в зависимости от режима 2-й линии). Гемцитабин в комбинации с паклитакселом может рассматриваться как лечебная опция только наравне с комбинацией доцетаксел + капецитабин.

Эффективность в 3-й и последующих линиях монотерапии таких препаратов, как паклитаксел, гемцитабин и винорельбин, невысока (табл. 1). Использование комбинированных режимов в большинстве случаев дает выигрыш во времени до прогрессирования и частоте непосредственных ответов, но не в общей выживаемости (ОВ) и, что немаловажно для больных мРМЖ, ценой значимо более высокой токсичности.

В 2012 г.

были опубликованы рекомендации 1-й консенсусной конференции по терапии мРМЖ [6] (1st International consensus guidelines for advanced breast cancer – ABC 1), согласно которым, для больных, получавших и антрациклины, и таксаны и не требовавших (или в отсутствие возможности вследствие общего состояния) назначения комбинации цитостатиков, терапией выбора является капецитабин (см. табл. 2).

Таблица 2. Эффективность капецитабина после антрациклинов и таксанов.

Из доступных в России для лечения РМЖ цитостатиков только капецитабин и винорельбин имеют показания к их использованию при прогрессировании на антрациклинах и таксанах. Иксабепилон, имеющий сходные показания к применению, в настоящее время одобрен к использованию в качестве лечения мРМЖ только в США.

Тем не менее вне рамок всяких рекомендаций многие пациентки с мРМЖ получали и продолжают получать терапию 3-й, 4-й и последующих линий. В США, например, такие больные за время болезни успевают получить в среднем 4–6 линий ХТ.

Однако до последнего времени мы не имели четких доказательств того, что какие-либо варианты цитотоксической терапии, используемые после двух стандартных линий лечения, увеличивают выживаемость больных. В 2011 г. такой препарат появился.

Более того, он показал преимущества в отношении не только непосредственной эффективности, но и ОВ по сравнению со сводными результатами, отражающими рутинную практику более 2-й линии, применявшуюся до сих пор.

Эрибулин (Халавен) [производное морской губки Halichondria okadai] ингибирует микротрубочки посредством секвестрирования тубулина в неактивные конгломераты.

В доклинических исследованиях была показана его эффективность в отношении клеточных линий, имеющих мутации β-тубулина, определяющих резистентность к таксанам.

В двух исследованиях II фазы [11, 12] (n = 103 и 299) на больных мРМЖ, получивших в среднем по 4 линии ХТ, была продемонстрирована не только непосредственная эффективность (частота объективного ответа составила 11,5 и 9,3 %), но и большая для этих сроков лечения ОВ (медиана составила 9,0 и 10,4 месяца).

Регистрационное исследование EMBRACE

Полученные данные о значимом увеличении ОВ послужили предпосылкой инициации рандомизированного исследования уже III фазы – EMBRACE [13, 14]. Отличительной особенностью этого исследования, ставшего, по сути, регистрационным для эрибулина, было то, что первичной целью оценки являлась именно ОВ больных, получивших в среднем 2–5 линий ХТ, обязательно включивших антрациклины и таксаны.

Включенные в исследование 762 пациентки, средний возраст которых составил 55 (27–85) лет, получившие в среднем по 4 (2–7) линии ХТ, причем длительность последней линии терапии составляла 3,5 месяца, были рандомизированы в соотношении 2 : 1 на получение эрибулина по 1,4 мг/м2, дни 1 и 8 каждого 3-недельного цикла (n = 508), и проведение оговоренной до рандомизации ХТ по выбору врача (n = 254).

Как правило, в качестве такой ХТ использовались винорельбин, гемцитабин и капецитабин. Предшествующее лечение капецитабином, а также HER2-статус опухоли и географический регион проведения исследования стали стратификационными факторами. Эти факторы были выбраны для изучения различий в доступности препаратов и особенностей рутинной клинической практики в зависимости от географического региона.

Следует отметить, что 80,6 % включенных больных имели подтвержденную рефрактерность (прогрессирование на фоне применения или в течение 6 месяцев) к таксанам, 57,7 % –к анатрациклин-содержащей ХТ, а 67,7 % – к капецитабину.

HER2+-статус опухоли был подтвержден 16 % пациенток, наличие эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (РЭ+/РП+) – 64 %, 19 % больных имели опухоль с тройным негативным фенотипом. Наиболее частой локализацией метастазов были кости – у 61 % и печень – у 60 % больных. Более половины пациенток имели метастазы трех и более локализаций.

Лечение проводилось до прогрессирования болезни либо развития непереносимой токсичности. Как уже говорилось выше, первичной целью исследования стала оценка ОВ больных в обеих группах. Кроме того, сравнивались выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота достижения объективного ответа и длительность ответа.

Медиана продолжительности лечения эрибулином составила 3,9 (0,7– 16,3) месяца, причем 5 и более циклов получили 59 % больных. В то же время медиана длительности терапии “по выбору врача” составила 2,1 (0,03–21,2) месяца.

Ожидать значимого противоопухолевого ответа на этих сроках терапии, как правило, не приходится, тем не менее в группе эрибулина 12 % больных, по мнению независимых экспертов, был достигнут объективный ответ (из них 3 полных), а контроля над болезнью удалось добиться 23 % пациенток.

Для больных, получавших терапию “по выбору врача”, эти цифры

были ниже: 5 % – частота достижения объективного ответа и 17 % – контроль над болезнью (р = 0,002).

Медиана ВБП в обеих группах не выглядит впечатляющей (3,7 месяца при терапии эрибулином и 2,2 – в группе сравнения) и служит нам напоминанием о неудовлетворительных результатах лечения больных в n-ной линии терапии мРМЖ. И на этом фоне весьма неожиданными и обнадеживающими оказались данные по ОВ больных, включенных в исследование.

Медиана ОВ составила 13,1 месяца (95 % доверительный интервал [ДИ] –11,8–14,3) в группе эрибулина и 10,6 месяца (95 % ДИ – ,3–12,5) в группе терапии “по выбору врача”; 1-летняя выживаемость – 53,9 и 43,7 % соответственно (табл. 3).

При анализе по стратификационным группам преимущество в отношении ОВ у больных в группе эрибулина сохранились независимо от HER2-статуса опухоли и наличия/отсутствия предшествующей

терапии капецитабином.

По известным причинам очевидно, что проведение противоопухолевого лечения больным, уже получившим две линии и более ХТ, минимум не должно ухудшить качество их жизни.

Как и в более ранних работах, в исследовании EMBRACE было продемонстрировано, что профиль токсичности у эрибулина хорошо управляем.

Самым частым осложнением 3–4-й степени у больных, получавших эри-булин, была нейтропения (45 %), в то же время фебрильная нейтропения была зарегистрирована лишь

в 5 % случаев; прекращение лечения в связи гематологической токсичностью потребовалось только 4 больным.

Периферическая нейропатия возникла у 35 % больных в группе эрибулина, что оказалось даже несколько ниже, чем у пациенток, получавших в качестве терапии “по выбору врача” таксаны (45 %).

Лишь у 8 % больных, получавших эрибулин, отмечено развитие нейропатии 3–4-й степени, и только 24 (5 %) женщины этой группы были вынуждены прекратить лечение.

Несмотря на то что те или иные нежелательные явления всех степеней были отмечены практически у всех больных, получавших эрибулин, следует отметить, что серьезные нежелательные явления возникли лишь у 25 % женщин, что оказалось сопоставимым с частотой (26 %) их развития в контрольной группе. Частота нежелательных явлений, потребовавших редукции дозы препаратов, в обеих группах была сопоставимой: 29 % – в группе эрибулина и 26 % – в группе больных, получавших терапию “по выбору врача”. Отмена лечения в связи с осложнениями потребовалась 13 и 15 % больных соответственно.

Результаты исследования EMBRACE показали, что, обладая управляемой токсичностью, эрибулин позволяет существенно увеличивать ОВ сильно предлеченных больных мРМЖ по сравнению с доступными вариантами терапии.

Таксаны в химиотерапии: прогноз, лечение, симптомы в международной клинике Медика24

Таксаны — химиопрепараты, которые относятся к противоопухолевым средствам растительного происхождения. Они начали широко применяться в онкологии с начала 90-х годов прошлого столетия. В настоящее время их используют для лечения различных типов злокачественных опухолей. Препараты из этой группы — Паклитаксел и Доцетаксел.

Наш эксперт в этой сфере:

Сергеев Пётр Сергеевич

Заместитель главного врача по лечебной работе. Врач-онколог, хирург, химиотерапевт, к.м.н.

Небольшая историческая справка: препарат, прошедший долгий путь

В начале 60-х годов прошлого столетия эксперты из Национального онкологического института США проанализировали более 35 тысяч разных веществ, чтобы проверить, нет ли среди них таких, которые обладали бы противоопухолевой активностью. Оказалось, что экстракт коры тиса способен уничтожать раковые клетки.

В 1971 году ученые обнаружили, что активным компонентом в составе экстракта является вещество под названием таксол. В 1980 году появились сообщения о том, что этот препарат обладает уникальным механизмом, обеспечивающим противоопухолевый эффект.

В 1983 году началась первая фаза клинических испытаний, которые закончились только примерно 10 лет спустя.

В 1992 году первый препарат из группы таксанов был одобрен в США, а затем и в других странах.

Изучение таксола продолжалось так долго отчасти из-за того, что его очень сложно выделить из коры тиса в нужном количестве. В настоящее время этот препарат больше известен под названием Паклитаксел, ученые научились получать его полусинтетическим и синтетическим путем.

Как и все химиопрепараты, таксаны поражают быстро размножающиеся клетки, в первую очередь опухолевые. Но разные противоопухолевые препараты делают это по-разному, так, и у таксанов есть свой особый механизм.

Во время деления в клетке образуется митотическое веретено. Оно нужно, чтобы правильно распределить хромосомы между двумя дочерними клетками.

Митотическое веретено состоит из особых структур — микротрубочек, а те, в свою очередь, образованы молекулами белка-тубулина. Каждый раз, когда клетка делится, в ней образуется новое митотическое веретено, которое впоследствии разрушается.

Микротрубочки получаются, когда многие молекулы тубулина объединяются в блинные полимеры — этот процесс называется полимеризацией.

Таксаны ускоряют полимеризацию тубулина, способствуют образованию стабильных микротрубочек и препятствуют их разрушению. В итоге микротрубочек образуется очень много, но они не могут выстроиться в правильном порядке, образовать нормальное митотическое веретено. Деление клетки прерывается.

Сообщение отправлено!

ожидайте звонка, мы свяжемся с вами в ближайшее время

Представители группы

Паклитаксел. Другие названия препарата: Таксакад, Таксол, Интаксел, Абитаксел, Митотакс, Синдаксел, Паксен, Пакликап, Паклитера, Пакталек, Канатаксен, Целиксел, Ютаксан. Препарат выпускается только в растворах (таблетированных форм не существует), его вводят внутривенно в виде инъекции или инфузии (через капельницу).

Паклитаксел является ирритантом — он раздражает венозную стенку и может вызвать ее воспаление (флебит), при попадании в окружающие ткани повреждает их. Поэтому данный препарат должны вводить только специально обученные медицинские работники.

Если в месте введения появилась боль, покраснение, припухлость — об этих симптомах нужно немедленно сообщить врачу.

У некоторых пациентов после введения Паклитаксела отмечаются выраженные аллергические реакции, поэтому перед его введением обычно проводят премедикацию с помощью глюкокортикостероидов — препаратов коры надпочечников.

В каждом конкретном случае врач выбирает дозировки и схему введения препарата, в зависимости от роста и веса пациента, общего состояния его здоровья, наличия тех или иных сопутствующих заболеваний, типа рака.

Доцетаксел. Другие названия препарата: Новотакс, Таксотер, Доцетера, Таутакс, Такселен, Онкодоцел.

Доцетаксел и Паклитаксел несколько различаются по химической структуре, и поэтому действуют на раковые клетки немного по-разному, хотя в общем механизм действия у них один и тот же.

Доцетаксел примерно в два раза сильнее способствует полимеризации тубулина и препятствует разрушению микротрубочек.

Как и Паклитаксел, данный препарат предназначен только для внутривенного введения. Премедикацию глюкокортикостероидами начинают за день до введения химиопрепарата и продолжают в течение трех дней.

При каких типах рака применяются таксаны?

Показания к применению Паклитаксела:

• При раке яичников с метастазами данный препарат применяется в качестве терапии первой линии или терапии второй линии, если не помогли другие химиопрепараты.
• После операции по поводу рака яичников, если осталась опухоль диаметром более 1 см.
• Эпителиальный рак.
• Злокачественные опухоли брюшины.
• Рак маточных труб.
• Адъювантная (после операции) химиотерапия при раке молочной железы с поражением лимфатических узлов.
• Терапия первой или второй линии при раке молочной железы с отдаленными метастазами.
• В качестве терапии первой линии при немелкоклеточном раке легкого, если не может быть проведено хирургическое лечение, лучевая терапия.
• Терапия второй линии при саркоме Капоши, если ранее проводилось лечение другими препаратами, и они не помогли.

Показания к применению Доцетаксела:

• Адъювантная терапия при раке груди с поражением лимфатических узлов.
• Рак молочной железы, который распространяется в окружающие ткани, с очагами в лимфатических узлах, отдаленными метастазами — в качестве терапии первой или второй линии.
• В качестве терапии первой или второй линии при неоперабельном, метастатическом немелкоклеточном раке легкого.
• Вторая линия терапии при раке яичников — если ранее не помогли другие препараты.
• Первая линия терапии при неоперабельном, распространившемся в регионарные лимфоузлы или окружающие ткани плоскоклеточном раке головы и шеи.
• Рак предстательной железы с отдаленными метастазами, который не поддается лечению гормональными препаратами.
• Терапия первой линии при раке желудка с метастазами.

Таксаны могут применяться отдельно или в комбинациях с другими химиопрепаратами, таргетными препаратами — это зависит от типа, молекулярно-генетических характеристик рака. Врачи в международной клинике Медика24 составляют оптимальную схему химиотерапии в соответствии с современными международными протоколами лечения.

Советы для пациентов во время лечения

Перед началом химиотерапии врач обязательно консультирует пациента, оценивает его состояние, собирает анамнез. Обязательно расскажите онкологу о том, какими вы страдаете сопутствующими заболеваниями, и какие препараты постоянно принимаете: это поможет скорректировать схему лечения и принять меры, чтобы не допустить развития побочных эффектов.

Во время курса химиотерапии нельзя делать прививки, так как химиопрепараты могут влиять на состояние иммунитета.

Таксаны опасны для плода, поэтому лечение нельзя проводить во время беременности. Ни мужчинам, ни женщинам нельзя планировать зачатие ребенка во время курса химиотерапии. Врач порекомендует эффективные средства контрацепции. Если лечение проходит женщина, у которой есть маленький ребенок, придется отказаться от кормления грудью.

Узнать больше о применении таксанов в химиотерапии

Сообщение отправлено!

ожидайте звонка, мы свяжемся с вами в ближайшее время

Возможные побочные эффекты

Как и все химиопрепараты, таксаны могут поражать не только опухолевые, но и нормальные активно размножающиеся клетки. Из-за этого развиваются различные побочные эффекты. Наиболее распространенные из них:

• Изменения в показателях крови: анемия, снижение уровня лейкоцитов, тромбоцитов.
• Выпадение волос.
• Боли в суставах и мышцах.
• Чувство онемения, покалывания в руках, ногах. Эти симптомы вызваны поражением нервов — периферической нейропатией.
• Тошнота, рвота.
• Диарея.
• Язвы на слизистой оболочке ротовой полости.
• Аллергические реакции. Они проявляются в виде повышения температуры тела, сыпи, крапивницы, одышки. Обычно эти проявления возникают в течение 10 минут с момента введения препарата, в процедурном кабинете есть всё необходимое, чтобы оказать помощь.

Большинство побочных эффектов при применении таксанов являются предсказуемыми, временными, и с ними можно успешно бороться.

Врачи в международной клинике Медика24 принимают все необходимые меры: тщательно рассчитывают дозировки и график введения препаратов, регулярно назначают пациентам контрольные анализы крови, применяют препараты, чтобы купировать симптомы. Курс химиотерапии в нашей клинике всегда проходит максимально безопасно и комфортно для пациента.

Материал подготовлен членом международного общества хирургов онкологов EESG, кандидатом медицинских наук Сергеевым Петром Сергеевичем.

Вопросы безопасности препарата доцетаксел, применяемого в лечении рака молочной железы

В феврале 2017 года Французское Национальное Медицинское Агентство (ANSM) рекомендовало временно прекратить использование доцетаксела у пациентов с инфильтративным неметастатическим раком молочной железы. Фармакологический надзор Франции сообщал ранее о потенциальных серьезных нежелательных явлениях на фоне применения таксамов.

Таксамы (доцетаксел и паклитаксел) занимают важное место в терапии некоторых злокачественных новообразований, для которых иногда нет альтернативного метода лечения. Данный класс препаратов, как и многие другие, имеют тяжелые побочные эффекты.

5 июля 2017 на сайте ANSM был представлен отчет о безопасности препарата.

Результаты исследований

• Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что серьезные нежелательные явления по типу колита, септического шока и смерти, остаются редкими на протяжении 20 лет применения препарата (за этот период были пролечены примерно 600 000 пациентов), их частота составляет 1случай на 10 000 пациентов.
• Анализ сообщений, поступивших во французский фармакологический надзор, выявил 47 случаев летальных исходов, ассоциированных с энтероколитом или септическим шоком между 1996 годом и февралем 2017 года. Эти данные были переданы в Европейское Медицинское Агентство.

Предупреждения о безопасности

• Необходимо отметить, что доцетаксел и паклитаксел занимают важное место в лечении онкологических заболеваний и позволяют достоверно снизить смертность.
• ANSM настоятельно рекомендует обратить внимание специалистов и пациентов на развитие таких побочных эффектов как, нейтропения,энтероколит, нейропатия и реакции гиперчувствительности.

Вместе с тем, европейский фармакологический надзор (PRAC) отмечает, что в последние 2 года не отмечается повышения частоты побочных эффектов на фоне терапии доцетакселом, помимо этого, все зафиксированные в последние годы нежелательные явления были известны ранее.

Однако в ближайшее время ожидается повторное обсуждение результатов исследования безопасности препарата.

Важно отметить, что французский фармакологический надзор планирует изучить частоту нежелательных явлений паклитаксела,который является альтернативой доцетакселу в лечении рака молочной железы.

Источник: ANSM. Docetaxel: levée de la recommandation d’éviter son utilisation dans le cancerdu sein et renforcement de l’encadrement des pratiques.

Паклитаксел эбеве инструкция по применению, цена на Паклитаксел эбеве – купить в Москве от 1 899 руб., недорого, отзывы. Аптека Горздрав

Действующие вещества

Форма выпуска

Раствор для инъекций

Состав

1 мл паклитаксел 6 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 9 мг, хлористоводородная кислота 0.1М раствор — до pH 3.5, вода д/и — до 1 мл.

Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Вызывает дозозависимое угнетение костномозгового кроветворения.

Показания

— рак яичников (терапия первой линии в комбинации с препаратами платины и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата) . — рак молочной железы (в качестве терапии первой и второй линии, а также адъювантного лечения) .

— немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии /в комбинации с цисплатином/) .

— саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

— повышенная чувствительность к компонентам препарата — повышенная чувствительность к другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло — исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями — исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл при саркоме Капоши у больных СПИД — беременность — лактация (грудное вскармливание) — детский возраст (безопасность и эффективность не установлены). С осторожностью применяют у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (в т.ч. после химио- или лучевой терапии), печеночной недостаточностью, острых инфекционными заболеваниями (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелым течением ИБС, с инфарктом миокарда в анамнезе, при аритмии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Контролируемых исследований применения паклитаксела у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты паклитаксела. Поэтому при беременности не следует применять паклитаксел.

Не известно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком, поэтому во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание Пациентам во время лечения препаратом Паклитаксел-Эбеве и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Вводят в/в. Паклитаксел можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Дозу и схему применения препарата подбирают индивидуально.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием кортикостероидов, блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов.

Рекомендуемая схема премедикации — 20 мг дексаметазона (или его эквивалента) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Паклитаксел-Эбеве, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалента) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел-Эбеве.

Химиотерапия первой линии рака яичников Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м2 поверхности тела в течение 3-часовой в/в инфузии или в дозе 135 мг/м2 в течение 24-часовой в/в инфузии, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервалы между курсами — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии. Интервалы между курсами — 3 недели. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 в/в в течение 3 ч.

4 курса с интервалами между курсами — 3 недели. Химиотерапия первой линии рака молочной железы В случае комбинированного применения с доксорубицином (в дозе 50 мг/м2 поверхности тела), паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина. Рекомендованная доза паклитаксела — 220 мг/м2 поверхности тела при введении путем 3-часовой в/в инфузии.

Интервалы между курсами — 3 недели. В случае комбинированного применения с трастузумабом, паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии с интервалом между курсами 3 недели.

Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз, если предшествующие дозы трастузумаба хорошо переносились. Химиотерапия второй линии рака молочной железы Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 путем 3-часовой в/в инфузии. Интервалы между курсами — 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии, после этого вводят цисплатин в дозе 80 мг/м2. Интервалы между курсами — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши на фоне СПИД Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м2 путем 3-часовых в/в инфузий. Интервалы между курсами — 2 недели. Последующие дозы паклитаксела устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ .1500 клеток/мкл (≥ .

1000 клеток/мкл в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов — до уровня > 100000 клеток/ммЗ (> 75000 клеток/мм3 в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл на протяжении 7 суток и более) или тяжелая периферическая невропатия, следующие дозы уменьшают на 20% (25% в случае саркомы Капоши).

В настоящее время недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Правила приготовления раствора для инфузий При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Эбеве следует пользоваться оборудованием, которое не содержит ПВХ: например из стекла, полипропилена или полиолефина. Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0.3 до 1.2 мг/мл.

В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя.

При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 мкм). Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела-Эбеве 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 ч в случае хранения при температуре 25°С и 14 сут в случае хранения при температуре 5°С. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется сразу после приготовления, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре от 2° до 8°С, если только раствор не готовился в контролируемых асептических условиях. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерной тряски, вибраций и взбалтывания. Инфузионная система должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Побочные действия

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер. Определение частоты побочных эффектов: очень часто — > 10%, часто — от 1 до 10%, нечасто — от 0.1% до 1%, редко — от 0.01 до 0.1%, очень редко — менее 0.01%. Со стороны системы кроветворения: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, кровотечение .

редко — фебрильная нейтропения . очень редко — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром. Со стороны нервной системы: очень часто — нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая невропатия), парестезии . редко — моторная невропатия (умеренно выраженная слабость дистальных мышц, трудность выполнения точных движений) .

очень редко — вегетативная невропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, спутанность сознания, атаксия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, снижение АД .

нечасто — кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, AV-блокада, обморок, повышение АД, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов, тромбофлебит . очень редкие — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, шок. Со стороны органов чувств: очень редко — поражения зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома), потеря слуха, шум в ушах, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: редко — одышка, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность, лучевой пневмонит у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии . очень редкие — кашель. Со стороны пищеварительной системы: очень частые — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек .

редко — панкреатит, перфорация кишечника, ишемический колит . очень редко — анорексия, запор, мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, асцит, нейтропенический колит, некроз печени, печеночная энцефалопатия (имеются единичные сообщения о летальном исходе). Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция .

часто — преходящее небольшие изменения ногтей и кожи (нарушение пигментации, обесцвечивание ногтевого ложа) . редко — зуд кожных покровов, высыпания, эритема .

очень редко — синдром Стивенса-Джонсона (изъязвление слизистой оболочки полости рта, горла, глаз, половых органов, других участков кожи и слизистых оболочек), эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия.

Со стороны иммунной системы: очень частые — инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей) .

нечасто — серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (а именно, снижение АД, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, выраженное потоотделение, повышение АД) . редко — анафилатоидные реакции. Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности печеночных трансаминаз, увеличение концентрации ЩФ, билирубина, креатинина в сыворотке крови. Местные реакции: часто — боль, локализованный отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции . экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки. Прочие: редко — астения, повышение температуры тела, дегидратация, общая слабость.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер. Определение частоты побочных эффектов: очень часто — > 10%, часто — от 1 до 10%, нечасто — от 0.1% до 1%, редко — от 0.01 до 0.1%, очень редко — менее 0.01%. Со стороны системы кроветворения: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, кровотечение .

редко — фебрильная нейтропения . очень редко — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром. Со стороны нервной системы: очень часто — нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая невропатия), парестезии . редко — моторная невропатия (умеренно выраженная слабость дистальных мышц, трудность выполнения точных движений) .

очень редко — вегетативная невропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, спутанность сознания, атаксия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, снижение АД .

нечасто — кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, AV-блокада, обморок, повышение АД, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов, тромбофлебит . очень редкие — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, шок. Со стороны органов чувств: очень редко — поражения зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома), потеря слуха, шум в ушах, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: редко — одышка, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность, лучевой пневмонит у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии . очень редкие — кашель. Со стороны пищеварительной системы: очень частые — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек .

редко — панкреатит, перфорация кишечника, ишемический колит . очень редко — анорексия, запор, мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, асцит, нейтропенический колит, некроз печени, печеночная энцефалопатия (имеются единичные сообщения о летальном исходе). Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция .

часто — преходящее небольшие изменения ногтей и кожи (нарушение пигментации, обесцвечивание ногтевого ложа) . редко — зуд кожных покровов, высыпания, эритема .

очень редко — синдром Стивенса-Джонсона (изъязвление слизистой оболочки полости рта, горла, глаз, половых органов, других участков кожи и слизистых оболочек), эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия.

Со стороны иммунной системы: очень частые — инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей) .

нечасто — серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (а именно, снижение АД, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, выраженное потоотделение, повышение АД) . редко — анафилатоидные реакции. Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности печеночных трансаминаз, увеличение концентрации ЩФ, билирубина, креатинина в сыворотке крови. Местные реакции: часто — боль, локализованный отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции . экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки. Прочие: редко — астения, повышение температуры тела, дегидратация, общая слабость.

Отпуск по рецепту

Да

Обзор ключевых новостей ASCO 2021 по лекарственной терапии ЗНО

Дата публикации: 09.06.2021

С 4 по 8 июня состоялся очередной конгресс Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) в онлайн формате. Ежегодно конференция ASCO объединяет более 45 000 специалистов в области онкологии. Сотрудники НМ�Ц онкологии им. Н.Н. Петрова в последние годы представили на ASCO 113 научных тезисов, 13 из них – в 2021 году.

Р’ РѕР±Р·РѕСЂРµ приведены основные ключевые результаты исследований, представленные РЅР° заседаниях конгресса, которые касались РІРѕРїСЂРѕСЃРѕРІ противоопухолевой лекарственной терапии. РћР±Р·РѕСЂ подготовили Рґ.Рј.РЅ.

Татьяна Юрьевна Семиглазова, заведующая научным отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации НМ�Ц им. Н.Н. Петрова и клинический ординатор Софико Мамуковна Шарашенидзе.

• Обсуждение будет продолжено РЅР° форуме «Белые ночи» 2021!
• Рак молочной железы (Р РњР–)
• Наиболее обсуждаемыми РІ С…РѕРґРµ конгресса ASCO 2021 были промежуточные результаты III фазы Olympia: исследования эффективности применения РІ адъювантном режиме PARP-ингибитора олапариба против плацебо Сѓ больных ранним gBRCAmHER2- Р РњР– РіСЂСѓРїРїС‹ высокого СЂРёСЃРєР° [1].
• Примечание
• РџРѕРґ факторами высокого СЂРёСЃРєР° рецидива подразумевались:
• В·    трижды негативный Р РњР– РїСЂРё ≥pT2 или ≥pN1 РґРѕ проведения адъювантной химиотерапии (РђРҐРў) или РїСЂРё отсутствии достижения полного патоморфологического регресса (pCR) после неоадъювантной химиотерапии (РќРђРҐРў);
• В·    ER+ Р РњР– с≥4 пораженными лимфоузлами РґРѕ проведения РђРҐРў или РїСЂРё отсутствии достижения pCR Рё индексе ≥3 CPS‐EG (клинико-патологическая стадия + [HR+] + степень злокачественности [G] ) после РќРђРҐРў.

    РџСЂРё медиане наблюдения 2,5 РіРѕРґР° РІ исследовании были проанализированы сведения Рѕ 1836 больных ранним gBRCAmHER2- Р РњР– РіСЂСѓРїРїС‹ высокого СЂРёСЃРєР°, которые 1:1 РІ адъювантном режиме РІ течение РіРѕРґР° принимали олапариб или плацебо. Больные ER+СЂР РњР– получали олапариб или плацебо РЅР° фоне гормонотерапии (АГТ)+/- золедроновая кислота (после 1 РіРѕРґР° исследования больные продолжали прием АГТ). Так как РЅР° момент начала исследования эффективность капецитабина Сѓ больных РўРќР РњР– РїСЂРё наличии резидуальной опухоли после РќРђРҐРў еще РЅРµ была доказана, то больным трижды негативным биологическим РїРѕРґ типом капецитабин РІ адъювантном режиме РЅРµ назначался.

Результаты

В·    3-летняя выживаемость без признаков инвазивного заболевания (СЂРёСЃ. 1) составила 85,9% РІ РіСЂСѓРїРїРµ олапариба Рё 77,1% РІ РіСЂСѓРїРїРµ плацебо (95% Р”Р� [4,5–13,0]; РћР  инвазивного заболевания или смерти был равен 0,58 (95% Р”Р� [0,41–0,82]; p

Клинико-экономическая оценка применения комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел в терапии неоперабельного местнораспространённого или метастатического тройного негативного рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из самых распространённых злокачественных опухо­лей у женщин во всем мире. В структуре онкологи­ческой заболеваемости у женщин РМЖ занимает 1-е место, и частота его неуклонно растёт. В 2018 г. в России зарегистрированы 70 682 новых больных ра­ком молочной железы, при этом за последние 10 лет наблюдается прирост в 35 % [1]. 

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) составляет от 11 до 22 % всех гистологи­ческих вариантов РМЖ [3—6].

ТНРМЖ по сравне­нию с другими фенотипами является самым агрес­сивным вариантом болезни и сопряжён с высоким риском рецидива и смерти: 88 % рецидивов разви­вается в первые 5 лет от постановки диагноза [7—9].

Неблагоприятный прогноз при ТНРМЖ связан с недостаточным ответом на стандартную химиотера­пию (ХТ) и ранним висцеральным метастазированием [10—17].

Отдаленное метастазирование для ТНРМЖ фик­сируется в течение 1—3 лет после начала лечения, при этом для ТНРМЖ характерно метастазирование в следующие органы: лёгкие (40 %), головной мозг (30 %), костный мозг (20 %), печень (20 %) [18].

В структуре общего числа выявленных пациенток с метастатическим ТНРМЖ (мТНРМЖ) 75 % реци­дивировали с ранних стадий болезни и 25 % имели впервые выявленный метастатический рак [19].

Ме­диана выживаемости при 4-й стадии ТНРМЖ со­ставляет 12-18 месяцев.

Метастатический ТНРМЖ затрагивает группу трудоспособных пациенток в возрасте до 50 лет и остаётся большой проблемой, несмотря на приме­нение современных лекарственных препаратов (ЛП) с различным механизмом действия (эрибулин, олапариб, цетуксимаб, комбинированные схемы с таксанами, антрациклинами, бевацизумабом, бикалутамидом, энзалутомид и др.) [20—27].

С возрастающим пониманием молекулярных вза­имосвязей, которые управляют развитием и прогрес­сированием опухоли, появляются новые механизмы противоопухолевой терапии. Актуальной становит­ся иммунохимиотерапия в мТНРМЖ — направле­ние в лечении злокачественных новообразований, которое в короткий промежуток времени преобра­зило основы терапии метастатических опухолей раз­личных локализаций.

Эффективность иммунохимиотерапии значитель­но возрастает при наличии установленных мишеней в молекулярно-генетическом профиле опухолей. У пациентов с ТНРМЖ мишенью является лиганд про­граммируемой клеточной смерти 1 (PD-L1), который экспрессируется на иммунных и опухолевых клетках.

PD-L1 при взаимодействии с рецепторами PD-1 на поверхности Т-клеток ингибирует противоопухоле­вый иммунный ответ (PD-L1 — это точка иммунного контроля). Таким образом, терапевтическая мишень PD-L1 — новая стратегия в лечении онкологии, на­правленная на восстановление иммунного ответа организма [28—33].

Внедрение в клиническую прак­тику анти-PD-L1 терапии обусловлено следующими предпосылками: 1) высокие показатели экспрессии PD-L1 при ТНРМЖ [34, 35]; 2) PD-L1 экспрессирует­ся примерно в 30-40 % при тройных негативных опу­холях [36, 37]; 3) Экспрессия PD-L1 связана с базаль­ноподобным подтипом опухоли [38] и коррелирует с высокой злокачественностью и высокой пролифера­тивной активностью [39].

В настоящее время первым и единственным заре­гистрированным в РФ онкоиммунологическим пре­паратом для терапии первой линии PD-L1-позитивных пациентов с мТНРМЖ является атезолизумаб [40].

Атезолизумаб — моноклональное антитело, ко­торое избирательно блокирует PD-L1, предотвращая взаимодействие этого лиганда с рецептором PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов, тем самым реактивируя противоопухолевый иммунный ответ [41].

Показания, согласно инструкции по применению, для атезолизумаба включают неоперабельный мест­нораспространённый или метастатический ТНРМЖ в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом при наличии экспрессии PD-L1 ≥1 % на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли (PD-L1-позитивный статус) [41].

Эффективность и безопасность комбинации атезолизумаба с наб-паклитакселом по сравнению с комбинацией плацебо с наб-паклитакселом изучена у пациентов с местнораспространённым или метаста­тическим ТНРМЖ, которые не получали предшеству­ющего системного лечения мТНРМЖ (исследование IMpassion 130) [30, 42].

Применение атезолизумаба с наб-паклитакселом в сравнении с монотерапией наб-паклитакселом сопровождалось значимым сни­жением риска прогрессирования заболевания или смерти в популяции пациенток с PD-L1-позитивным статусом (медиана выживаемости без прогрессиро­вания = 7,5 vs 5,0 месяцев; снижение относительного риска на 38 %, p