Раковые клетки отличаются от нормальных, здоровых клеток. У них есть изменения в генах и белках, которые «говорят» клетке, как функционировать. Таргетная терапия использует эти мутации, чтобы помешать тому, как раковые клетки растут, делятся или распространяются.
В зависимости от вида таргетной терапии в онкологии препарат может воздействовать на молекулы:
- на внешней стороне мембраны раковой клетки, где она получает сообщения от других клеточных структур;
- в цитоплазме раковой клетки, где происходит большая часть клеточной активности;
- в ядре раковой клетки, где хранится генетическая информация и контролируется клеточная функция;
- на клетках кровеносных сосудов, которые «питают» опухолевые клетки.
Целевой препарат может блокировать сигналы, которые «говорят» раковой клетке, что делать. Используемое лекарство также изменяет способ, которым раковая клетка делает белок важным для роста клеток. Некоторые целевые методы лечения работают, останавливая подачу кислорода и питательных веществ к раковым клеткам через кровеносные сосуды.
Другие целевые методы лечения также помогают вызвать гибель раковых клеток. Независимо от метода действия, главная цель таргетной терапии – нарушить функцию раковых клеток, чтобы они не могли расти и выживать.
Как разрабатываются таргетные методы лечения?
После того, как «мишень» была идентифицирована, следующим шагом является разработка терапии, которая воздействует на нее таким образом, что препятствует росту или выживанию раковых клеток. Например, таргетная терапия при раке может снизить активность мишени или предотвратить ее связывание с рецептором, который она обычно активирует, среди других возможных механизмов.
Большинство таргетных методов лечения – это:
- Малые молекулы. Мелкомолекулярные соединения обычно разрабатываются для мишеней, которые находятся внутри клетки, поскольку такие агенты способны относительно легко проникать внутрь клеточной структуры.
- Моноклональные антитела. Относительно велики и, как правило, не могут проникать в клетки, поэтому они используются только для мишеней, которые находятся вне клеток или на их поверхности.
Моноклональные антитела вырабатываются путем введения животным (обычно мышам) очищенных целевых белков, в результате чего их организм вырабатывает различные типы антител. Они тестируются, чтобы найти те, которые лучше всего связываются с мишенью, не связываясь с нецелевыми белками.
При каких онкозаболеваниях применяется таргетная терапия
Таргетная терапия может быть использована для лечения различных видов рака. Перед применением целевого препарата, врачи проверяют, есть ли в опухолевой клетке определенные генетические изменения или мутации.
Таргетная терапия также назначается, если другое лечение не сработало или если рак вернулся. Может применяться как самостоятельно, так и в сочетании с другими методами лечения, такими как химиотерапия, хирургия и лучевая терапия.
Иногда может быть назначено более одного препарата таргетной терапии.
В последние годы препараты таргетной терапии проявили высокую эффективность при лечении некоторых подтипов рака молочной железы, желудка, легкого, при меланоме, колоректальном раке и др.
Ингибиторы роста: подавление деления и роста раковых клеток
Рост и размножение клеток обычно строго регулируются в организме:
- клетки растут и делятся только тогда, когда они стимулируются к этому извне;
- активаторы роста связываются с точками переключения на поверхности или внутри клетки, называемыми рецепторами;
- рецепторы передают сигнал роста в клетке, где он передается в несколько этапов;
- эта цепочка передачи сигнала в конечном итоге приводит к тому, что клетка растет или делится.
В раковых клетках передача сигнала может быть изменена в разных местах. Эти места являются возможными целями атаки противораковых препаратов. Моноклональные антитела могут занимать рецепторы на поверхности клетки, тем самым предотвращая связывание факторов роста.
Клетки больше не получают сигнала к делению. Одним из примеров является трастузумаб. Это антитело направлено против рецептора роста HER2, который усиленно формируется, например, у части пациентов с раком молочной железы и желудка.
Антитела получают в виде вливания в вену.
Блокирование рецепторов внутри клетки: рецепторы выступают не только наружу, но и внутрь клетки. Таким образом, передается сигнал извне внутрь.
Этот процесс также можно заблокировать: с помощью лекарств, которые проникают в клетки и связываются с рецептором изнутри. Сами сигналы передаются белками. Препараты, которые блокируют киназы, называются ингибиторами киназы.
Обычно они назначаются перорально. Примерами являются активные ингредиенты гефитиниб и эрлотиниб, которые назначаются при раке легких.
Нарушение цепей передачи сигналов
Постепенная пересылка сигналов внутри клетки также в значительной степени работает через так называемые киназы. Кроме того, они могут быть заблокированы целевыми активными ингредиентами – ингибиторами киназы. Существуют различные киназы:
- Наиболее распространенной целью атаки являются тирозинкиназы, примером ингибитора является иматиниб, который назначается при лейкозе.
- Другим примером является киназа mTOR, которая ингибируется эверолимусом. Этот активный компонент получают, например, некоторые пациенты с раком молочной железы.
- Если препарат ингибирует несколько киназ, это называется ингибитором мультикиназы. К ним относятся, например, сорафениб, который назначается пациентам с раком печени или почки.
Ингибиторы образования кровеносных сосудов: нарушение питания опухоли
Растущие опухоли, как и другие ткани, нуждаются в снабжении кислородом и питательными веществами через кровеносные сосуды. Опухолевые клетки могут сами стимулировать образование новых кровеносных сосудов, называемых ангиогенезом. Для этого они образуют сосудистый эндотелиальный фактор роста, сокращенно VEGF.
Существуют препараты для таргетной терапии, которые нарушают новообразование кровеносных сосудов и, таким образом, предотвращают дальнейшее развитие опухоли. Их называют ингибиторами ангиогенеза.
Также среди этих препаратов есть антитела и ингибиторы киназы. Одним из примеров является антитело бевацизумаб, которое получают пациенты с раком молочной железы или толстой кишки.
Сунитиниб является примером ингибитора киназы, который блокирует переадресацию сигнала от рецептора VEGF.
Защита организма: установка иммунной системы на опухоль
Целевые антитела также вызывают иммунную реакцию, среди прочего. Это означает, что иммунная система организма сама распознает опухолевые клетки и борется с ними. Однако это не основной эффект большинства целевых лекарств. Они, скорее всего, были предназначены для целенаправленного вмешательства в пути передачи сигналов.
Частный случай ингибиторов иммунной контрольной точки: эти препараты направлены против «торможения» организма в иммунной системе, тем самым предотвращая подавление иммунного ответа опухолевыми клетками. Поэтому их можно отнести к иммунотерапии. Одним из примеров является антитело ипилимумаб, которое назначают при раке кожи.
Антитела как транспорт: целенаправленное направление клеточных токсинов в раковую клетку
Антитела также можно использовать для целенаправленной доставки токсинов в опухолевые клетки. Для этого их связывают с токсинами или радиоактивными веществами, которые оказывают свое действие только на злокачественные клетки. Антитела связываются со специфическими особенностями опухолевых клеток, тем самым доставляя свой «груз» к месту назначения.
Например, связанное вещество может быть химиотерапевтическим препаратом (цитостатиком), который вмешивается в образование важных молекул белка. Одним из примеров является трастузумаб-эмтанзин: антитело трастузумаб связано с цитотоксическим веществом мертансин. Трастузумаб-эмтанзин используется при раке молочной железы.
Ингибирование ферментов: целенаправленное влияние на важные процессы в раковой клетке
Ферменты – это молекулы, которые контролируют важные процессы в клетке, такие как восстановление и частота считывания наследственного материала или утилизация ненужных белков. Некоторые из этих процессов нарушены в раковых клетках. Их нужно целенаправленно ингибировать с помощью лекарств.
Блокирование утилизации «мусора» клетки: это функция так называемых ингибиторов протеасомы. Раковые клетки производят гораздо больше молекул белка, чем здоровые, и поэтому более чувствительны к ингибированию протеасомы. Они задыхаются от собственных отходов. Примером активного ингредиента является бортезомиб, который назначают при множественной меланоме.
Предотвращение восстановления поврежденного наследственного материала: так действуют ингибиторы PARP. Поскольку раковые клетки, в отличие от здоровых, не имеют альтернативных механизмов восстановления, они умирают. Одним из примеров является олапариб, который эффективен при раке яичников.
Содействие суицидальной программе клеток (апоптозу): раковые клетки в результате разрушают сами себя. Одним из таких активных ингредиентов является венетоклакс, который одобрен для лечения пациентов с определенной формой лейкемии.
Изменение частоты чтения генов: в раковых клетках гены часто ошибочно включаются или отключаются. Некоторые ингибиторы ферментов могут снова включать гены, ингибирующие рак, и отключать гены, способствующие его развитию. Одним из примеров является азацитидин, который назначается при лейкемии.
Для лечения таргетной терапией используются новые типы лекарств, которые воздействуют на специфические особенности раковых клеток. Каждый целевой препарат воздействует на определенный аспект функционирования раковых клеток. Эти лекарства являются основным направлением современных исследований в области лечения рака.
Преимущества таргетной терапии:
- в некоторых случаях препараты таргетной терапии могут влиять на раковые клетки, которые никак не реагируют на химиотерапию. Также таргетная терапия может стать основным методом лечения, в том числе, когда препараты химиотерапии уже перестают помогать;
- таргетная терапия показывает высокую эффективность в борьбе с запущенными заболеваниями, при наличии метастазов. В этих случаях длительность жизни больного увеличивается на месяцы и даже годы;
- помогает снизить нагрузку лучевой и химиотерапии, а также увеличивает шансы на благоприятный исход при комплексном лечении;
- благодаря своей избирательности действия, таргетная терапия обычно переносится легче, чем химиотерапия и имеет меньше побочных эффектов.
Лекарства целенаправленно действуют против свойств опухолевых клеток. Тем не менее, таргетная терапия в онкологии имеет последствия, т. к.
структуры, на которые нацелены активные ингредиенты, частично встречаются и в здоровых клетках. Типичными являются, например, побочные эффекты на коже, сердце и кровяное давление.
Также могут быть затронуты щитовидная железа, печень и желудочно-кишечный тракт.
Таргетная терапия при онкологии «Медскан»
Наши специалисты назначают таргетную терапию только после молекулярно-генетического анализа клеток опухоли. Такой анализ позволяет узнать, поддаются ли клетки влиянию препаратов и, если да, то какой именно препарат будет эффективен в конкретном случае.
Преимущества проведения таргетной терапии в клинике «Медскан» в Москве:
- Специалисты в своей работе ориентируются на мировые стандарты, поэтому таргетная терапия проходит так же, как и в клиниках Израиля и США. На приеме у врача измеряется рост, вес, артериальное давление, оценивается анализ крови, общее состояние пациента. После осмотра назначается лечение, которое может быть как в таблетированной форме, так и в виде внутривенных инфузий.
- Согласно мировым стандартам лечения онкологических заболеваний, мы стараемся сократить время нахождения пациентов в центре таргетной терапии. Во-первых, это влияет на психологический комфорт пациента. Во-вторых, позволяет уменьшить количество взаимодействий с другими пациентами и внутрибольничной микрофлорой.
- Количество и длительность курсов лечения определяется специалистом только после тщательного обследования. Также врач, наблюдая за состоянием пациента, в любой момент может скорректировать лечение для достижения максимальной эффективности и минимизации побочных явлений.
Большинство препаратов таргетной медицины относятся или к малым молекулам или к моноклональным антителам. Низкомолекулярные препараты легко проникают внутрь клетки, воздействуя на внутриклеточные мишени, тогда как моноклональные антитела прикрепляются к мишеням на внешней стороне клетки.
Для назначения наиболее подходящего препарата в клинике таргетной терапии пациенту проводят биопсию опухоли с последующим гистологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-генетическим исследованием, в результате чего лабораторные специалисты определяют возможность применения таргетного препарата вместе с вашим лечащим врачом-онкологом. Цены на таргетную терапию определяются индивидуально.
Список литературы:
Лечение таргетными препаратами
О таргетных препаратах в онкологии, лечении различных видах опухолей препаратами таргетной терапии рассказывает онколог-химиотерапевт, к.м.н., врач высшей категории Анна Игоревна Буйнякова. За последнее десятилетие в лечении онкологических пациентов был получен значительный прорыв.
Эра химиотерапии претерпела важные изменения.
Раньше назначение противоопухолевой терапии основывалось на главных фенотипических характеристиках, таких как: локализация первичной опухоли, гистологический тип и степень ее дифференцировки, общее состояние больного, характер распространения опухолевого процесса и т.д.
К существенным недостаткам химиотерапии следует отнести ограниченную эффективность цитостатиков; диапазон их активности колеблется от 20 до 80%.
Максимальная эффективность наблюдается у ограниченной группы препаратов, таких как Таксаны, производные и препараты Платины. Поэтому сегодня в помощь врачу и пациенту есть препараты таргетной терапии.
Появление новых эффективных препаратов для лечения пациентов с онкологическим диагнозом расширяет возможности терапии. Сегодня мы используем комбинации определенных таргетных и химиопрепаратов, имеющих разные точки приложения, но обладающих высоким синергизмом противоопухолевого действия.
В современной онкологии без знания молекулярно-генетических характеристик опухоли не обойтись.
Оно позволяет индивидуализировать лечение и улучшить качество жизни, а по некоторым нозологическим формам значительно увеличить ее продолжительность.
И речь идет не о месяцах, а о годах, отвоеванных у болезни. Лечение таргетными препаратами обладает принципиально иными механизмами воздействия на опухоль.
Большинство рецепторов в опухоли – это факторы роста, представленные тирозинкиназными рецепторами, каждый из которых имеет экстрацеллюлярную часть — часть вне клетки, ответственную за соединение с фактором роста или другим лигандом — рецептором, трансмембранную часть (в толще стенки клетки) и интрацеллюлярную часть (в глубине клетки), представленную ферментом тирозинкиназой С. На все эти части рецептора в той или иной форме воздействуют таргетные препараты, блокируя или разрушая их. Так погибает опухолевая клетка. Выключение функции рецептора возможно за счет блокирования экстрацеллюлярной части рецептора моноклональными антителами или ингибирования активности тирозинкиназы С.
Пришло время признать, что таргетные препараты в онкологии как в монорежиме, так и в комбинации с химиотерапией могут обладать высокой противоопухолевой активностью.
Но наряду с этим нормальные ткани также могут экспрессировать аналогичные рецепторы, в связи с чем может наблюдаться ряд побочных эффектов, отличных от наблюдаемых при стандартной химиотерапии. Но этого не стоит бояться, так как все побочные эффекты лечения известны, тщательно изучены и успешно корректируются либо снижением дозы, либо индивидуальным назначением симптоматической терапии.
Некоторое таргетные препараты при раке выпускаются в таблетированной форме, что очень удобно для применения на дому и для коррекции дозировки с целью контроля побочных реакций.
Таргетная терапия что это такое и последствия в онкологии
Таргетная терапия: плюсы и минусы
Что такое
Таргетная терапия представляет собой такое лечение, благодаря которому происходит борьба с клетками опухоли. «Target» переводится как мишень или цель. При такой терапии препарат воздействует на молекулы, которые задействованы в образовании и росте патологической опухоли. Здоровые ткани остаются нетронутыми, побочные действия терапии минимальны.
Первыми препаратами были антистероиды и антиандрогены, разработанные в конце двадцатого века.
Моноклональные антитела
Такие антитела представляют собой крупные молекулы белкового содержания естественного происхождения. Действуя на клеточную поверхность, молекулы эти ставят рецепторный блок и останавливают рост клеток.
Малые молекулы
Вещества, которые синтезированы полностью, называют малыми молекулами. Они уже проникают в саму клетку, блокируют ее деления при помощи воздействия на точки-цели.
Применение таргетной терапии
Данный вид терапии возможен как в отдельном применении, так и в комбинированном вместе с гормонотерапией, иммунотерапией и химиотерапией.
Внутривенно в организм человека раз в две недели вводятся моноклональные антитела. Малые молекулы же ежедневно принимаются в виде таблеток. Таргетная терапия может быть довольно продолжительной.
Плюсы таргетной терапии
Очевидными положительными сторонами таргетной терапии являются:
- Точечное движение препарата к патологическим клеткам;
- Хорошая переносимость терапии пациентом;
- Можно комбинировать препараты;
- Можно комбинировать терапии;
- Удобство принятия препаратов и отсутствие необходимости стационарного лечения;
Минусы таргетной терапии
Среди отрицательных сторон данной терапии можно перечислить следующие:
- Блокируемые в патологических клетках мишени имеют в нормальных клетках свою физиологическую миссию;
- Ввиду этого возникают некоторые побочные действия.
Определение генной мутации при назначении препаратов таргетной основы
Процессы в клетках опухоли связаны с генной мутацией. После изучения этих мутаций были разработаны специальные препараты на таргетной основе, которые снижают эти факторы, но подбираются они на основе генной мутации пациента. Поэтому подбор таргетной терапии индивидуален.
Для попадания в цель таргетной терапии необходимо установить мишень. Для этого производится анализ иммуногистохимического характера или молекулярно-генетический анализ. Благодаря им определяются наиболее частотные мутации, служащие таргетной мишенью. После обнаружения мутаций назначается сама терапия. При невыявлении мутаций выбирается другой вид терапии.
Рак молочной железы и таргетная терапия
Вначале перед назначением гормонов больным с патологией молочных желез делается иммуногистохимическое исследование. Благодаря ему определяются эстрогенные и прогестеронные рецепторы. Далее вводятся таргетные препараты. Кровь берется на BRCA-мутационный анализ. Лечение опухоли также зависит от ее биовида.
Рак легкого и таргетная терапия
При онкологических заболеваниях легких проводят исследование молекулярно-генетического характера, чтобы определить мутацию. Это такие исследования, как ROS1, EGFR,BRAF V600E, ALK.
Также назначение препаратов зависит от типа рака.
Колоректальный рак и таргетная терапия
Исследование молекулярно-генетического типа выполняется при патологиях ЖКТ, это может быть NRAS, KRAS, BRAF. Препараты назначаются в соответствии с отсутствием или наличием этих мутаций.
Далее пациентам с раком кишечника нужно сделать иммуногистохимические исследования, чтобы выявить нестабильность микросателлитного типа.
Рак шеи и головы и таргетная терапия
При таких заболеваниях исследование на выявление мутаций не нужно. Вместе с лучевой терапией может быть назначен цетуксимаб.
Рак яичника и таргетная терапия
Если у пациента рак яичника, рецидив патологии данного типа, то таргетная терапия назначается вместе с химиотерапией. Бывает, что эту терапию назначают самостоятельно.
Меланома и таргетная терапия
Исследование при меланоме назначается молекулярно-генетическое. Чтобы определить мутации V600E и BRAF.
Рак почки и таргетная терапия
Данное заболевание является своего рода особенным. Оно лечится только препаратами таргетного типа. Не нужно делать какие-либо исследования на выявления мутаций. Таргетная терапия показана всем пациентам с раком почки.
Несмотря на то, что таргетная терапия является эффективнее химиотерапии, она все-таки изменяет работу здоровых клеток и может вызывать побочные явления.
Перечислим их:
- Сердечно-сосудистые изменения: тромбоз, аритмия, высокое артериальное давление, инфаркт, периокардит, миокардит, сердечная недостаточность, кардимиопатия;
- Изменения дыхательной системы: инфильтраты в легких, пневмонит интерстициального характера, бронхиолит;
- Изменения в мочевыделительной системе: протеинурия, почечная недостаточность, нефротический синдром;
- Изменения в ЖКТ: перфорация и диарея;
- Кожные изменения: аллергические реакции.
Пожилой возраст и таргетная терапия
Таргетную терапию возможно проводить людям старшего возраста, потому как она нетоксична. Но нужно обращать внимание на состояние здоровья и другие заболевания пациента, так как существуют риски осложнений, о которых говорилось выше. Также некоторые из таргетных препаратов имеют свое конкретное побочное действие на пациентов старше пятидесяти-шестидесяти лет.
Таргетная терапия является современным методом борьбы против раковых заболеваний различного типа, который нетоксичен и высокорезультативен.
Обратитесь в клинику Onco.Rehab и Вы получите нужное действенное лечение Вашей болезни.
Таргетная терапия
К сожалению, химиотерапия характеризуется низким уровнем ответа (90% препаратов эффективны только у 30-50% пациентов). Соответственно, основной задачей в онкологии является повышение эффективности лечения с помощью более персонализированного подхода к лекарственной терапии.
Развитие молекулярной биологии и расшифровка генома человека позволили нам определить пути развития злокачественных заболеваний и определить молекулярные «мишени» для воздействия более точечных, таргетных препаратов.
Таргетная терапия в онкологии применяется уже более 20 лет и сегодня является незаменимой частью системного курса лечения большинства злокачественных новообразований, при соответствующей ее цене.
Что такое таргетная терапия и как она работает?
В переводе с английского языка “target” – мишень. Мишенью в данном случае являются те или иные молекулы, участвующие в процессе злокачественной трансформации клеток.
Таргетная терапия — это терапия, направленная на подавление определённых мишеней в клетке опухоли.
Например, на поверхности злокачественной клетки находятся рецепторы, с которыми взаимодействуют факторы роста (это белки, стимулирующие рост, размножение и дифференцировку клеток).
Далее информация с рецептора передается внутрь клетки и с помощью сигнальных путей попадает в ядро.
Опухолевые клетки начинают активно размножаться, постепенно запускаются процессы инвазии (способность раковой клетки проникать в окружающие ткани), метастазирования (процесс распространения раковых клеток за пределы первичного очага в лимфатические узлы или отдаленные органы), ангиогенеза (процесс образования новых кровеносных сосудов, питающих опухоль), включаются антиапоптотические механизмы (механизмы избегания запрограммированной клеточной смерти, что позволяет клеткам бесконтрольно делиться).
Таргетная терапия воздействует прицельно на молекулы, которые, как правило, гиперэкспрессируются на поверхности злокачественных клеток (появляются в большем количестве), хотя и могут обнаруживаться на поверхности нормальных клеток (в меньшем количестве), или на мутированные молекулы (из-за поломок генов, которые приводят к экспрессии мутантных белков).
Чем таргетная терапия отличается от химиотерапии?
На протяжении десятилетий основным видом лечения рака была внутривенная цитотоксическая химиотерапия. Эти препараты действуют на быстро делящиеся клетки, включая как злокачественные, так и нормальные клетки организма.
В результате, многие пациенты испытывают классические побочные эффекты: алопецию, желудочно-кишечных симптомы и миелосупрессию (уменьшение количества образующихся в костном клетке кровяных клеток: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов).
Таргетные препараты действуют прицельно и не оказывают системного токсического воздействия на организм, однако, характеризуются другими побочными эффектами.
Химиопрепараты, как правило, вводится в организм с определенными интервалами (например, каждые 2 или 3 недели), так как организм должен восстановиться от действия цитостатической химиотерапии. Для таргетной же терапии необходимо поддержание концентрации препарата для постоянного воздействие на мишень.
Также нет необходимости в ведении максимальной дозы лекарств. Для таргетной терапии подбирается определенная дозировка, которая не является максимально переносимой в отличии от химиотерапевтического лечения, когда в организм вводятся максимальные допустимые дозы цитостатиков.
Виды таргетной терапии
Существует два основных класса таргетных препаратов:
- Моноклональные антитела («крупные молекулы»), взаимодействующие с рецепторами на поверхности злокачественной клетки или внеклеточными факторами роста;
- «Малые молекулы», способные проникать через клеточную мембрану и взаимодействовать с «мишенями» внутри клетки.
Названия таргетных препаратов позволяет нам сразу определить вид препарата и цель, на которую направлено его действие. Например, названия моноклональных антител оканчиваются на «-маб» (monoclonal antibody).
Названия препаратов группы малых молекул оканчиваются на «-иб» (указывая на то, что препарат обладает свойством ингибирования белков).
Также, моноклональные антитела могут иметь более расширенные окончания, например, «-ксимаб» для химерных антител (приближенные к человеческим антителам, однако, содержащие часть мышиных белков) или «-зумаб» для обозначения гуманизированных мышиных антител или «-мумаб» для обозначения полностью человеческих антител. Например, «Бевацизумаб» — гуманизированное монокланальное антитело (VEGF-A), «Цетуксимаб» — химерное моноклональное антитело (EGFR) или «Иматиниб» — малая молекула ингибитор тирозин киназы.
EGFR-ингибиторы: EGFR (epidermal growths factor receptor, так же может обозначаться как EgbB1 или HER-1) – это трансмембранный рецептор, с которым связываются эпидермальные факторы роста (белки, стимулирующие рост и дифференцировку клеток). Препараты данной группы могут блокировать клеточный рост за счет блокировки рецептора на поверхности злокачественной клетки.
- Цетуксимаб (Эрибитукс®) – моноклональное антитело, связывающееся с рецептором эпидермального фактором роста на поверхности злокачественной клетки, препятствующее дальнейшей передачи сигнала и способствующее остановке клеточного роста (применяется в лечении колоректального рака, рака головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого и др.);
- Панитумумаб (Вектибикс®) – обладает схожим механизмом действия (Панитумумаб полностью человеческое моноклональное антитело).
Анти-HER-2-препараты: также как и EGFR, HER2 – это трансмембранный рецептор (белок ErbB2 или HER-2/neu). Функция HER2 состоит в регуляции роста и размножения клеток.
В случае гиперэкспрессии (в нормальной клетке есть две копии гена этого белка, в злокачественной клетки он представлен большим количеством), опухоль растет быстрее, так же характеризуется более высокой агрессивностью и резистентностью к химиотерапии.
- Трастузумаб (Герцептин®) – связываясь с рецептором HER2, блокирует дальнейший путь прохождения сигнала, что приводит к торможению опухолевого роста (применяется в лечении рака молочной железы, рака желудка и пищевода);
- Пертузумаб (Перьета™) – обладает схожим механизмом действия (применяется в лечении рака молочной железы в качестве «двойной» анти-HER2-терапии;
- Трастузумаб-эмтанзин (Кадсила™) – это комбинация Трастузумаба и химиопрепарата Эмтанзина. Соответсвенно, Эмтанзин, как цитостатик, действует на все делящиеся клетки, а анти-HER2-компонент воздействует на клетки с гиперэкспрессией HER2-рецепторов (применяется в лечении рака молочной железы у пациенток уже получавших Трастузумаб и препараты группы таксанов).
Киназные ингибиторы: киназы – это ферменты (белки), способствующие перемещению химических веществ от одной молекулы к другой внутри путей передачи сигнала (сигнальных путей, условно начинающихся на поверхности клетки с рецептора и заканчивающихся в ядре клетке).
Есть несколько сотен типов киназ и названы они в честь субстрата, на который они воздействуют.
Многие киназы воздействуют на белки и, соответственно, называют протеинкиназами (часть, с помощью которой протеинкиназы связываются с белками называется остатком, например: тирозин, серин, треонин. Соответственно, называются тирозинкиназами и т.д.).
Некоторые киназы являются частью трансмембранных белков и расположены на конце рецептора, другие же обнаруживаются в жидкости, заполняющей клетку (в цитоплазме). Например, EGFR и HER2 являются рецепторными киназами.
- Лапатиниб (Тайкерб®) – блокирует EGFR- и HER2-тирозинкиназы (применяется в лечении некоторых злокачественных новообразований костей, рака молочной железы и злокачественных новообразований центральной нервной системы);
- Регорафениб (Стиварга®) – блокирует действие VEGF1/2/3, Kit, PDGFRα/β, RET, FGFR1/2, Tie2 и Eph2A рецепторных тирозинкиназ, BCR-Abl цитоплазматических тирозинкиназ и B-Raf и B-Raf (V600E) цитоплазматических серин/тирозин-киназ (применяется в лечении колоректального рака и сарком мягких тканей);
- Сунитиниб (Сутент®) – блокирует PDGFRα/β, VEGF1/2/3, Kit, Flt3, CSF-1R и RET рецепторные тирозинкиназы (применяется в лечении нейроэндокринных опухолей, злокачественных новообразований костей (в т.ч. сарком) и рака щитовидной железы;
- Бозутиниб (Бозулиф®) – блокирует BCR-Abl, Src, Lyn и Hck цитоплазматические тирозинкиназы (применяется в лечении лимфобластических лейкемий и хронических миелогенных лейкмий);
mTOR-ингибиторы: mTOR это протеинкиназа внутри клетки. При некоторых злокачественных ноовообразованиях mTOR протеинкиназы становятся активными (хотя в норме не должны быть) и способствуют клеточному росту, соответственно, mTOR-ингибиторы — это малые молекулы, проникающие внутрь клетки и блокирующие активность mTOR-протеинкиназ.
- Эверолимус (Афинитор®) – используется в лечении рака молочной железы, нейроэндокринных опухолей, сарком мягких тканей;
- Темзиролимус (Торицел®) – применяется в лечении рака почки и уретры;
Ингибиторы пути Hedgehog: путь Hedgehog это важный сигнальный путь, участвующий во внутриматочном развитии плода (контролирующий рост плода). У взрослых людей путь Hedgehog в основном не активирован, однако, может активироваться у людей с немеланомными заболеваниями кожи.
- Висмодегиб (Ериведж®) – блокирует белки сигнального пути Hedgehog (применяется у пациентов с базальноклеточной карциномой).
Ингибиторы ангиогенеза: ангиогенез – процесс образования новых сосудов. Злокачественные клетки так же как и нормальные клетки нуждаются в питании и кровеобеспечении.
Для этого они выбрасывают факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), которые связываются с VEGF-рецепторами (VEGFR1/2/3) на поверхности клеток (в т.ч. нормальных клеток сосудов).
Анти-VEGF-ингибиторы связываются киназами рецепторов VEGF или с VEGF-рецепторами.
- Бевацизумаб (Авастин®) – связывается VEGFR1/2 и блокирует эндотелиальные факторы роста А (VEGF-A) (применяется в лечении многих злокачественных новообразований);
- Афлиберцепт (Залтрап®) – блокирует VEGF-A, VEGF-B (применяется в лечении колоректального рака)
- Рамуцирумаб (Цирамза®) – связывается с VEGFR2 (применяется в в лечении рака желудка и гастроэзофагеального перехода, колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого и гепатоцеллюлярной карциномы)
Как определить мишени для таргетной терапии?
Биологическая таргетная терапия при раке подбирается индивидуально исходя из молекулярно-генетических особенностей опухоли, локализации опухоли, а также общего состояния пациента.
Таким образом, для определения мишеней таргетной терапии необходимо проведение иммуногистохимического исследования (например, для определения статуса HER2/neu) или расширенного генетического исследования опухоли для определения мутаций генов, кодирующих определенные белки. Стоимость 1 курса таргетной терапии также рассчитывается индивидуально.
Расширенное генетическое исследование ONCOGENOTEST
Расширенное генетическое исследование ONCOGENOTEST позволяет найти мутации в опухоли. Это помогает:
- определить наиболее эффективную терапию
- обезопасить от неэффективной и токсичной терапии
- построить персонализированный план лечения
- найти дополнительные терапевтические опции, когда стандартные опции исчерпаны
- найти клинические испытания, в которых пациент может принять участие
- для редких опухолей — шанс подобрать эффективную терапию
Нужна помощь? Оформите заявку на сайте, мы свяжемся с вами в ближайшее время и ответим на все интересующие вопросы о проведении расширенного генетического исследования опухоли.
Оформить заявку на консультацию
Противопоказания
В первую очередь это резистентость (устойчивость) к таргетной терапии. Для преодоления механизмов резистетности возможно применение комбинаций таргетной терапии. Например, использование двух препаратов, нацеленных на разные части сигнального пути при меланоме с мутацией BRAF V600E.
Стандартом лечения в настоящий момент является применение таргетной терапии совместно с химиотерапией для более широкого воздействия лекарственных средств.
Однако, в некоторых случаях, возможно определение маркеров резистентности еще до начала лечения, например, определение мутации T970M в гене EGFR, обуславливающей резистентость к анти-EGFR-ингибиторам в лечении немелкоклеточного рака легкого.
Побочные эффекты
Изначально предполагалось, что таргетные препараты будут менее токсичными нежели химиотерапевтические препараты в виду их точечного воздействия. Однако, таргетные препараты также могут обладать серьезным побочным действием.
Наиболее частыми из них являются: диарея и гепатотоксичность (лекарственные гепатиты или повышение показателей печеночных ферментов).
Другими побочными эффектами могут быть:
- кожная токсичность: акнеподобная сыпь, сухость кожи, изменения структуры ногтевых пластин, депигментация волос;
- нарушение свертываемости крови;
- сниженная скорость заживления ран,
- гипертензия;
- лихорадка;
- гиперчувствительность к солнечному излучению.
Некоторые побочные эффекты могут свидетельствовать об эффективности таргетной терапии, например, появление и тяжесть акнеподобной сыпи в лечении некоторыми препаратами свидетельствует о лучшем ответе на терапию. Так же как и при лечении анти-VEGF-препаратами, появление гипертензии свидетельствует о лучших исходах.
Список литературы
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26033233
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0149291803802096
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24128673
Таргетная терапия
Таргетная терапия (биологическая терапия, биотерапия) — это вид лекарственного лечения онкологических заболеваний, основанный на избирательном вмешательстве в определенные внутриклеточные механизмы, необходимые для опухолевого роста.
В отличие от традиционной (цитостатической) химиотерапии, которая непосредственно повреждает быстроделящиеся клетки (как «хорошие», так и «плохие»), таргетная терапия блокирует так называемые сигнальные пути, по которым клетка «понимает», что ей нужно делиться.
Как происходит передача клеточных сигналов, по которым клетки «понимают», когда им нужно делиться, а когда остановиться?
Происходит это через активацию определенными веществами — лигандами (например, эпителиальным фактором роста, EGF) специальных рецепторов на поверхностях клеточных мембран.
Эти вещества выполняют важную функцию в регуляции внутренних процессов, например, при заживлении ран и вообще регенерации. Рецепторы также могут находиться внутри клетки и взаимодействовать с веществами, которые проходят сквозь мембрану клеток. Взаимодействие рецептора с лигандами активирует сигнальные пути, в результате чего происходит пролиферация клеток.
- Злокачественная опухоль возникает в результате множества мутаций в различных генах, ряд которых экспрессируется в виде рецепторов (антигенов) на поверхности клеточных мембран.
- Опухолевые клетки также имеют сигнальные пути, и некоторые из них могут быть активированы рецепторами — как обычными, так и измененными в результате мутаций определенных генов.
- Таргетная терапия использует 2 основные группы препаратов: моноклональные антитела, которые связываются с внешними рецепторами, и малые молекулы, ингибиторы, которые блокируют сигнальные пути внутри клеток (например, ингибиторы тирозинкиназ).
Определенное антитело находит свой антиген и связывается с ним, обеспечивая его невосприимчивость к другим веществам. Антигены и антитела строго подходят только друг к другу (афинны), как ключ к замку, и дефектный (мутировавший) антиген является в этом смысле идеальной мишенью — он присущ только опухолевым клеткам.
Таким образом, таргетная терапия блокирует именно пути передачи (сигнальные пути), которые активируются при взаимодействии рецептора с его лигандом, за счет связывания с этими рецепторами.
Для этого используются специальные вещества, полученные искусственным путем — моноклональные антитела.
Блокирование внутриклеточных механизмов осуществляется с помощью искусственно созданных малых молекул, которые могут проходить внутрь клеток сквозь мембрану.
Одна из перспективных задач современной науки в онкологии — поиск таких мишеней, которые присущи только опухолевым клеткам.
Одной из первых обнаруженных мишеней, для воздействия на которую был введен в широкую клиническую практику первый препарат для таргетной терапии, был рецептор человеческого эпидермального фактора 2 типа.
Повышенная экспрессия этого антигена (гиперэкспрессия) на поверхности клеток была обнаружена при раке молочной железы. Дальнейшие исследования показали, что эта мутация среди всех случаев рака молочной железы определяется примерно в 15-30%.
Гиперэкспрессия данного онкогена (маркера) усиливает пролиферацию (деление) раковых клеток и тормозит их естественную гибель. Это является фактором, обуславливающим повышенную агрессивность опухоли и менее благоприятный прогноз. Анти-HER2 терапия сегодня является «золотым стандартом» лечения HER2-позитивных пациенток с раком молочной железы.
Как узнать, будет ли конкретная опухоль чувствительна к таргетным препаратам?
Предрасположенность к таргетной терапии определяется с помощью иммуногистохимического или молекулярно-генетического исследования. С их помощью выявляются мутации (или их отсутствие) в определенных генах, или экспрессия антигенов на клеточных мембранах.
Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, нацеленные или преимущественно нацеленные на какой-либо белок или фермент, который несет мутацию или другие генетические изменения, являющиеся специфичными для раковых клеток.
Однако могут быть ситуации, когда, наоборот, наличие мутации предопределяет отсутствие чувствительности опухоли к таргетной терапии.
Например, наличие мутации в гене KRAS, NRAS определяет отсутствие чувствительности опухоли к ингибиторам тирозинкиназ — анти-EGFR препаратам.
Таргетную терапию часто используют вместе с химиотерапией и другими видами лечения рака, однако она может назначаться в виде самостоятельного лечения.
В некоторых случаях назначается комбинированная таргетная терапия (двойная анти-HER2 терапия при раке молочной железы или комбинация ингибиторов BRAF и MEK при лечении BRAF-позитивной метастатической меланомы).
В каких случаях назначают таргетную терапию?
Биология опухоли может быть различной даже при одном и том же типе рака. Поэтому таргетная терапия подбирается индивидуально, в зависимости от молекулярно-генетических характеристик выявленного рака.
Хороший пример — ген KRAS, который кодирует внутриклеточный белок, отвечающий за бесконтрольное деление клеток, устойчивость к апоптозу, метастазирование и процесс образования (ангиогенез) кровеносных сосудов опухоли.
Мутация этого гена, которую выявляют примерно у 40% пациентов с уже диагностированным раком толстой кишки, затрудняет лечение моноклональными антителами.
Для них такие препараты таргетной терапии, как цетуксимаб и панитумумаб неэффективны.
Пациентам с раком толстой кишки разумно пройти обследование на наличие мутации KRAS. В настоящий момент помимо этой мутации определяется ряд других. По мере появления новых мишеней и результатов клинических исследований, профилирование опухолей часто пересматривается в сторону расширения. Это помогает назначить самое эффективное лечение.
Одним из примеров частого и широкого применения таргетной терапии является немелкоклеточный рак легкого. При распространенной болезни ткань исследуется на довольно широкий список мутаций — EGFR, ALK, ROS1, PD-L1, а с недавних пор — на NTRK и MET. Каждая из них определяет высокую чувствительность опухоли к определенной терапии.
В связи с этим, в последнее время традиционная система стадирования если не утрачивает своего решающего значения, то, во всяком случае, значительно дополняется, а лечение рака все чаще определяется не органной принадлежностью, а биологическим подтипом.
Примеры применения таргетной терапии
- При лечении HER2-положительного рака молочной железы. Этот тип РМЖ (20-30% от всех случаев злокачественных заболеваний молочных желез) связан с гиперэкспрессией белка HER2 (рецептора эпидермального фактора роста 2), который вызывает рост опухолевых клеток. HER2-таргетная терапия проводится с помощью препаратов трастузумаб, пертузумаб, лапатиниб, нератиниб и адотрастумумаб — в зависимости от стадии заболевания и видов лечения, назначавшихся ранее.
- Пациентам с раком толстой кишки предлагается антиангиогенная терапия, направленная на блокирование процесса ангиогенеза — образования кровеносных сосудов опухоли. Для этих целей могут использоваться ингибиторы ангиогенеза бевацизумаб, регорафениб, зив-афлиберцепт — вместе с химиотерапией или после нее (в качестве терапии второй линии), в зависимости от распространения метастазов. Также при раке толстой кишки (без мутации KRAS) могут быть эффективны ингибиторы эпидермального фактора роста, блокирующие гиперэкспрессию белка EGFR (рецептора эпидермального фактора роста).
- Примерно у 50% пациентов с диагнозом меланома выявляют мутации в гене BRAF. В таких случаях (при меланоме III и IV стадий и мутациях V600E и V600K в гене BRAF) может проводиться лечение BRAF-ингибиторами дабрафениб и вемурафениб. А также назначаться таргетная терапия MEK-ингибитором траметинибом.
Как проводится таргетная терапия?
Длительность курса лечения и режим вводимых лекарств зависит от типа рака и его стадии, типа таргетной терапии и индивидуальной переносимости пациента.
- Довольно часто таргетная терапия проводится до прогрессирования рака или появления непереносимости.
- Таргетная терапия может быть как внутривенной (при этом она обычно носит цикличный характер), так и пероральной (прием препаратов может проводиться каждый день).
- Эффект таргетной терапии определяется результатами контрольных обследований, который проводятся с определенными временными интервалами (от 4 недель до нескольких месяцев).
Побочные эффекты таргетной терапии
В отличие от химиотерапии, таргетная терапия не наносит существенного вреда здоровым клеткам — ее препараты нацелены на определенные клеточные мишени.
Однако, блокирование некоторых сигнальных путей распространяется на нормальные клетки и приводит к нарушениям их работы. Несмотря на это, таргетная терапия, как правило, переносится лучше, чем традиционная химиотерапия.
Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида вводимого препарата и его дозировки.
Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты:
- акнеподобные высыпания на коже (угревая сыпь);
- зуд, покраснение и сухость кожи лица;
- гиперчувствительность к УФ-излучению;
- структурные изменения волос и ногтей;
- выпадение волос на голове;
- появление трещин на кончиках пальцев рук;
- покалывание в пальцах рук, онемение;
- утолщение кожного покрова на пальцах рук и ног;
- изъявления на слизистой губ, рта;
- нарушение свертываемости крови и плохое заживление ран;
- нарушение функции печени;
- повышенное артериальное давление;
- боль в суставах;
- повышенная утомляемость;
- тошнота;
- диарея;
- лихорадка.
Важно понимать, что речь не идет об обязательном проявлении всех перечисленных побочных эффектов, и в каждой конкретной ситуации спектр и тяжесть побочных действий различная.
В случае их возникновения онкологи клиники Рассвет помогут вам снизить неприятные ощущения и предложат все возможные варианты необходимой сопроводительной терапии.
Большинство побочных эффектов таргетной терапии проходят после окончания лечения.