Вячеслав Калинин, «Элементы»
Рис. 1. Схема обсуждаемой работы. Слева – эпидермис человека состоит из нескольких типов клеток, но подавляющее большинство из них – кератиноциты разной степени «зрелости». Древовидные меланоциты в основном распределены по одиночке в базальном слое эпидермиса.
При помощи своих разветвленных отростков они распределяют пигмент меланин по окружающим кератиноцитам для защиты от солнечного ультрафиолета.
Справа – ученые выделяли индивидуальные меланоциты из образцов кожи доноров, подращивали их в культуральной среде до образования небольших колоний, а затем проводили амплификацию и полное секвенирование геномов. Параллельно проводили амплификацию и секвенирование РНК.
Результаты сопоставляли, и истинными мутациями признавали только те, которые обнаруживались и в ДНК, и в РНК. Анализ этих мутаций позволил установить, какие из них приводят к злокачественной трансформации меланоцитов. Рисунок из популярного синопсиса к обсуждаемой статье в Nature.
Меланомы относятся к самым агрессивным и смертоносным формам рака. При этом ученые пока знают очень мало о ранних стадиях формирования меланомы. Один из способов разобраться с этим – проследить за тем, как копятся мутации в отдельных меланоцитах (клетках эпидермиса, отвечающих за пигментацию кожи).
Американские ученые разработали для этого новый метод, который позволил с минимумом ошибок сравнить геномы индивидуальных меланоцитов с разных участков кожи нескольких доноров.
Как и следовало ожидать, в фенотипически нормальных меланоцитах, регулярно подвергавшихся мутагенному действию солнечных лучей (например, с лица или шеи), накапливалось больше мутаций, чем в меланоцитах, взятых с почти всегда защищенных от солнца участков тела.
Но неожиданно оказалось, что меланоциты с рук, бедер или спины (участков кожи, которые получают в течение жизни промежуточную дозу солнечного ультрафиолета) имели еще больше мутаций.
Установлено, что в нормальных меланоцитах есть много мутаций, считающихся онкогенными, но среди них нет «сильных» онкогенных мутаций, свойственных меланомам. Также ученые представили общую схему путей дополнительного мутагенеза, превращающего нормальные меланоциты, несущие «слабые» мутации, в злокачественные, из которых впоследствии развиваются меланомы.
Эпидермис – внешний и самый тонкий (его толщина всего около 0,1 мм) слой кожи человека. В основном (примерно на 90%) он состоит из кератиноцитов. Эти клетки появляются в самом глубоком – базальном – слое эпидермиса в результате дифференциации стволовых клеток (благодаря чему кожа постоянно обновляется). Основные функции кератиноцитов – защитная и структурная.
В течение своей жизни (которая длится 1,5–2 месяца, см. K. M. Halprin, 1972. Epidermal „turnover time“ – a re-examination) кератиноцит смещается к внешней границе эпидермиса. При этом он постепенно уплощается и, если выразиться совсем кратко, «твердеет».
Достигнув поверхности кожи кератиноцит, представляет собой уже всего лишь роговую чешуйку, которая довольно быстро отшелушивается, уступая место следующим.
Другой важный тип клеток эпидермиса – меланоциты. Они производят пигмент меланин, отвечающий за цвет нашей кожи. При помощи меланосом меланин распределяется по окружающим кератиноцитам и запасается в них, выполняя свою роль – защищать клетки кожи от ультрафиолета (в первую очередь – солнечного). В норме меланоциты живут в базальном слое эпидермиса.
В течение жизни в соматических клетках организма возникают и накапливаются случайные мутации. В результате в каждой клетке формируется уникальный набор мутаций.
Абсолютное большинство этих мутаций нейтральны и не оказывают какого-либо значительного влияния на качества клетки, но некоторые могут затронуть ключевые гены, контролирующих поведение клетки, и направить ее по пути злокачественного перерождения – неконтролируемого деления, в результате которого возникают раковые опухоли.
Основным фактором, провоцирующим раки кожи, является ультрафиолетовая область солнечного света. Клетки эпидермиса, призванные защищать организм от УФ-излучения, от него же и страдают. Отчасти это воздействие нивелируется постоянным обновлением кератиноцитов.
Но с возрастом мутации все равно копятся, а риск развития онкологических заболеваний растет. И если раковые опухоли, происходящие из кератиноцитов (например, базалиомы и сквамозно-клеточные карциномы), лечатся весьма успешно, то с меланомами, возникающими из меланоцитов, дело обстоит гораздо хуже.
Меланомы весьма агрессивны, склонны рано образовывать метастазы в отдаленных органах и тканях, и поэтому часто заканчиваются летальным исходом. Ранняя диагностика меланомы осложняется тем, что на начальных стадиях развития опухоли она похожа на безобидные родинки, образованные локальным разрастанием нормальных меланоцитов.
Меланомы тоже, как правило, вызываются солнечным ультрафиолетом, но это не единственная причина. Например, некоторые родинки могут перерождаться в опухоль, если в них произойдут определенные мутации, не связанные с УФ-облучением.
По степени накопления связанных с солнечным облучением повреждений (cumulative sun damage, CSD) ВОЗ делит меланомы на два основных подтипа: с низким уровнем CSD (low-CSD) и с высоким уровнем CSD (high-CSD). И те, и другие являются очень агрессивными и часто смертельными.
В кератиноцитах работает специальная программа, зависящая от белка р53. После облучения большой дозой ультрафиолета она запускает апоптоз, приводящий к отслаиванию участков эпидермиса после, например, ожога солнечным ультрафиолетом.
Ген TP53, кодирующий этот белок, тоже может повредиться из-за мутаций. Клоны кератиноцитов с мутантным TP53, несмотря на постоянное обновление кожи, могут оставаться в ее структуре и потенциально развиться в рак.
Такова в общих чертах схема развития опухолей из кератиноцитов.
В то же время механизмы, приводящие к началу злокачественной трансформации меланоцитов в меланомы, не известны даже в такой степени.
Расшифровка того, где именно происходят мутации и с какой скоростью они копятся в предраковых меланоцитах нормальной кожи, может дать важную информацию о ранних стадиях трансформации – до того, как станет очевидной неопластическая пролиферация и превращение нормальных клеток в раковые и их неконтролируемое размножение. Именно такую задачу попытались решить американские ученые под руководством Хантера Шэйна (A. Hunter Shain) из Калифорнийского университета в Сан-Франциско.
Ранее неоднократно предпринимались исследования онкогенных мутаций на небольших фрагментах различных органов и тканей, в том числе кожи (см., например, I. Martincorena et al., 2015. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin).
Для меланоцитов такой подход невозможен, так как они представлены редкими вкраплениями среди кератиноцитов, и требуется проводить генотипирование на отдельных клетках.
Но прямое секвенирование генома индивидуальных клеток требует предварительной амплификации клеточной ДНК, и при этом обычно теряются большие фрагменты генома и накапливается много ошибок, неизбежных при амплификации даже высокоточными ДНК-полимеразами.
Альтернативный подход предусматривает предварительное размножение единичных клеток in vitro с целью увеличить количество анализируемой ДНК. Но при этом возникают мутации, которых не было в исходных клетках. Недостатки этих подходов не позволили использовать в обсуждаемой работе, поскольку ученые хотели как можно точнее определить разницу в мутагенезе между отдельными меланоцитами. В итоге ученые совместили оба подхода, чтобы взять из каждого лучшее.
В экспериментах использовались 19 небольших фрагментов нормальной по морфологии кожи от шести уже скончавшихся доноров европейского происхождения в возрасте от 63 до 85 лет. У двоих из них был рак кожи, у четверых – нет. Всего было исследовано 133 меланоцита. Фрагменты брали из разных по степени подверженности солнечному излучению участков кожи.
К участкам с высоким уровнем облучения относили, например, лицо, шею и кожу головы у лысых людей; к участкам со средним уровнем облучения – кожу спины и бедер; к участкам с низким уровнем – кожу с тех частей тела, которые почти всегда скрыты под одеждой у большинства людей.
Полученные из кожи клетки эпидермиса немного подращивали в культуральной среде, выделяли из них индивидуальные меланоциты и культивировали их лишь кратковременно, сводя к минимуму возможность возникновения дополнительных мутаций. При культивировании 38% выделенных меланоцитов образовали небольшие колонии (от 2 до 3000 клеток, в среднем – 184).
Большинство из них были достаточного размера для дальнейшего анализа. Из колоний меланоцитов выделяли, амплифицировали, секвенировали и ДНК, и РНК. Это позволило получить и сопоставить и генотип (ДНК), и проявляющийся фенотип меланоцитов (РНК), исключая ошибки амплификации.
Дополнительным критерием для элиминации ошибок служило наличие нормальных полиморфизмов структуры ДНК (нейтральных вариаций нуклеотидной последовательности) вблизи предполагаемых мутаций (рис. 2).
Рис. 2. Методы, которыми ученые отделяли истинные мутации от артефактов амплификации. Сначала выделялись только те мутации, которые обнаруживались и в ДНК, и в РНК (слева).
Затем, для дополнительной проверки истинности мутаций, ученые определяли, с какими однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) они связаны (справа) – проверку проходили только те мутации, которые однозначно соответствовали конкретным вариантам полиморфизма. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature.
По результатам секвенирования ДНК и РНК для каждого клона сравнивали результаты по 509 генам, наиболее часто встречающихся в различных злокачественных опухолях, считая их онкогенами, которые могут быть связаны и с меланомой. В среднем частота мутаций составляла 7,9 на мегабазу (МБ), но эта величина сильно варьировала: разброс был от менее чем 0,82 до 32,3 мутации на МБ.
Как и ожидалось, меланоциты из наиболее защищенных от солнца участков кожи имели значительно меньше мутаций, чем из «наиболее облученных». Но неожиданно оказалось, что меланоциты с «промежуточной» дозой облучения имеют еще больше мутаций (рис. 3, слева).
Рис. 3.
Слева – меланоциты, взятые с участков кожи, которые нерегулярно подвергаются воздействию солнечного ультрафиолета (например, кожа бедер или спины; intermittently sun exposed), имели больше мутаций, чем меланоциты как с наиболее подверженных облучению участков кожи (лицо, шея; chronically sun exposed), так и с наиболее защищенных (область паха; sun shielded). Справа – некоторые меланоциты из участков здоровой кожи вблизи меланомы могли иметь больше мутаций, чем клетки самой меланомы. Графики из обсуждаемой статьи в Nature.
Достоверного объяснения этому наблюдению пока нет.
Возможно, оно связано с разной скоростью мутирования в геномах меланоцитов различных частей тела или с их ускоренной гибелью и возобновлением на экспонируемых на солнце частях тела.
Но оно хорошо согласуется с известным фактом, что меланомы на иногда экспонируемых на солнце частях тела возникают непропорционально чаще по сравнению с другими формами рака кожи.
Частота мутаций у различных доноров сильно варьировала.
Более того, в образцах от доноров, болевших раком кожи, наблюдалось следующее: в некоторых меланоцитах из участков здоровой кожи, прилежащих к меланоме, частота мутаций была заметно выше, чем в меланоме как таковой (рис. 3, справа). Такую ситуацию нельзя назвать типичной. Например, при колоректальных раках частота мутаций в опухолях намного выше, чем в прилежащих тканях.
Еще одной неожиданностью стал большой разброс в частоте мутаций в индивидуальных меланоцитах, выделенных из одного маленького (площадью примерно 3 см2) участка кожи. Чтобы найти причины этих различий, ученые сравнили уровни экспрессии ряда генов в таких меланоцитах.
Наиболее убедительная корреляция была получена для гена MDM2, продукт которого вызывает деградацию главного противоопухолевого и противомутационного белка р53. В меланоцитах с усиленной экспрессией MDM2 наблюдалось достоверно больше мутаций, чем в их соседях с нормальным уровнем.
Но возможные причины указанных различий различным уровнем экспрессии MDM2 не ограничиваются, и для раскрытия этих причин требуются дальнейшие исследования.
Сравнение набора мутаций в меланомах и меланоцитах из соседних с опухолями участков нормальной кожи выявило их существенные различия. Следовательно, заключили исследователи, клетки опухоли не «перескакивают» в участки окружающей их кожи и наоборот.
Далее авторы проанализировали возникновение в меланоцитах мутаций, для которых ранее была показана их роль как драйверов злокачественного перерождения клеток при других раках. Большинство таких мутаций было связано с сигнальным путем МАРК, управляющего выживанием, активацией подвижности и, главное, активацией деления клеток.
Но в основном это были так называемые «слабые» онкогенные мутации. Так, среди них не было очень часто встречающейся в меланомах «сильной» мутации BRAFV600E – главного драйвера развития low-CSD меланом. Мутации, найденные в нормальных меланоцитах, являются сравнительно слабыми активаторами пути МАРК и не могут быть активными драйверами онкогенеза.
Для формирования high-CSD меланом, для которых они свойственны, нужны дополнительные мутации-драйверы.
Рис. 4. Схема возможных путей возникновения меланомы. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature.
Также были обнаружены мутации в генах, контролирующих клеточный цикл, и в генах, контролирующих модификации хроматина. Как таковые эти мутации не могут самостоятельно индуцировать неопластический процесс, но могут ускорить его в клетках с мутациями в генах пути МАРК.
Примечательно, что в меланоцитах не было найдено мутаций в промоторе гена TERT (обратной транскриптазы, компонента теломеразы). Несмотря на то, что такая мутация часто встречается в меланомах, она вряд ли как-то стимулирует процесс неопластической трансформации меланоцитов.
Полученные результаты представляют собой чрезвычайно подробные данные по структуре геномов нормальных меланоцитов.
Также они позволили получить детальную информацию по мутагенезу, вызываемому солнечным ультрафиолетом, и о путях возникновения меланом.
Разработанный методической подход для анализа геномов индивидуальных меланоцитов может быть использован для анализа геномов индивидуальных клеток других органов и тканей.
Источник: Tang et al., The genomic landscapes of individual melanocytes from human skin // Nature. 2020.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
Мутация меланомы
Меланома (или кожный рак) является онкологическим образованием, для которого характерны быстрое протекание, частые рецидивы и высокая вероятность метастазирования (причем в любые органы).
По этим причинам раннее диагностирование и квалифицированная помощь соответствующих специалистов – это залог успешного лечения. Мутация меланомы бывает: BRAF; NRAS; c-Kit, пределение которых позволяет понять механизм прогрессирования патологии и подобрать действенные лекарства.
- Существует 3 наиболее распространенных мутации меланомы:
- • BRAF;
- • NRAS;
- • c-Kit.
Мутация типа БРАФ
Данный вид диагностируется чаще всего (примерно в 60% случаев). Патологические изменения провоцирует ген BRAF, который отвечает за один из внутриклеточных сигнальных путей. При нормальном состоянии данный путь неактивен.
Но в случае проявления мутации меланомы БРАФ начинает выработку особого белка, провоцирующего разрастание клеток и появление болезнетворных образований. Мутация меланомы БРАФ называется позитивной.
Диагностирование положительно сказывается на лечебном прогнозе, ведь для устранения таких меланом уже разработаны специальные средства, блокирующие видоизмененный ген. Нужно помнить о том, что раннее выявление обеспечивает постановку более точного диагноза, а это повышает шансы на положительный исход.
Отклонение типа c-Kit
Данная мутация меланомы распространена меньше (ее диагностируют лишь в 15% случаев). Как правило, c-Kit находят в меланомах, поражающих ладони, ногти, слизистую оболочку носоглотки, прямой кишки, а также половых органов.
Иногда мутация c-Kit сочетается с патологией типа BRAF. Для устранения этого отклонения прописываются специальные средства-ингибиторы c-Kit. Терапия дает положительный результат примерно в каждом 3-м случае.
Отклонение типа НРАС
Этот тип патологии диагностируется приблизительно в четверти случаев. В комбинации с вышеупомянутыми патологиями он присутствует крайне редко. Белок NRAS активизирует патологическое разрастание клетки. Именно поэтому при его выявлении усилия направляются на блокировку выработки протеин-киназы.
Что касается лекарственных средств, используемых при устранении этого отклонения, то по многим из них еще ведутся исследования. Но их результаты позволяют делать хороший прогноз: у каждого 5-го пациента прогрессирование патологии значительно замедляется.
Почему стоит обращаться к нам?
При наличии меланомы крайне важно своевременно выявить патологический процесс и осуществить лечение (используя и традиционные методики, и более современные, которые пока не задействуются в других мед. учреждениях).
- К услугам пациентов мы предоставляем:
- • огромное количество методов раннего диагностирования, которые не используются в других клиниках в силу отсутствия специализированного оборудования, а также сертификации нужных медикаментов; • прием у опытнейших дерматоонкологов – специалистов узкой направленности; • хирургическое лечение, подразумевающее использование новых методик, а также иммунной и таргентной терапии;
- • мониторинг больных с поздней стадией патологии.
- Обратившись к нам, вы получите высокоэффективные методы лечения меланомы, основанные на биологических вакцинах, которые помогут перевести болезнь в хроническую форму и значительно повысит качество и продолжительность жизни.
Меланома кожи
Меланома кожи – злокачественное образование, развивающееся из меланоцитов – клеток, находящихся в верхнем слое эпидермиса и вырабатывающих пигмент меланин. Меланоциты отвечают за защиту кожи от ультрафиолетового излучения и определяют ее цвет.
Статистика заболеваемости
Частота выявления
Меланома встречается достаточно редко – от 3% до 6% от общего числа злокачественных опухолей. Считается самым агрессивным видом рака кожи, характеризуется быстрым ростом и ранним метастазированием. Из всех смертей по причине злокачественных новообразований кожи на нее приходится 80%. Среднегодовой прирост частоты заболевания в России составляет 3,9%.
Возраст и пол больных
Опухоль в основном обнаруживается в возрасте от 30 до 60 лет, встречается и у более пожилых людей. В последнее время заболевание «помолодело» и все чаще диагностируется у пациентов от 24 до 40 лет. Средний возраст больных – 52 года, более четверти случаев выявляются у людей в возрасте до 45 лет.
В возрасте до 40 лет новообразование чаще встречается у женщин. После 40 лет заболеваемость выше у мужчин и, по мере увеличения возраста, эта тенденция становится более выраженной – в возрасте 65 лет мужчины заболевают в два, а в 80 лет – в три раза чаще, чем женщины.
Зависимость от расы и цвета кожи
Риск появления меланомы наиболее высок у людей европеоидного типа со светлой кожей. Менее подвержены заболеванию испанцы, азиаты и афроамериканцы. При этом у заболевших афроамериканцев самая низкая выживаемость.
Выживаемость
Средний показатель смертности от меланомы в России составляет 2,13-2,52 на 100 тыс. населения. Среднегодовой прирост показателя смертности – около 1,5%. Выявление опухоли на ранних стадиях позволяет достичь почти 100% выживаемости в течение 5-10 лет.
Причины и факторы риска
Меланома развивается из-за малигнизации (злокачественного перерождения) меланоцитов. Достоверных причин перерождения клеток не выявлено, риску заболевания подвержен каждый человек. Факторы, повышающие риск возникновения опухоли:
- наследственная предрасположенность;
- I и II фототип – светлая кожа, волосы и глаза, розовые веснушки;
- множественные родинки, пигментные пятна;
- чрезмерное ультрафиолетовое облучение – как естественное, так и в солярии;
- возраст более 50 лет;
- эндокринные заболевания;
- ранее перенесенная меланома.
Сочетание любых трех из этих факторов – повод для регулярных профилактических посещений дерматолога.
Симптоматика
В большинстве случаев меланома развивается из родинки (невуса). К ранним признакам опухоли относятся:
- горизонтальное увеличение родинок в размере – рост в ширину по поверхности кожи;
- изменение границ невуса – они становятся неровными, размытыми, асимметричными;
- изменение цвета родинки, появление неоднородности (черные, коричневые и другие участки на одном невусе), светлых пятен внутри и вокруг нее.
Не всегда эти признаки свидетельствуют о развитии меланомы кожи. С другой стороны, на очень ранней стадии симптомы заболевания легко не заметить невооруженным глазом. Поэтому важно при появлении первых признаков или даже подозрений обратиться к врачу. Своевременно начатое лечение может спасти жизнь пациента.
Поздние симптомы:
- вертикальный рост – образование возвышается над поверхностью кожи;
- шелушение, зуд, болезненность, кровоточивость поверхности невуса;
- увеличение регионарных и отдаленных лимфоузлов.
Иногда люди, особенно те, кому свойственна повышенная тревожность, начинают подозревать у себя меланому, принимая за нее обычные родинки. Существует и другая крайность – пациенты игнорируют начальные признаки меланомы, считая их вновь появившимся или травмированным невусом, возрастной пигментацией. Важно отличать родинку от злокачественного образования.
Родинки обычно имеют гладкую поверхность, ровные симметричные края. Их цвет варьирует от светло-коричневого до темно-коричневого, он однородный, без светлых или темных вкраплений.
Нормальным размером родинки считается диаметр до 6 мм (в качестве ориентира можно использовать ластик на карандаше).
Родинки крайне редко изменяют свой размер, им не свойственны неприятные или болезненные ощущения.
Виды меланомы кожи
Поверхностно-распространяющаяся
Наиболее часто встречающийся вид – около 70% от всех случаев меланом. Обычно возникает на фоне пигментного невуса.
Чаще диагностируется в молодом и среднем возрасте (от 30 до 50 лет), в 98% случаев поражает людей европеоидной расы.
У женщин поверхностно-распространяющаяся меланома обнаруживается чаще, чем у мужчин, в основном располагается на ногах. У мужчин чаще поражается кожа спины.
На ранних стадиях поверхностно-распространяющаяся меланома выглядит как коричневатое пятно неправильной формы с четкими ровными краями, незначительно возвышающееся над уровнем кожи. Окраска пятна неравномерная, с черными и розовато-серыми вкраплениями, по краю – красноватый ободок. Фаза горизонтального роста продолжается от нескольких месяцев до нескольких лет.
Затем новообразование становится более плотным и выпуклым, его поверхность чернеет (возможна депигментация центра) и приобретает глянцевый блеск. На поверхности пятна возникают очаги некроза, кровоточивости. При распространении процесса вокруг пятна появляются мелкие сопутствующие пятна (сателлиты), в процесс вовлекаются лимфатические узлы, возникают метастазы.
При раннем выявлении прогноз относительно благоприятный.
Нодулярная (узловая)
Занимает второе место по распространенности – от 14-15% до 30% от всех случаев меланом. Чаще возникает на неизмененной коже, без наличия родинок. Поражает кожу головы, шеи и туловища. Диагноз нодулярной меланомы кожи чаще устанавливается в возрасте от 40 до 60 лет, среди больных преобладают мужчины.
Основное отличие узловой меланомы от других видов – отсутствие горизонтального роста. Она растет сразу вглубь, вертикально, глубоко проникая в подлежащие ткани.
Новообразование представляет собой куполообразный экзофитный узел темно-коричневого, темно-синего, черного или сероватого цвета с участками изъязвлений или некроза. Может выглядеть как кровоточащий полип на ножке.
Нодулярная меланома быстро прорастает в нижние слои кожи, рано метастазирует в лимфоузлы и органы, имеет менее благоприятный, чем при других видах, прогноз.
Акрально-лентигинозная (подногтевая)
Третий по распространенности тип меланомы. Единственная из разновидностей этой опухоли, которая чаще поражает людей негроидной и монголоидной расы, располагаясь на непигментированных поверхностях: ногтевом ложе, ладонях и подошвах.
У европейцев акрально-лентигинозная меланома развивается из сложных невусов. Среди них чаще заболевают люди I и II фототипов – светлая кожа, светлые или рыжие волосы, веснушки.
У азиатов и африканцев опухоль локализуется под ногтями в 50% всех случаев рака кожи, у европейцев – в 2%.
Акрально-лентигинозная меланома диагностируется в среднем в 63-64 года у мужчин, в 67-68 лет – у женщин.
Характерное отличие этого типа опухоли от других в том, что провоцирующим фактором для нее является не ультрафиолетовое излучение, а другие причины: механическое (травмы), физическое (обморожения, ожоги) или химическое (кислоты, щелочи, другие агрессивные вещества) воздействие, а также наследственная предрасположенность.
Подногтевая меланома имеет вид полосы неоднородного темно-коричневого или черного цвета, занимающей более трети ногтевой пластины. Пигментация может распространяться на ногтевой валик, кожу фаланги у свободного края ногтя.
Развивается дистрофия ногтя, он деформируется, становится тонким, тусклым и хрупким. Постепенно ноготь растрескивается, обнажается бугристая кровоточащая поверхность бурого или черного цвета.
Опухоль может прорастать в мягкие ткани кистей, стоп, кости, вызывая сильные боли.
Образование может быть беспигментным, это затрудняет раннюю диагностику. Прогноз выживаемости снижается почти в два раза при обращении на второй стадии развития новообразования.
Лентигинозная (лентиго-меланома)
Составляет от 5% до 10% от общего количества выявляемых меланом. Чаще диагностируется у женщин, однако у них опухоль развивается в более позднем возрасте и протекает менее злокачественно. У женщин лентиго-меланома в среднем выявляется в 60-70 лет, у мужчин – в 50-60 лет.
В большинстве случаев поражает открытые участки тела: лицо, уши, шею, волосистую часть головы, тыльную сторону кистей рук. Около 15% приходятся на другие локализации, в основном спину и нижние конечности.
На ранних стадиях лентигинозная меланома выглядит как пигментное пятно или веснушка, не выделяясь на коже. Ее цвет может быть разным: от белого, розового, желтоватого до коричневого, чаще он неоднородный. Интенсивность окраски увеличивается по мере роста опухоли. Края пятна неровные, четкие, поверхность гладкая, не возвышается над кожей.
При переходе в вертикальную фазу роста границы образования размываются, цвет меняется вплоть до черного. Опухоль возвышается над кожей, ее поверхность начинает шелушиться, трескаться, кровоточить, появляется зуд.
Лентигинозная меланома отличается длительным течением – до фазы вертикального роста может пройти от 2 до 20 лет, она реже других дает метастазы.
Беспигментная (ахроматическая)
Развивается достаточно редко, в 1-2% случаев. Характеризуется отсутствием пигмента, но может быть светло-розового, красновато-синюшного, синюшно-розового цвета. Отсутствие пигментации затрудняет диагностику.
Опухоль выглядит как небольшой шероховатый узелок на коже, чаще располагается на пальцах, подошве и пятке.
Быстро прорастает в подлежащие ткани, при распаде образует язву с твердыми приподнятыми краями и папилломатозным дном.
Веретеноклеточная
Редкая форма меланомы, чаще развивается у детей и подростков. Происходит из веретеновидных клеток. Представляет собой безболезненный гладкий или шершавый выпуклый бугорок, небольшого размера на ранней стадии, телесного или розового цвета. Отсутствие других признаков злокачественного новообразования, кроме роста, затрудняет диагностику этого типа опухоли.
Стадии меланомы кожи
Выделяют четыре стадии развития меланомы – 0, I, II, III, IV, из них I, II и III имеют подстадии A, B, C. Также используются обозначения T – распространенность первичной опухоли, N – отсутствие, наличие и распространенность метастазов в регионарных лимфоузлах, M – отсутствие или наличие метастазирования в отдаленные органы.
Стадирование основывается на размере опухоли, ее толщине, скорости деления клеток, частоте и интенсивности изъязвлений, отсутствии или наличии метастазов в лимфатические узлы и органы.
| Стадия | Характеристика |
| 0 | Меланома только на поверхности кожи (in situ). Не распространяется в подлежащие ткани. Не затронуты лимфоузлы, нет отдаленных метастазов. |
| I (A, B) | На ранней стадии толщина опухоли до 1 мм. Нет кровоточивости, язв и шелушений. Низкая скорость клеточного деления. Нет метастазирования в лимфоузлы и органы. |
| II(A, B, C) | Меланома прорастает вглубь, ее толщина – до 2-4 мм. Поверхность опухоли гипертрофирована, шелушится, изъязвлена, может кровоточить. Метастазов в лимфоузлах и отдаленных органах нет. |
| III(A, B, C) | Меланома любой толщины с прорастанием вглубь тканей, с изъязвлениями или без. Поражаются регионарные лимфоузлы, которые могут быть увеличены. Метастазов в органах нет. |
| IV | Опухоль поражает органы (мозг, легкие, печень), отдаленные участки кожи и лимфоузлы. |
Диагностика меланомы кожи
Первый этап диагностики – осмотр врача, дерматолога или онколога. Доктор проводит дерматоскопию – осмотр родинок и других образований с помощью лупы или специального прибора с многократным увеличением для определения изменений в невусах на ранних этапах.
При сохраняющемся подозрении на злокачественное образование пациенту назначают биопсию и гистологическое исследование образца тканей опухоли. Частичная биопсия практически не используется, во избежание распространения раковых клеток. Гистология проводится после полной резекции опухоли.
Для выявления пораженных лимфоузлов применяются компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, сцинтиграфия, УЗИ. Распространенность опухолевого процесса выясняют путем биопсии сторожевого лимфоузла – расположенного рядом с местом поражения.
Методы лечения
В основе лечения и первичной меланомы, и ее рецидивов, лежит полное хирургическое удаление с захватом участка неизмененной кожи. В зависимости от стадии удаляется участок здоровой ткани размером от 1 до 2-3 см, подкожная клетчатка, лимфоузлы при наличии в них метастазов. В последующем при необходимости удаленная часть восстанавливается пластикой.
При метастазирующих меланомах в дополнение к хирургическому лечению и при неоперабельной опухоли используют:
- полихимиотерапию;
- лучевую терапию;
- иммунотерапию.
Относительно новый метод лечения метастазирующей меланомы кожи – таргетная терапия. Рекомендована тем пациентам, у которых в опухоли обнаруживается мутация в гене BRAF. Выделяют два вида таргетной терапии: для больных с поражением регионарных лимфоузлов и для больных с неоперабельным процессом и отдаленными метастазами.
Первой группе пациентов таргетную терапию назначают с профилактической целью. Терапия длится курсом в 1 год, проводится таблетированной формой лекарств, сочетается с основным лечением.
Для второй группы применяется комбинированная таргетная терапия, действующая непосредственно на клетки опухоли. Лечение позволяет контролировать процесс у 90% пациентов из тех, у кого пятилетняя выживаемость составляет 34%. У остальных развивается резистентность и возникает необходимость иммунотерапии.
Прогноз заболевания
Раннее выявление меланомы увеличивает вероятность успешного лечения и стойкой ремиссии у более чем 90% больных. При своевременной диагностике и малой толщине первичного очага полное излечение вероятно в 90-95% случаев. Рецидив при толщине опухоли до 1 мм и при отсутствии метастазов в регионарных лимфоузлах возникает примерно в 8% случаев.
Общая выживаемость пациентов при меланоме кожи в период до 5 лет возросла благодаря ранней диагностике и новым методам лечения. Данные по пятилетней выживаемости (при выявлении в соответствующей стадии): I – до 92%, II – 53-81%, III – 40-78%, IV – не более 20%.
Профилактика меланомы
Основной способ профилактики меланомы – защита кожи от УФ-излучения. Солнечные ожоги, даже однократные и полученные много лет назад, повышают риск развития опухоли.
Солнечные ванны нужно принимать в утренние или послеобеденные часы, при этом всегда пользоваться солнцезащитным кремом, надевать головной убор и темные очки.
Косметические средства с SPF в весенне-летний период обязательны даже для жителей регионов с невысокой солнечной активностью. Светлая кожа, волосы и глаза, большое количество родинок на теле – повод совсем отказаться от загара.
Солярий – это всегда вред для кожи. Если нет возможности исключить его посещение, обязательно использование солнцезащитного крема.
Периодически необходимо осматривать кожные покровы, в том числе и скрытые под волосами, на предмет появления новых родинок, изменения имеющихся. При травмировании и долгом заживлении родинки, подозрении на нехарактерный рост, других изменениях нужно обратиться к врачу.
Информация в статье предоставлена в справочных целях и не заменяет консультации квалифицированного специалиста. Не занимайтесь самолечением! При первых признаках заболевания необходимо обратиться к врачу.
Классификация меланомы — по Кларку, по Бреслоу, TNM
Существует несколько классификаций злокачественной меланомы, что позволяет более тщательно и дифференцированно подходить к вопросам диагностики и лечения. Не существует совершенных классификаций – при выявлении новых свойств опухоли обнаруживаются новые возможности для прогнозирования рака, поэтому даже самые «удобные» и современные системы обновляются и дополняются.
Кардинальные поправки в классификацию меланом по стадиям внесены в 2010 году. Они были рекомендованы Американской объединённой комиссией по раку (AJCC) благодаря совместным усилиям онкологических центров из разных стран. Данные о меланоме стали включать точный диагноз и прогноз развития болезни.
До этого очень тонкие опухоли классифицировались по уровню инвазии Кларка – количеству слоёв кожи, пронизанных опухолью.
Классификация меланомы по Кларку
Уровни инвазии меланомы по Кларку отражают степень интервенции опухоли в структуру кожи. Выделяют пять уровней опухолей:
- I – все опухолевые клетки располагаются в пределах эпидермального слоя, не прорастая базальную мембрану, что позволяет диагностировать «меланому in situ»;
- II – базальная мембрана, разделяющая эпидермис и дерму разрушается опухолевыми клетками, которые начинают прорастать в верхний, сосочковый слой дермы;
- III – сосочковый слой целиком заполнен атипичными меланоцитами, но в сетчатом слое их не наблюдается;
- IV – клетки меланомы проникают в сетчатый слой дермы;
- V – рост опухолевых клеток наблюдается уже в подкожной жировой клетчатке.
Уровень Кларка теперь рассматривается только в редких случаях, когда митотический индекс не может быть определен.
Толщина опухоли и классификация мутаций
В новейшей классификации меланомы уровни по Кларку имеют гораздо меньшее значение. Наиболее важными факторами в новой системе являются:
- толщина опухоли, известная как толщина Бреслоу (называемая также глубиной Бреслоу);
- появление микроскопических изъязвлений, означающих, что эпидермис, покрывающий большую часть меланомы, не интактный;
- скорость митоза — интенсивность клеточного деления (показатель того, насколько быстро растут раковые клетки).
Классификация меланомы по А.Бреслоу
Современная классификация меланомы по стадиям уделяет особое внимание такой характеристике опухоли, как толщина. Чем тоньше меланома, тем выше шанс на полное излечение.
В связи с этим толщина Бреслоу считается одним из наиболее значимых факторов в прогнозировании прогрессирования заболевания.
Этот показатель свидетельствует о степени прорастания опухоли в ткань кожи, измеряется он в миллиметрах и отражает расстояние от верхнего края опухоли до максимально глубокого её слоя.
По Бреслоу меланомы различаются по толщине:
- опухоли, имеющие толщину дермального компонента менее 0,75 мм;
- 0,75 мм – 1,5 мм;
- 1,51 мм – 3,0 мм;
- 3,0 мм – 4,0 мм;
- более 4,0 мм.
Наличие микроскопического изъязвления повышает серьёзность опухоли – даже при небольших размерах это может переместить её на более позднюю стадию.
Митотический индекс
Митоз — процесс деления (размножения клеток). Митотическая активность (митотический индекс) определяется под микроскопом, как процент делящихся клеток от 1000 клеток препарата (опухоли).
Наличие митозов демонстрирует рост и активность опухоли, а также дает определенный прогноз развития заболевания.
Американский Объединенный комитет по онкологии добавил показатель частоты митозов в протокол клинической диагностики. Митотический индекс при меланоме был введен в систему оценки на основании того, что данный показатель является независимым фактором, определяющим прогноз.
Показатель митозов заменил другой индекс — уровень проникновения по Кларку для меланом, стадия T1.
Благодаря классификации опухолевых мутаций можно более точно оценивать агрессивность рака.
Наличие, по крайней мере, одного митоза на 1 мм² может повысить тонкую меланому до более поздней стадии с высоким риском развития метастазов.
Классификация меланомы по Бреслоу и Кларку теряет всякий смысл при появлении отдалённых метастазов. Распространённая меланома IV стадии, независимо от степени инвазии и толщины первичного опухолевого субстрата, относится к особой форме рака, радикальное лечение которого не представляется возможным.
Одной из основных методик, позволяющих специалистам из разных стран «общаться на одном языке», является система pTNM.
Её используют в качестве международной классификации стадий всех злокачественных заболеваний.
Классификация TNM меланомы максимально подробно описывает морфологические изменения опухоли в соответствии со стадией опухолевого роста. Для этой цели используются следующие критерии оценки:
T – tumor – «опухоль»
относится к степени первичной опухоли
N – nodus – «узел»
отсутствие или наличие степени регионального метастазирования в лимфатические узлы
M – metastasis – «метастазы»
отсутствие или наличие отдалённых метастазов
Классификация TNM различает клиническую классификацию (TNM) и патологическую (рTNM). Стадия по TNM устанавливается после удаления опухоли.
Критерии для клинической диагностики TNM
Для постановки диагноза требуется полное удаление меланомы, а также микроскопическое тестирование, клиническая, радиологическая и лабораторная оценка регионарных или отдалённых метастазов. Микротестирование проводится после эксцизионной биопсии с патологической оценкой толщины Бреслоу, уровня Кларка и изъязвления.
Критерии для патологической диагностики TNM
Патологическая диагностика основана на тех же критериях, что и клиническая, с дополнительной информацией, полученной при патологической оценке регионарных лимфатических узлов, после удаления сторожевого лимфоузла или полной лимфаденэктомии и патологического подтверждения метастазов. При этом необходимо регистрировать количество метастазов в лимфатических узлах, а также уровни сывороточного ЛДГ.
Классификация меланомы рТ в современной редакции основана на трёх критериях:
- толщина опухоли (по Бреслоу) – наибольший вертикальный диаметр опухоли в миллиметрах;
- митозы;
- изъязвление первичной опухоли (присутствует или нет).
| Т0 | Опухоль не определяется |
| Тх | Данных для оценки опухоли недостаточно |
| Tis | Опухоль только в эпидермальном слое кожи |
| Т1 | Частичное проникновение опухоли в сосочковый слой |
| Т1а | Толщина меланомы менее 1 мм, изъязвлений нет |
| Т1b | Толщина меланомы менее 1 мм, изъязвления есть |
| Т2 | Опухоль прорастает сосочковый слой, но не распространяется в сетчатый |
| Т2а | Толщина меланомы 1 – 2 мм, изъязвлений нет |
| T2b | Толщина меланомы 1 – 2 мм, изъязвления есть |
| ТЗ | Прорастание опухоли в сетчатый слой |
| T3a | Толщина меланомы 2 – 4 мм, изъязвлений нет |
| T3b | Толщина меланомы 2 – 4 мм, изъязвления есть |
| Т4 | Опухоль прорастает в подкожную жировую клетчатку |
| T4a | Толщина меланомы более 4 мм, изъязвлений нет |
| T4b | Толщина меланомы более 4 мм, изъязвления есть |
| Nx | Состояние лимфоузлов оценить не получается |
| N0 | Метастазирования в лимфоузлы не выявлено |
| N1 | 1 метастаз в любом из регионарных лимфоузлов |
| N1а | Метастаз выявляется микроскопическим путем |
| N1b | Увеличение лимфоузла видно невооруженным глазом |
| N2 | В окружающих лимфатических узлах есть 2-3 метастаза |
| N2a | Метастазы выявляются микроскопическим путем |
| N2b | Метастазирование видно невооруженным глазом |
| N2c | Диагностируются мелкие гнезда атипичных меланоцитов, окружающие главный очаг |
| N3 | Метастазы в 4 или больше лимфоузлов, а также транзиторное метастазирование |
| M0 | Метастазирования в другие органы нет |
| М1 | Метастазирование в другие органы есть |
| M1a | Метастазирование в отдаленные кожные зоны или лимфоузлы |
| M1b | Метастазирование в легкие и иные органы |
| M1c | Метастазирование с увеличением уровня лактатдегидрогеназы |
С учетом особенностей строения и распространения меланом слизистых оболочек для клинического удобства используют следующую упрощенную классификацию по стадиям:
| I | Локализованное заболевание |
| II | Метастазы в регионарные лимфоузлы |
| III | Дистанционные метастазы |
Следует помнить о том, что классификация меланом и других форм эпителиальных раков по ТНМ имеет целый ряд отличий, которые нужно учитывать при постановке диагноза. При классификации рака кожи используются иные критерии определения свойств опухоли.
В таблице представлена сводная информация по классификации меланом кожи:
| in situ | in situ | уровень I |
| локализованный рак | меньше или равно 0,75 мм | уровень II |
| 0,76–1,5 мм | уровень III | |
| больше 1,5 мм | уровень IV | |
| локально распространённый рак | через всю дерму | уровень V |
| поражение региональных лимфатических узлов | см. характеристики малигнизированных л/узлов | |
| отдаленный рак | поражения хрящей, костей, мышц, метастазы кожи и др. |
Классификация TNM+АJCC
В 6-й редакции AJCC (2002 г.) система оценки меланомы кожи была основательно доработана. Модификация затронула введение дополнительной информации о наличии язв и количестве вовлечённых лимфатических узлов. Размеры первичной опухоли и лимфоузлов не имеют кардинального значения.
| Tis, N0, M0 | Атипичные меланоциты не выходят за эпидермис | |
| IA | T1a, N0, M0 | Слой опухолевых клеток меньше 1 мм, изъязвлений и метастазов нет |
| IВ | T1b или T2a, N0, M0 | Слой опухолевых клеток меньше 1 мм, есть изъязвления или интенсивность митотического деления превышает 1/мм2. Вариант 2: толщина 1-2 мм, изъязвлений и метастазов нет |
| IIA | T2b или T3a, N0, M0 | Слой опухолевых клеток 1-2 мм, изъязвления есть. Вариант 2: слой опухолевых клеток 2-4 мм, изъязвлений и метастазов нет |
| IIВ | T3b или T4a, N0, M0 | Слой опухолевых клеток 2-4 мм, изъязвления есть. Вариант 2: слой опухолевых клеток превышает 4 мм, изъязвлений и метастазов нет |
| IIС | T4b, N0, M0 | Слой опухолевых клеток толщиной больше 4 мм, изъязвления есть, метастазов нет |
| IIIA | T1a-T4a, N1a или N2a, M0 | Слой опухолевых клеток любой толщины, изъязвлений нет, метастазы выявляются микроскопически только в близлежащих 1-3 лимфоузлах без их увеличения |
| IIIВ | T1b-T4b, N1a или N2a, M0 | Любая толщина, изъязвления есть, метастазы выявляются микроскопически только в близлежащих 1-3 лимфоузлах без их увеличения |
| IIIВ | T1a-T4a, N1b или N2b, M0 | Любая толщина, изъязвлений нет, метастазы только в близлежащих 1-3 лимфоузлах с их увеличением |
| IIIВ | T1a-T4a, N2c, M0 | Любая толщина, изъязвлений нет, транзиторное метастазирование на кожных покровах вокруг очага, но не в лимфоузлы |
| IIIС | T1b-T4b, N1b или N2b, M0 | Любая толщина, изъязвления есть, метастазы только в близлежащих 1-3 лимфоузлах с их увеличением |
| IIIС | T1b-T4b, N2c, M0 | Любая толщина, изъязвления есть, транзиторное метастазирование на кожных покровах вокруг очага, но не в лимфоузлы |
| IIIС | Любая Т, N3, M0 | Любая толщина, метастазы в 4 и более лимфоузлов с их увеличением |
| IV | Любая T, любая N, любая M1 | Метастазы в отдаленных органах, лимфоузлах и участках кожи |
Благодаря поправкам прогноз заболевания может быть оценен с еще большей точностью. Данная классификация включает уровень Кларка только для первичных опухолей толщиной менее 1 мм (стадии IA и IB), поскольку было доказано, что этот показатель имеет низкую прогностическую ценность в случае более толстых меланом.
Источники
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3221385/
http://training.seer.cancer.gov/melanoma/abstract-code-stage/staging.html
http://emedicine.medscape.com/article/2007147-overview