Комбинация лекарств улучшит выживаемость пациентов с раком легких

Раннее выявление и своевременное лечение рака легкого позволяет затормозить развитие этого агрессивного заболевания и вывести больного в стойкую ремиссию.

Однако вовремя обнаружить опухоль получается не всегда.

Болезнь умело маскируется под пневмонию, хронический бронхит, остеохондроз грудного отдела позвоночника и другие проблемы со здоровьем, а нередко и вообще не дает о себе знать на начальных стадиях.

Именно поэтому крайне высоко значение регулярных профилактических обследований (компьютерная томография, особенно у курильщиков), а также обращение к врачу при появлении любых подозрительных симптомов.

Виды

Диагностика формы, стадии и точного местоположения опухоли крайне важна для назначения адекватного лечения.

В классификации по типам принято выделять мелкоклеточную и немелкоклеточную формы заболевания. Немелкоклеточные виды включают несколько групп раковых опухолей, в том числе:

эпидермальные (плоскоклеточные);
крупноклеточные;
различные виды аденокарцином и др.

Наиболее сложна диагностика и лечение рака легкого мелкоклеточного типа, прогноз заболевания неблагоприятный.

Такие опухоли характеризуются быстрым ростом, но при своевременном выявлении и правильном лечении прогноз чаще всего благоприятен.

С учетом местоположения новообразования выделяют центральную и периферическую форму. В первом случае очаг расположен в области крупных бронхов, во втором — поражает непосредственно легочную ткань.

В зависимости от распространенности опухолевого процесса мелкоклеточные формы подразделяют на локализованные и распространенные. Такая классификация помогает выбрать правильную тактику лучевой терапии.

Методы лечения на различных стадиях болезни

1 и 2 стадии

В комплексное лечение рака легкого 1-2 стадии обычно включаются такие методы, как хирургическая операция и лучевая терапия.

Объем хирургического вмешательства зависит от стадии и локализации новообразования:

Частичное удаление. Если есть возможность, врачи удаляют лишь небольшой фрагмент (клиновидная резекция), пораженный сегмент (сегментэктомия), долю (лобэктомия) или две доли (билобэктомия). Одна из главных задач после любой такой операции — «раздышать» пациента, то есть вернуть органам дыхания возможность выполнять свои функции в полном объеме.Лобэктомия легкого
Полное удаление. В ряде случаев приходится удалять весь орган (пульмонэктомия), нередко — вместе с близлежащими лимфоузлами. Такая операция обычно показана при диагностировании бронхогенной карциномы.Виды резекции легкого

К минусам данного подхода относится его травматичность и высокий риск развития послеоперационных осложнений, к плюсам — возможность радикального решения проблемы.

Нередко стандартную операцию провести невозможно. Среди противопоказаний для хирургического вмешательства:

декомпенсированные формы сердечной и дыхательной недостаточности;
близость сердца, аорты и других крупных сосудов, нервных сплетений;
непереносимость наркотических препаратов и др.

В таких случаях прибегают к стереотаксической радиохирургии: высокоточному облучению очага большими дозами радиации (лучевая терапия Киберножом). При необходимости этот метод сочетается с назначением курса моделируемой по интенсивности лучевой терапии (ЛТ).

К главным плюсам этих инновационных технологий следует отнести:

минимальное поражение здоровых тканей;
возможность повышения дозы облучения до терапевтически эффективной.

Для закрепления результатов радиохирургии и ЛТ применяется химиотерапия (по показаниям).

При мелкоклеточном раке легкого обычно назначаются курсы лучевой терапии и химиопрепараты (тиофосфамид, 5-фторурацил).

Наиболее эффективно лечение плоскоклеточного рака легкого 0-1 стадии: прогноз положительный для всех видов, большинство больных выходят в стойкую ремиссию. При обнаружении рака 2 стадии давать однозначный прогноз сложно: все зависит от вида заболевания.

Методы, применяемые на 3-4 стадии

Комплексное лечение при раке легких 3 стадии с метастазами в региональные лимфоузлы включает сочетание лучевой терапии и химиотерапии. Помимо этого по показаниям пациенту проводится симптоматическая помощь (лечебные пункции плевральной полости для удаления собравшейся в ней жидкости, назначение кровоостанавливающих средств при кровотечениях и др.).
Методы лечения рака легкого 4 стадии с метастазами в отдаленные органы аналогичны, включая устранение сопутствующих симптомов. Лечебная тактика определяется, исходя из имеющихся проблем и состояния больного
Схема и состав терапии при обнаружении в легких метастазов из других органов формируется после установления их происхождения и определения степени поражения.

Прохождение курса химиотерапии

Вероятность выхода в ремиссию у больных с метастазирующими опухолями существенно ниже, чем у пациентов с 1-2 стадией, прогноз по лечению местно-распространенного плоскоклеточной формы заболевания умеренно оптимистичный. При этом грамотная помощь даже при 4 стадии с наличием отдаленных метастазов и поражением соседних органов позволяет остановить развитие болезни у 10% больных (в зависимости от вида новообразования). Таким образом, шанс на жизнь есть у больного с любой стадией и формой заболевания.

Последствия терапии и восстановление

Вероятность и характер осложнений после лечения рака легких обусловлены диагнозом, состоянием пациента, типом и объемом терапии.

Среди преходящих побочных эффектов чаще всего наблюдается повышенная утомляемость и одышка. К нарушениям, требующим коррекции, относятся послеоперационный ателектаз, развитие абсцессов или плеврита в отдаленном периоде после ЛТ и др.

Скорость и полноценность восстановления зависят от того, насколько полно будут соблюдаться рекомендации врачей. В частности, следует полностью отказаться о курения, повысить дозированную физическую активность, а также скорректировать режим питания и рацион. Обязательно соблюдать график профилактических обследований.

Если вам требуется второе мнение для уточнения диагноза или плана лечения, отправьте нам заявку и документы для консультации, или запишитесь на очную консультацию по телефону.

Экспертное мнение

Научная степень: кандидат медицинских наук
Специализация: онколог, гематолог, химиотерапевт
Должность: главврач

Место работы: «Клиника амбулаторной онкологии и гематологии»

Город: Москва

Работал в ведущих онкоцентрах США и Великобритании. Стажировался по медицинскому менеджменту в Канаде, Германии, Сингапуре. Автор ряда публикаций, участвует в научных программах в качестве главного исследователя.

Приглашенный эксперт тематических радио- и теле-эфиров на ТВ-каналах «Дождь», «Мир», «РБК» и др., радио «Свобода», «Эхо Москвы», «Маяк» и др.

Публикует статьи и дает интервью журналистам популярных изданий «АИФ», «Женское здоровье» и др.

Лечение рака легких химиотерапией

Существует два основных типа рака легких — немелкоклеточный на который припадает от 80% до 85 % случаев рака легких и многоклеточный — от 10 % до 15 %. Исходя из типа опухоли подбирают метод терапии.

Лечение рака легких на 1 и 2 стадии в основном проводят с применением оперативных и химиолучевых методов. Лечение рака легких 3 и 4 стадии осуществляют преимущественно химиолучевыми.

В этой статье мы более детально остановимся на лечении рака легких химиотерапией.

Химиотерапия — это системный метод лечения, который основывается на применении противоопухолевых препаратов.

Химиотерапия при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ)

Основными подтипами НМРЛ являются аденокарцинома, плоскоклеточный рак и крупноклеточная (недифференцированная) карцинома.

Не всем пациентам с НМРЛ будет рекомендовано применение химиотерапии. В зависимости от стадии заболевания и других факторов, химиотерапию может быть рекомендовано в таких ситуациях:

Перед операцией (неоадъювантная химиотерапия): используется (иногда вместе с лучевой терапией), чтобы уменьшить объем опухоли перед хирургическим вмешательством. А также, чтобы убить клетки, которые распространились по организму и уменьшить риск возвращения заболевания.
После операции (адъювантная химиотерапия): применяется (иногда вместе с лучевой терапией) для убивания клеток, которые могли остаться после хирургического удаления опухоли и минимизации риска рецидива заболевания.
Для местно-распространенного НМРЛ: иногда химиотерапия наряду с лучевой терапией назначается в качестве основного лечения при видах рака, для которых с тех или иных причин не рекомендовано проводить операцию.
Для рака легких 4 стадии химиотерапия может быть рекомендована чтобы продлить и улучшить качество жизни пациента.

Тип рака также влияет и на выбор препарата. Химиотерапия при аденокарциноме легкого и плоскоклеточном раке, и других реже встречающихся видах НМРЛ, наиболее часто проводится с использованием таких препаратов:

Цисплатин
Карбоплатин
Паклитаксел (Таксол)
Альбумин-связанный паклитаксел (наб-паклитаксел, абраксан)
Доцетаксел (Таксотер)
Гемцитабин (Гемзар)
Винорелбин (Навельбин)
Этопозид (ВП-16)
Пеметрексед (Алимта)

На ранней стадии рака легких используют комбинацию из двух химиопрепаратов. В таких случаях, часто используют цисплатин или карбоплатин и еще один препарат. Иногда могут использоваться другие комбинации, такие как гемцитабин с винорелбином или паклитакселом.

Распространенный рак легких можно лечить с помощью одного химиопрепарата, особенно для людей, которые могут слабо переносить комбинированную химиотерапию (люди со слабым здоровьем или пожилые).

Для тех, у кого прогрессирующий рак легких и они отвечают определенным критериям, к химиотерапии может быть добавлен препарат таргетной терапии, например, бевацизумаб (Авастин), рамуцирумаб (Кирамза) или нецитумумаб (Портрацца).

Химиотерапия мелкоклетосного рака легких (МКРЛ)

Мелкоклеточный рак легких, по сравнению с НМРЛ, растет и распространяется быстрее. Также этот тип рака хорошо реагирует на химиотерапию и лучевую терапию. Но, к сожалению, у многих людей рецидивирует.

Зачастую, МКРЛ диагностирую уже когда он распространился по организму, поэтому другие методы лечения, такие как хирургическое вмешательство или лучевая терапия, не могут полностью охватить все области опухоли.

Для людей с локальной стадией МКРЛ, химиотерапию часто комбинируют с лучевой терапией (химиолучевое излучение);
Для людей с обширной стадией МКРЛ, химиотерапия обычно является основным методом терапии. Иногда ее комбинируют с иммунотерапией, иногда проводится лучевая терапия.

Как правило, МКРЛ лечится с применением комбинаций химиотерапевтических препаратов. Наиболее часто используются такие:

Цисплатин и Этопозид (Etoposidum)
Карбоплатин и Этопозид
Цисплатин и Иринотекан (Irinotecan)
Карбоплатин и Иринотекан

Если опухоль прогрессирует во время лечения или возвращается вскоре после завершения, можно пробовать другие химиопрепараты. Выбор лекарств зависит, в том числе, от того, как скоро онкология начинает снова расти. Чем дольше он не возвращается, тем больше вероятность того, что дальнейшее лечение принесет результат.

Если заболевание возвращается через 6 месяцев после завершения лечения, препараты, которые применялись в первый раз могут быть эффективными вновь.
Если заболевание возвращается раньше или продолжает расти во время терапии, дальнейшее лечение теми же лекарствами вряд ли будет полезным. Если врачи решают продолжить химиотерапию, то зачастую лечение проводят одним препаратом. В таких случаях часто используют Топотекан, который может применяться в виде таблеток или внутривенных инъекций.

Как проводят и какая продолжительность курса химиотерапии?

Химиотерапевтические препараты чаще всего применяются в виде таблеток, внутривенных инъекций продолжительностью несколько минут или в виде инфузий в течении более длительного периода времени.

Химиотерапия проводится циклами, чередуя период терапии с периодом восстановления, чтобы дать организму время оправиться от воздействия лекарств. Продолжительность циклов чаще всего составляет 3-4 недели, а начальное количество циклов обычно составляет от 4 до 6.

График варьируется в зависимости от используемых препаратов. К примеру, для некоторых лекарств химиотерапию назначают только в первый день цикла. Для других – в течении нескольких дней подряд или один раз в неделю.

Затем, в конце цикла, повторяется, чтобы начать следующий цикл.

Адъювантную или неоадъювантную терапию при немелкоклеточном раке легкого часто назначают в течении 3-4 месяцев, в зависимости от применяемых препаратов.

Продолжительность лечения зависит от того, насколько оно является эффективным и какие побочные эффекты проявляются у пациентов.

Если первоначальный подход химиотерапии при раке легких на 4 стадии больше не работает, врач может порекомендовать продолжить лечение одним препаратом второй линии. Например, доцетаксел или пеметрексед, или препаратом таргетной или иммунотерапии.

При МКРЛ химиотерапия в комбинации с лучевой терапией в грудную клетку проводится ежедневно в течении нескольких недель.

При распространенных формах рака начальная химиотерапия часто назначается на 4-6 циклов, иногда в сочетании с препаратами иммунотерапии, в течении 3-4 месяцев.

Кроме того, врачи могут рекомендовать продлить лечение одним препаратом иммунотерапии для пациентов, у которых был хороший ответ на начальную химиотерапию или не было прогрессирования заболевания.

Противопоказания при химиотерапии рака легкого

Химиотерапевтическое лечение может быть противопоказано в таких случаях:

Заключение междисциплинарной комиссии о бесполезности этого метода лечения в конкретном случае пациента;
Если у пациента обширное метастазирование с поражением головного мозга и печени;
Период беременности и лактации;
При сердечной недостаточности;
При наличии инфекций;
Если общее состояние здоровья организма критическое;
При истощении организма, резкой потере веса (кахексии);
Проведение химиотерапии прекращается при неэффективности лекарственного средства или серьезных побочных эффектах.

Возможные последствия химиотерапии

Применение химиотерапии при раке легкого может вызывать побочные эффекты. Присутствие которых, зависит от типа препарата, дозы действующего вещества, длительности лечения и особенностей организма пациента.

Самые распространенные из возможных побочных действий: потеря волос, смена в структуре ногтей, образование ран, язвы во рту, потеря аппетита или изменение веса, тошнота и рвота, диарея, увеличение веса, нарушения когнитивной функции.

Химиотерапевтические препараты также могут поражать кроветворные тела в костном мозге, что в свою очередь, может привести к: возрастанию риска заразиться инфекциями (из-за низкого уровня лейкоцитов); появлению легких синяков или кровотечения (в связи с низким уровнем тромбоцитов в крови); усталость (от низкого уровня эритроцитов и других причин). Такие побочные эффекты зачастую исчезают после окончания лечения.

Для некоторых препаратов выделяют характерные побочные эффекты. Например:

Такие препараты, как цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, винорелбин или доцетаксел, могут повреждать нервные окончания (периферическая невропатия). Иногда, это может стать причиной симптомов (главным образом в руках и ногах), таких как боль, слабость, жжение или покалывание, повышенная чувствительность к холоду.
Цисплатин также может вызывать повреждение почек. Для предотвращения такого эффекта, врачи вводят внутривенно большое количество инфузионной жидкости до и после каждой дозы препарата.

У большинства пациентов такие побочные действия исчезают или уменьшаются по завершению лечения, для других – могут иметь более длительный характер.

Врач предупредит о возможных побочных эффектах возникающих при приеме назначенного вам препарата. Также, стоит сообщать о наличии каких либо побочных эффектов вашему лечащему врачу, так как существуют методы которые помогают предотвратить или ослабить нежелательные симптомы. Например, врач может назначить препараты которые помогают избежать или уменьшить рвоту или тошноту.

Питание при химиотерапии раке легкого

Правильно подобранное питание поможет справится с некоторыми побочными эффектами химиотерапии и восстановиться после ее окончания.

Онколог вместе с диетологом поможет подобрать оптимальный режим питания, исходя из особенностей вашего самочувствия во время терапии и препаратов которые вы принимаете.

Например, вам могут порекомендовать при запорах и диарее пить достаточное количество жидкости и обогатить рацион продуктами богатыми на клетчатку (фрукты, отруби).

В целом, строгих запретов в питании нет, важно кушать понемногу и следить за реакцией организма на те или иные продукты. Общие рекомендации относительно питания:

Откажитесь от копченых, консервированных и жареных продуктов. Отдавайте преимуществу еде приготовленной на пару.
Наполните свой рацион правильными жирами, большая часть из которых должна быть растительного происхождения.
Не забывайте о белковой пище (например, нежирный творог, морская рыба, говядина).
Ешьте больше овощей и фруктов, в том числе брокколи и свеклу.
Кондитерские изделия и сладости замените на такие продукты как мед, сухофрукты, горький шоколад.
Ваш ежедневный рацион должен включать и цельнозерновые продукты (цельнозерновые крупы, макароны и хлеба).

Решение о необходимости проведения химиотерапии и разработка плана лечения проводится на междисциплинарном консилиуме врачей нашей клиники. Такой подход позволяет учесть все аспекты клинического случая.

В свою очередь, пациенту стоит быть внимательным к своему организму и сообщать о всех изменениях в самочувствии своему лечащему врачу. Это поможет ему принять решение о необходимости химиотерапии, вовремя вносить коррективы в план лечения и, при необходимости, прекратить его. Важно помнить, что именно сплоченная командная работа помогает сделать лечение максимально эффективным.

Лечение рака лёгких

Лечение рака лёгких зависит от многих факторов:

Типа рака лёгких (немелкоклеточный или мелкоклеточный рак лёгких);
От размера, локализации и распространения рака;
От общего состояния здоровья пациента.

В свою очередь, качество жизни пациента будет зависеть от:

Типа рака (немелкоклеточный или мелкоклеточный рак лёгких);
Стадии рака;
Схемы применяемой терапии.

У пациентов с прогрессирующим заболеванием исход неблагоприятный, независимо от вида патологии, и цель лечения скорее — паллиативная, нежели излечивающая. В свою очередь пациентам с рано диагностируемым заболеванием можно применять различные методы лечения и их комбинации в надежде полностью вылечиться.

На качество жизни пациентов чаще всего влияют кашель, дыхательная недостаточность, кровохарканье и боли в грудной клетке. Поэтому задача лечения – по возможности их уменьшить.Одновременно уменьшиться слабость, улучшится аппетит и эмоциональное состояние.

Хирургическое лечение

Принятие решения о необходимости хирургической операции зависит от многих факторов – локализации опухоли, типа и стадии рака и от общего состояния здоровья пациента.

Вид операции зависит от расположения опухоли в лёгких и окружающих тканях. Операция, при которой удаляется только небольшая часть лёгкого, называется сегментарной или клиновидной резекцией. Если удаляется доля лёгкого, операция называется — лобэктомия, а удаление всего лёгкого — пнеймонэктомия.

Иногда опухоль лёгкого невозможно оперировать из-за её размера или локализации.

Мелкоклеточная карцинома считается системным заболеванием с риском обширной диссеминации или распространения уже на ранней стадии болезни, таким образом хирургическое лечение для большей части пациентов не является успешным. Поэтому каждый случай МКРЛ рассматривают отдельно, и хирургическая операция не является стандартным лечением.

В общем, примерно только третья часть случаев НМКРЛ может быть оперирована.

Хирургическое лечение по стадиям:

I стадия (T1N0, T2N0) НМКРЛ всегда, когда это возможно, лечится хирургической резекцией. Лучшие результаты наблюдаются у пациентов со стадией T1N0.
II стадия (T1N1,T2N1,T3N0) НМКРЛ также лечится хирургической резекцией.
III стадия НМКРЛ локально или регионально распространённая болезнь, которая включает большие первичные опухоли (T3 или T4) или средостенную или супраклавикулярную (т.е., над ключицой) лимфаденопатию (т.е., лимфатические узлы, затронутые опухолью) (N2 или N3). При стадии болезни IIIA и IIIB (T4 или N3) вопрос об операции рассматривают всегда, но не всегда она возможна.

Лучевая терапия

В случае рака лёгких лучевую терапию применяют с терапевтической целью или для облегчения симптомов, так как облучение в короткие сроки снижает боли в костях, кровохарканье и синдром сдавления верхней полой вены.

Лучевая терапия – локальная терапия выбора в случае НМКРЛ, если опухоль не операбельна по объективным медицинским причинам, например, из-за плохой функции лёгких.

Пациентов I и II стадий, у которых НМКРЛ является хирургически оперируемым, но у которых плохая функция лёгких, недавно перенесённый инфаркт миокарда, склонность к кровотечениям или другие клинические причины, из-за которых операцию необходимо отложить, могут лечить при помощи лучевой терапии.

Общая доза первичной лучевой терапии нацеливается на среднюю часть массы опухоли, применяя традиционное фракционирование или расщепление лучевой терапии (30-35 сеансов). Продолжительность курса составляет примерно 6 – 7 недель.

Цель терапии — уничтожить первичную опухоль, все видимые патологические лимфатические узлы и возможные микроскопические метастазы в лимфатических узлах.

Пациентов на стадии IIIA НМКРЛ редко лечат только при помощи одной операции. В большинстве случаев эти пациенты получают также медикаментозную, в том числе, химиотерапию и/или лучевую терапию:

Предоперационная химиотерапия (называемая также неоадьювантной терапией) с последующей операцией даёт самые лучшие результаты у пациентов с хирургически оперируемым НМКРЛ на стадии IIIA.
Медикаментозная терапия (в т.ч., химиотерапия) и лучевая терапия – стандартное лечение для пациентов НМКРЛ на стадии IIIA с хорошим общим функциональным состоянием, если по какой-то причине операция не возможна, а также для больных с НМКРЛ на стадии IIIB .

Пациенты с НМКРЛ на стадии IIIB со злокачественным плевральным выпотом обычно лечатся как пациенты IV стадии – только при помощи химиотерапии.

Пациентам с IV стадией НМКРЛ лучевую терапию можно применять, главным образом, для облегчения симптомов.

Лучевая терапия помогает уменьшить:

компрессию пищевода (т.е., сдавление) и нарушения глотания,
болевой синдром, вызванный метастазами в кости,
нейрологические симптомы при метастазах в головной мозг,
синдром сдавления верхней полой вены.

Пациентам с МКРЛ, который локализуется только в одной половине грудной клетки, стандартом в лечении считают химиотерапию с последующей лучевой терапией.

Медикаментозная терапия

Химиотерапия

Прогрессирующие стадии немелкоклеточного рака лёгких лечат, главным образом, при помощи химиотерапии. Также как и в случае других опухолей, в лечении рака лёгких наибольшую эффективность даёт химиотерапия с комбинацией нескольких медикаментов.

Нет “золотого стандарта” в химиотерапии немелкоклеточного рака лёгких, поэтому широко применяются различные схемы. В настоящее время стандартной схемой терапии в Европе является цисплатин или карбоплатин с гемцитабином или этопозидом, но, в зависимости от клинической ситуации могут применяться различные комбинации всех вышеупомянутых средств.

Целевая терапия, моноклональные антитела

Профиль побочных эффектов, вызываемых медикаментами при химиотерапии и резистентность к лекарствам побудили учёных искать всё новые подходы к лечению.

EGFR

При раке лёгких доказано чрезмерное образование особого рецептора – рецептор эпидермального фактора роста (Epithelial Growth Factor Receptor, сокр. EGFR). В нормальном количестве эти рецепторы обеспечивают восстановление клеток.

Если EGFR слишком много, это значительно ускоряет процесс деления клеток, пока он не становится практически неконтролируемым, и образуется опухоль.

Значение EGFR доказано не только при раке лёгких, а также у многих других опухолей – рака кишечника, опухолей головы и шеи, рака поджелудочной железы.

Увеличенное количество EGFR связано с повышенным риском образования метастазов, уменьшением продолжительности жизни и плохим прогнозом.
В настоящее время применяются новые препараты, действующие непосредственно против EGFR раковых клеток, не позволяя им активизироваться и,таким образом, подавляя и ограничивая рост опухоли.

Одним из ингибиторов эпидермиального фактора роста является медикамент — эрлотиниб. Он подавляет активность энзима тирозинкиназы, необходимого для работы рецептора EGFR, таким образом, прерывая цепочку сигналов, которые стимулируют рост и деление раковых клеток.

Ангиогенез

Уже многие десятилетия учёные работали над идеей, как нужно не только бороться с уже образовавшейся опухолью, но и также „не позволить” раку расти и развиваться; препятствовать образованию метастазов. Старания увенчались успехом — созданы антитела, которые не дают образовываться сосудам, кровоснабжающих раковую опухоль.

Как в опухоли, так и в метастазах происходит интенсивное образование новых сосудов. Это „требуют” и определяют сами раковые клетки, усиленно выделяя особый фактор роста кровеносных сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor или VEGF).

Подавляя действие этого фактора роста, уменьшается образование сосудов и вместе с этим уменьшается доставка питательных веществ и кислорода раковым клеткам. Раковые клетки быстро делятся, поэтому их потребность в кислороде и строительном материале очень велика.

Таким образом, „голод”, вызванный антителами, действует на рак разрушающе; его развитие значительно тормозится и осложняется. На созревшие сосуды раковой опухоли медикамент не действует.

Оставшиеся „старые” раковые сосуды используются для доставки цитотоксических медикаментов при химиотерапии непосредственно в опухоль и уничтожения раковых клеток. Ингибиторы ангиогенеза всегда используют вместе с препаратами химиотерапии.

«Зепзелка»: новое лекарство против мелкоклеточного рака легкого | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ

«Зепзелка» (Zepzelca, лурбинектедин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии взрослых пациентов с метастатическим мелкоклеточным раком легкого, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии. Новинка, разработанная испанской «ФармаМар» (PharmaMar) и продвигаемая «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals), одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Регулятор вынес положительный вердикт в ускоренном порядке, то есть «Зепзелка» предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.

«Зепзелка» стал альтернативной терапией второй линии мелкоклеточного рака легкого, новых способов лечения которого не предлагалось вот уже как два десятка лет. До появления лурбинектедина второлинейное ведение этого онкологического заболевания, чувствительного к платиносодержащей химиотерапии, осуществлялось топотеканом. Для резистентной к химиопрепаратам на основе препаратов платины патологии вариантов лечения предложено не было.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — высокозлокачественная эпителиальная опухоль, состоящая из мелких клеток со скудной цитоплазмой, неясными клеточными границами, мелкозернистым ядерным хроматином и отсутствующими или незаметными ядрышками. МРЛ, на долю которого приходится 13–15% всех случаев рака легкого, характеризуется стремительным удвоением опухолевых клеток, высокой ростовой фракцией (пролиферативным пулом), распространенными метастазами уже на ранних стадиях заболевания. В более чем 90% случаев мелкоклеточного рака легкого он встречается у курильщиков, включая бывших. Медиана выживаемости при МРЛ, оставляемом без лечения после постановки диагноза, ограничена двумя-четырьмя месяцами. Пятилетняя общая выживаемость при МРЛ в целом составляет 6,3%: при локализованном заболевании — 27,3%, с отдаленным метастазированием — 2,8%.

Лурбинектедин: механизм действия

Мелкоклеточный рак легкого почти неизлечим ввиду отсутствия подходящих молекулярных мишеней, на которые могли бы таргетироваться лекарственные препараты. Но поскольку это заболевание является зависимым от регуляторов онкогенной транскрипции, имеет смысл их блокировать.

Лурбинектедин (lurbinectedin, PM1183), ранее проходивший под брендовым названием «Зепсир» (Zepsyre), представляет собой селективный ингибитор онкогенных транскрипционных программ, от работы которых зависит выживаемость многих солидных опухолей. Лурбинектедин относится к классу алкилирующих антинеопластических препаратов.

Лурбинектедин подавляет активную транскрипцию в опухолевых клетках путем избирательного ковалентного связывания с CG-насыщенными ДНК-последовательностями, необратимого торможения и деградации элонгирующей РНК-полимеразы II на матрице ДНК, генерации XPF-зависимых одно- и двухцепочечных разрывов ДНК.

Итогом становится апоптоз раковых клеток. Молекула не затрагивает РНК-полимеразу I или митохондриальную РНК-полимеразу и не влияет на базальную транскрипцию. Лурбинектедин оказывает селективный апоптоз-индуцирующий эффект на мононуклеарные фагоциты и ингибирует выработку воспалительных цитокинов.

Механизм действия лурбинектедина (lurbinectedin). Изображение: Mol Cancer Ther. 2016 Oct;15(10):2399-2412.

Путем сдерживания активной транскрипции в опухолеассоциированных макрофагах (TAM) лурбинектедин оказывает влияние на опухолевое микроокружение, сдерживая экспрессию:

интерлейкина 6 (IL-6) и интерлейкина 8 (IL-8), индуцирующих пролиферацию опухолевых клеток;
хемокина ССL2 и IL-6, ингибирующих иммунный ответ и активирующих иммунные контрольные точки;
фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и IL-8, способствующих ангиогенезу.

Лурбинектедин является синтетическим аналогом трабектедина (trabectedin) — природного тристетрагидроизохинолинового алкалоида, выделенного из морского беспозвоночного обитателя Карибского бассейна Ecteinascidia turbinata. Трабектедин одобрен в октябре 2015 года под названием «Йонделис» (Yondelis) и продвигается совместно с «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) для лечения неоперабельной или метастатической липосаркомы или лейомиосаркомы после курса антрациклинов. Структурное различие между молекулами очень незначительно, однако их фармакологические характеристики разнятся существенно, обеспечивая лурбинектедину усиленную противоопухолевую активность на фоне сниженной токсичности и повышенной максимально переносимой дозы.

Химическая структура лурбинектедина (lurbinectedin). Химическая структура трабектедина (trabectedin).

«Зепзелка»: эффективность лечения мелкоклеточного рака легкого

Клинические исследования NCT02454972 фазы II (нерандомизированные, открытые, мультикогортные, многоцентровые, международные) оценили мононазначение лурбинектедина при различных распространенных солидных опухолях. В случае мелкоклеточного рака легкого, рецидивировавшего после первоочередной платиносодержащей химиотерапии, когорта включила 105 взрослых пациентов.

Медиана возраста участников составила 60 лет (40–83), 60% мужчин, все получили как минимум один курс платиносодержащей химиотерапии (1–2), облучение прошли 71% испытуемых, 8% ранее назначали иммунотерапию поверх химиотерапии.

У 57% пациентов мелкоклеточный рак легкого был платиночувствительным, под которым подразумевают рецидив или прогрессирование заболевания по прошествии не менее чем 90 дней после последней дозы платиносодержащей химиотерапии: так называемый период без необходимости в химиотерапии (CTFI) ≥ 90 дней. У оставшихся больных мелкоклеточный рак легкого характеризовался резистентностью к платиносодержащим химиопрепаратам: CTFI < 90 дней.

Результаты применения лурбинектедина сроком медианных 17,1 месяца (межквартильный размах [IQR] 6,5–25,3) оказались следующими:

Частота общего ответа (ORR) составила 35% во всей популяции участников, притом что среди пациентов с платиночувствительным МРЛ этот показатель вышел к 45%, тогда как среди испытуемых с платинорезистентным МРЛ он оказался вдвое хуже, достигнув 22%. Все ответы были частичными — полной ремиссии не добился никто.

Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 5,3; 6,2 и 4,7 месяца соответственно.

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 3,5; 4,6 и 2,6 месяца. 6-месячный показатель PFS установлен для 33% пациентов.

Медиана общей выживаемости (OS) — 9,3; 11,9 и 5,0 месяца. Скончались 63%, 48% и 82% пациентов. 12-месячная общая выживаемость зафиксирована для 34%, 48% и 16% больных.

Безопасность «Зепзелка»

Среди наиболее частых побочных реакций в ходе назначения лурбинектедина: усталость (77% пациентов), тошнота (37%), снижение аппетита (33%), мышечно-скелетная боль (33%), запор (31%), диспноэ (31%), рвота (22%), диарея (20%), кашель (20%). Кроме того, применение лурбинектедина отразилось на существенном изменении лабораторных и биохимических показателей.

С серьезными отрицательными явлениями столкнулись 34% больных. Из-за этого два человека (1,9%) были вынуждены отказаться от лечения, а временно прервать его — 30,5%. Дозу препарата пришлось снизить для 25% участников.

«Зепзелка»: новый стандарт терапии второй линии мелкоклеточного рака легкого

Если сравнивать эффективность и безопасность лурбинектедина со стандартным топотеканом, результаты будут совсем не в пользу последнего.

Так, второлинейное назначение топотекана при мелкоклеточном раке легкого выдает следующие показатели результативности лечения: ORR 24%, медиану PFS 3,1 месяца, медиану OS 5,8 месяца.

Кроме того, применение топотекана, весьма токсичного, сопровождается существенно более частыми побочными реакциями в тяжелой форме.

Лурбинектедин характеризуется удобной схемой применения: внутривенный препарат вводится в течение одного часа один раз в три недели, тогда как внутривенный топотекан, вводимый в течение 30 минут, назначается на протяжении 5 дней каждые три недели.

Более того, клинические исходы лурбинектедина опережают получаемые в ходе терапии мелкоклеточного рака легкого иными, менее распространенными схемами, включающими циклофосфамид, доксорубицин и винкристин, а также повторное использование платиносодержащего курса.

«Зепзелка»: что дальше

К раскрытию готовятся результаты клинических испытаний ATLANTIS (NCT02566993) фазы III (рандомизированных, открытых), в которых «ФармаМар» проверила разумность добавления лурбинектедина к доксорубицину в ходе второлинейной терапии рецидивировавшего мелкоклеточного рака легкого, не отреагировавшего на первоочередную платиносодержащую химиотерапию. Экспериментальная комбинация сравнивалась с топотеканом или циклофосфамидом/доксорубицином/винкристином (схема CAV).

Тем временем в клинических исследованиях NCT02611024 фазы Ib/II было изучено сочетание лурбинектедина с иринотеканом в ходе терапии распространенных солидных опухолей. В когорте пациентов с мелкоклеточным раком легкого (n=13) показатель ORR составил 62% (все ответы частичные), а 6-месячная PFS вышла к 36%.

Проводятся клинические испытания LUPER (NCT04358237) фазы I/II и NCT04253145 фазы I, тестирующие лурбинектедин в его комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) или «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) соответственно — среди пациентов с мелкоклеточным раком легкого, прошедшим первоочередную платиносодержащую химиотерапию.

Мелкоклеточный рак легкого: борьба продолжается

Фармотрасль не сдается перед несокрушимым бастионом мелкоклеточного рака, продолжая активные попытки хоть как-то пробиться через его серьезную защиту. И главный упор здесь сделан на иммуноонкологическое лечение. Первые проблески надежды уже появились, хотя, впрочем, пока весьма сдержанные:

«Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), PD-L1-блокатор «АстраЗенека» (AstraZeneca), нашел себя в первоочередном лечении МРЛ на распространенной стадии в комбинации со стандартными химиопрепаратами: этопозидом с карбоплатином или цисплатином. Терапевтическая результативность вывела OS к медианным 13,0 месяца, определив 27-процентное снижение риска смертельного исхода.

«Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), PD-L1-блокатор «Рош» (Roche), получил разрешение для сочетанного с карбоплатином и этопозидом применения в ходе перволинейной терапии распространенного МРЛ. Планка эффективности установилась на уровне 30-процентного снижения риска смерти на фоне OS в пределах медианных 12,3 месяца.

«Китруду» (Keytruda, пембролизумаб), PD-1-блокатор «Мерк и Ко» (Merck & Co.), можно мононазначать для лечения метастатического МРЛ, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии и минимум одной предшествовавшей линии терапии. Регуляторный вердикт вынесен в ускоренном порядке, то есть препарату еще предстоит подтвердить собственную эффективность. Результативность такова: ORR 19,3%, медиана PFS 2,0 месяца, медиана OS 7,7 месяца.

«Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), PD-1-блокатор «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), дозволено моноприменять против метастатического МРЛ, который прогрессировал после платиносодержащей химиотерапии и минимум одной предшествовавшей линии терапии. Исходы следующие: ORR 11,9%, медиана PFS 1,4 месяца, медиана OS 5,6 месяца.