Канцерогенез — это процесс превращения нормальных клеток в опухолевые. И если роль генетики изучается уже давно, то о влиянии микробиоты стали говорить совсем недавно.
Микроорганизмы выполняют разные функции. Одни помогают опухоли выжить, другие, наоборот, с поличным выдают её иммунным клеткам. Состав микробиоты разнообразен. В статье мы подробнее разберём влияние бактерий на развитие опухолей.
Содержание
Какие бактерии живут в опухоли
Опухоль не находится в организме изолированно, она активно взаимодействует с окружающими клетками и структурами. Окружение опухоли составляют нормальные клетки тканей, клетки иммунной системы и сосуды. Это оказывает влияние на рост и развитие самой опухоли.
Исследование, проведённое в Институте Вейцмана в Израиле, показывает, что бактерии также способны составлять опухолевое микроокружение. Они относятся к внутриопухолевой микробиоте.
Микробиота – это совокупность всех микроорганизмов, обитающих в теле человека. Они есть в кишечнике, на коже и в других органах.
Бактерии не вызывают злокачественное перерождение клеток.
Вероятнее всего, микроорганизмы заселяли уже существующую опухоль. А создаваемые опухолевыми клетками условия оказались привлекательными для микробов.
Например, у курильщиков в опухолях легкого были обнаружены микроорганизмы, которые могут разлагать химические вещества табачного дыма (никотин, антранилат, толуол и фенол).
Бактерии, способные на это, относятся к типам Proteobacteria, Actinobacteria и Cyanobacteria.
Предполагается, что присутствие бактерий в опухоли положительно влияет на активацию особых иммунных клеток, которые способны уничтожать опухолевые клетки. Благодаря бактериям количество иммунных клеток, окружающих опухоль, увеличивается. Это улучшает эффективность борьбы организма с опухолью.
Как кишечная микробиота противостоит канцерогенезу
Микробиота заселят весь наш организм. Но больше всего бактерий в кишечнике. Кишечная микробиота может влиять на опухоли, которые расположены как в самом кишечнике, так и в других органах. Вот, как это происходит.
Бактерии перерабатывают растительные волокна, которые поступают в кишечник. Они превращают их в жирные кислоты. Важную роль выполняют короткоцепочечные жирные кислоты, к которым относится бутират, ацетат и пропионат. Бутират способен защищать слизистую кишечника за счёт влияния на секрецию цитокинов.
Цитокины — это особые молекулы, которые позволяют клеткам общаться между собой. Их разделяют на провоспалительные (те, которые усиливают воспаление) и противовоспалительные (те, которые его подавляют).
Бутират усиливает секрецию противовоспалительных цитокинов.
Они отвечают за повышение активности клеток иммунитета и защищают организм от опухолей. Есть множество бактерий, способных продуцировать бутират. Большинство из них относятся к роду Faecalibacterium и Roseburia.
Важное открытие сделали ученые из Японии. Они описали конкретные микроорганизмы, которые усиливают активность противоопухолевых имунных клеток. Количество этих клеток увеличивалось не только в самом кишечнике, но и в отдаленных органах.
Таким образом, от состава микробиоты в кишечнике может зависеть противоопухолевый иммунитет всего организма. А выяснить этот состав помогул специальные тесты.
Как бактерии кишечника влияют на рак молочной железы
Кишечный эстроболом – это совокупность кишечных бактериальных генов, продукты которых способны метаболизировать эстроген. Бактерии, обладающие этими генами, способны влиять на уровень эстрогена в крови. А высокий уровень эстрогена является фактором риска развития рака молочной железы.
Эстроген удаляется из организма через кишечник в неактивном состоянии. Бактерии родов Collinsella, Edwardsiella, Alistipes и Bacterioides способны возвращать эстроген в активное состояние и увеличивать его обратное всасывание. Диета, богатая сахарами и жирами, но скудная по содержанию клетчатки, способствует увеличению количества этих бактерий в кишечнике.
Здоровая диета, богатая растительной пищей, клетчаткой и цельнозерновыми продуктами, наоборот, способствует росту “правильной” микробиоты. Бактерии типов Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria способны усиливать метаболизм эстрогена, снижая его содержание в организме.
Так, регулируя пищевой рацион, можно влиять на состав микробиоты и снижать риск рака молочной железы.
Узнать, сколько у вас бактерий, влияющих на уровень эстрогена, можно с помощью Теста микробиоты.
Когда кишечные бактерии способствуют канцерогенезу
Между разными организмами в кишечнике должен быть баланс. Если он нарушается (из-за питания, образа жизни, болезней или приёма некоторых лекарств), может возникнуть дисбактериоз. Он приводит к хроническому воспалению, которое увеличивает риск развития опухолей.
Основная причина превращения нормальных клеток в опухолевые – повреждение структуры ДНК. Некоторые обитатели кишечника на это способны.
Например, отдельные штаммы Escherichia coli и Klebsiella pneumonia продуцируют вещество под названием колибактин, которое способно вызывать разрывы в ДНК клеток кишечника.
Если клетка не сможет исправить повреждение, это может стать началом развития опухоли.
Наконец, некоторые бактерии во рту превращают алкоголь в канцерогены. На это способны бактерии S. gordonii, S. mitis, S. oralis, S. salivarius, S. sanguinis, грибы рода Candida и бактерии рода Neisseria.
Что важно запомнить
- Бактерии могут быть частью опухолевого микроокружения и многие исследования подтверждают это. Предполагается, что внутриопухолевая микробиота способна активировать клетки иммунной системы, но многое ещё предстоит изучить.
- Кишечная микробиота может влиять на опухоли, расположенные как в кишечнике, так и в других органах.
- В кишечнике важно поддерживать здоровый баланс микробиоты. Это позволит избежать многих проблем.
- Уделяйте внимание своей диете: клетчатка и цельнозерновые продукты помогут сохранить здоровье вашей микробиоты.
Выяснить состав микробиоты и проверить, какой вклад она вносит в ваш риск развития опухолей можно с Тестом микробиоты, а узнать больше о своих рисках развития онкологии с тестами ОнкоАтлас.
- Kunming Zhao, Ying Hu, Microbiome harbored within tumors: a new chance to revisit our understanding of cancer pathogenesis and treatment, 2020
- Erick Riquelme, Yu Zhang, Liangliang Zhang, Robert Jenq, Jennifer Wargo, Florencia McAllister, Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes, 2019
- Deborah Nejman, Ilana Livyatan, Garold Fuks, The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria, 2020
- Takeshi Tanoue, Satoru Morita, Kenya Honda, A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity, 2019
- Plottel, C. S., Blaser, M. J., Microbiome and Malignancy, 2011
- Maryann Kwa, Claudia S. Plottel, Martin J. Blaser, Sylvia Adams, The Intestinal Microbiome and Estrogen Receptor–Positive Female Breast Cancer, 2016
- Xinqiang Wu, Yuanbing Wu, Liangmei He, Longhuo Wu, Xiangcai Wang, Zhiping Liu, Effects of the intestinal microbial metabolite butyrate on the development of colorectal cancer, 2018
- Balazs I Bodai, Therese E Nakata, Breast Cancer: Lifestyle, the Human Gut Microbiota/Microbiome, and Survivorship, 2020
- Bhatt, A. P., Redinbo, M. R., & Bultman, S. J., The role of the microbiome in cancer development and therapy, 2018
- Sylvia I. Pavlova, Ling Jin, Stephen R. Gasparovich3 and Lin Tao, Multiple alcohol dehydrogenases but no functional acetaldehyde dehydrogenase causing excessive acetaldehyde production from ethanol by oral streptococci, 2013
- Mazzio, E. A., Smith, B., & Soliman, K. F. A. Evaluation of endogenous acidic metabolic products associated with carbohydrate metabolism in tumor cells. 2009
до -65%
Генетический тест
до -65%
29 900 ₽
С Новым годом!
Генетический тест со скидкой до 65%
С Новым годом!
Тест микробиоты со скидкой до 25%
Новогодняя распродажа
до -65%
Генетический тест
Новогодняя распродажа
до -25%
Тест микробиоты
Состав бактериальной микрофлоры человека: генотоксические и канцерогеннные эффекты, ассоциированные с его изменениями в различных органах
В процессе длительной коэволюции бактерий и человека в нашем организме закрепилось порядка 1000 видов бактерий, населяющих слизистые оболочки.
У организма-хозяина сформировались механизмы для поддержания количественных и качественных характеристик микробиоты на том уровне, на котором она является наиболее благоприятной для совместного сосуществования.
Главной ступенью на пути к этому было формирование иммунной системы слизистых оболочек, которая при поддержании адаптивного иммунного ответа на патогенные бактерии одновременно пребывала бы в состоянии толерантности к комменсальным и симбиотическим бактериям.
Путем фагоцитоза бактерии способны обмениваться генетическим материалом с клетками человека, в результате чего микробиота приобретает рецепторы и другие антигены, присущие хозяину и делающие ее невидимой для иммунной системы. Эпителиальные ткани в результате такого обмена приобретают бактериальные антигены [1].
Баланс микрофлоры может быть нарушен под действием различных факторов, в том числе мутагенов и канцерогенов окружающей среды, вызывающих трансформацию состава микробиоты в «агрессивную» форму.
Например, чрезмерное применение антибактериальных препаратов, ксенобиотики в продуктах питания, неправильное использование слабительных средств, а также профессиональные вредности способны влиять на состояние микрофлоры, вызывая в конечном итоге количественные и качественные изменения привычного таксономического состава бактериальной микробиоты в конкретной локации. Стоит отметить, что в результате травм или заболеваний, сопровождающихся нарушением метаболических процессов в органе (гипоксия, дистрофия, атрофия и т. д.), меняется метаболизм бактериальной микрофлоры, что также ведет к изменению ее таксономического состава. Сдвиги таксономических бактериальных профилей могут быть диагностическими показателями течения каких-либо заболеваний.
Микрофлора способна индуцировать и модулировать мутационный процесс в клетках организма-хозяина [2]. Наибольшую активность в данном случае могут проявлять бактериальные токсины.
Они являются главными эффекторами повреждений молекулы ДНК, которые обусловливают возникновение серьезных изменений в ходе клеточного цикла.
К бактериальным токсинам относятся генотоксины, а также отдельные мета-болиты микроорганизмов, образуемые в результате их жизнедеятельности.
Известны 3 бактериальных генотоксина, способных напрямую индуцировать мутации в клетках хозяина.
Генотоксин, продуцируемый штаммами Escherichia сoli филогенетической группы B2, — колибактин [3], цитотолетальный растягивающий токсин (CDT), производимый рядом грам-отрицательных бактерий (Escherichia coli, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Haemophilus ducreyi, Shigella dysenteriae, Campylobacter jejuni, Helicobacter spp.) [4], и тифозный токсин (ТТ), продуцируемый Salmonella enterica serovar typhi [5]. Последние 2 генотоксина являются белками и имеют одинаковую активную субъединицу (cdtB), которая является функциональным и структурным гомологом ДНКазы I млекопитающих [6]. Этот фермент способен расщеплять ДНК как в виде голой плазмиды [7], так и в высокоорганизованной форме ДНК эукариот [8]. Колибактин имеет пептид-поликетидную природу [3]. Колибактин и CDT действуют в течение G2/M фаз клеточного цикла, вызывая мутации и препятствуя точной репликации ДНК.
Помимо генотоксинов, существуют и другие бактериальные эффекторы повреждений ДНК в клетках эукариот [9—11]. В этих случаях мутагенез в клетках организма-хозяина связан с оксидативным стрессом либо иммунной модуляцией клеток организма-хозяина.
В современной медицинской микробиологии наблюдается резко нарастающее число исследований микробиоты человека в контексте анализа корреляций ее состава и динамики с метаболическими и воспалительными заболеваниями мультифакториального генеза, различными формами рака. Бактерии способны влиять на патогенетические процессы, протекающие в ходе заболевания, продуцируя эффекторы повреждения ДНК в клетках организма-хозяина или модифицируя способность организма к метаболизму мутагенов и канцерогенов.
Изменения в составе кишечной микробиоты у пациентов с COVID-19
- Доказано, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) может быть внелегочным участком репликации вируса SARS-CoV-2, поскольку рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) экспрессированы не только на мембранах пневмоцитов IIтипа, но и на апикальной поверхности эпителиоцитов кишечника.
- Симптомы поражения ЖКТ, такие как диарея, тошнота, рвота и боль в животе, возникают примерно у 20% пациентов с инфекцией COVID-19, у 50% больных вирус SARS-CoV-2 выявляется в образцах стула.
- Наличие «входных ворот» для вируса SARS-CoV-2 на протяжении ЖКТ, а также наличие клинических симптомов со стороны ЖКТ позволяет предположить наличие изменения состава кишечной микробиоты при инфекции COVID-19.
В сентябре 2020 года было опубликованы данные 16sRNAсеквенирования образцов кала у 15 пациентов, инфицированных SARS-CoV-2.
Оказалось, что у таких больных определялись изменения в составе кишечной микробиоты в сторону уменьшения количества комменсальных и увеличения уровня условно-патогенных бактерий.
Так, у обследованных пациентов было выявлено достоверно более высокое содержание бактерий видов Clostridium hathewayi (тип Firmicutes), Bacteroides nordii (тип Bacteroidetes) и Actinomyces viscosus в сравнении со здоровыми добровольцами, коме того, отмечалась тенденция к увеличению количества бактерий вида Clostridiumramosumи рода Coprobacillus. Причем повышение количества Clostridium hathewayi, Clostridiumramosumи Coprobacillusкоррелировало с более тяжелым течением инфекции COVID-19.
Опыты на животной модели (лабораторные мыши) продемонстрировали также, что увеличение количества бактерий рода Coprobacillus в составе кишечной микробиоты ассоциировано с более высоким уровнем экспрессии ACE2 в эпителиоцитах кишечника, что указывает на их возможное участие в обеспечении проникновения вируса в клетку.
В том же исследовании было установлено, что снижение количества бактерий вида Faecalibacterium prausnitzii (тип Firmicutes), являющихся одним из основных продуцентов масляной кислоты, в составе кишечной микробиоты сопряжено с более тяжелым течением инфекции COVID-19.
Данные исследования, проведенного группой китайских ученых, с участием 100 пациентов с COVID-19, опубликованного в январе 2021 года, подтвердили наличие выявленных ранее изменений в составе кишечной микробиоты у больных.
Методом 16S-секвенирования бактерий в кале было подтверждено снижение количества бактерий вида Faecalibacterium prausnitzii и Eubacterium rectale (тип Firmicutes), Bifidobacterium adolescentis (тип Actinobacteria)в сравнении со здоровыми лицами, причем в образцах, полученных через 30 дней после элиминации вируса, сохранялось снижение количества данных бактерий. Выявленные изменения в составе микробиоты коррелировали с тяжестью заболевания и повышением уровня ФНО-α. Также у пациентов с COVID-19 определялось увеличение количества бактерий типа FirmicutesRuminococcus gnavus и Ruminococcus torques; а также бактерий вида Bacteroides dorei (тип Bacteroidetes), ассоциированное с более высоким уровнем провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6.
Данные об изменениях в составе кишечной микробиоты являются предварительными. Тем не менее, связь между составом кишечной микробиоты, уровнем провоспалительных цитокинов и тяжестью заболевания позволяет предположить, что коррекция кишечной микробиоты может быть рассмотрена как потенциальная терапевтическая мишень для более эффективного лечения COVID-19.
Источники:
- Zuo, T., Zhang, F., Lui, G. C. Y., Yeoh, Y. K., Li, A. Y. L., Zhan, H., … Ng, S. C. (2020). Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology. doi:10.1053/j.gastro.2020.05.048
- Segal J.P., Mak J.W.Y., Mullish B.H., Alexander J.L., Ng S.C., Marchesi J.R. et al. The gut microbiome: an under-recognised contributor to the COVID-19 pandemic? Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13: 1756284820974914
- Yeoh Y. K., Zuo T., Lui G., Zhang F., Liu Q., Li A. et al.Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19. Gut . 2021 Jan 11;gutjnl-2020-323020
Ковалева Александра Леонидовна
____________
Чтобы вирус убил микроба
20.12.2013 | Мед.вестник
О том, что представляют собой антибиотикоассоциированные диареи и колиты (ААД и ААК), как их диагностируют и лечат, а также об использовании бактериофагов в борьбе с этими ятрогенными заболеваниями, медицинский редактор «МВ» Александр Рылов беседует с заведующим кафедрой терапии, гериатрии и профилактики МГМСУ им. А.И. Евдокимова, президентом Научного общества гастроэнтерологов России профессором Л.Б. ЛАЗЕБНИКОМ.
Леонид Борисович, по какой причине развиваются антибиотикоассоциированные диареи и колиты?
Среди побочных реакций человека на лекарства есть крайне опасная группа осложнений. Такую группу побочных реакций дают антибиотики (АБ).
Дисбиоз — нежелательный ответ целостной экосистемы микроорганизмов на эти лекарства, и он заключается в том, что среди микробов погибают и патогены, против которых направлено действие АБ, и полезные бактерии.
Зато начинают размножаться и выделять токсичные вещества условно-патогенные бактерии, которые в здоровом организме «соблюдают нейтралитет».
Где в организме нарушения нормальной микробиоты на фоне АБ-терапии развиваются особенно часто и более опасны для здоровья?
На первом месте — органы пищеварения, на втором — дыхательная система.
Если представить себе весь спектр патологических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, возникающих в ответ на АБ, то с большим отрывом лидируют антибиотикоассоциированные диареи и антибиотикоассоциированные колиты.
Хочу подчеркнуть высокую медико-социальную значимость указанных патологий. ААД и ААК — не только самые частые нежелательные реакции на прием АБ, но и одни из наиболее распространенных побочных эффектов на современные лекарства.
- Известны бактерии, которые чаще всего вызывают ААД?
- К часто встречаемым возбудителям ААД и ААК относят: Clostridium difficile , Pseudomonas aeruginosa, Clostridium perfringens, Salmonella species, грибы рода Candida.
- На последней Гастроэнтерологической неделе, прошедшей в Берлине в начале октября этого года, было сделано сообщение о важной роли Klebsiella oxytoca в развитии ААК условно-патогенного микроорганизма, превращающегося в патогенный под влиянием АБ.
Я перечислил далеко не всех «виновников» заболеваний. Известны исследования, где изучали микрофлору кишечника у основных групп риска развития ААД: пожилых больных с полиморбидностью и детей.
Эксперименты показали, что у 20% пациентов возникновение ААД сопровождалось увеличением общего количества кишечной палочки до 109 КОЕ, условно-патогенных энтеробактерий до 108 КОЕ и уменьшением бифидобактерий до 106 КОЕ.
Эти цифры, весьма далекие от нормы, свидетельствуют о серьезных сдвигах в микробиоте.
Какие АБ чаще всего вызывают диареи и колиты?
Мой клинический опыт показывает, что развитие ААД наиболее вероятно при приеме АБ широкого спектра действия, также АБ, плохо всасываемых из кишечника и секретируемых с желчью.
И дело не только в том, что эти препараты часто применяются в клинической практике по обоснованным показаниям, но и потому, что при лечении ОРЗ больные часто сами спрашивают в аптеке и получают без рецепта именно эти АБ, что вносит свой вклад не только в развитие ААД и антибиотикорезистентности в целом.
Вдогонку, в связи с большей частотой встречаемости нозокомиальных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными штаммами, учащаются и случаи ААД у больных, проходящих стационарное лечение.
Каковы симптомы заболеваний, о которых мы говорим?
Различают 3 формы ААД: простая диарея, геморрагический и псевдомембранозный колит. Клиническая картина, связанная с поражением толстой кишки у данных больных полиморфна: от незначительного поноса до тяжелого колита с выраженной интоксикацией, многократной диареей, сильнейшей астенизацией и лихорадкой.
Наиболее распространена простая форма ААД. Эта ее разновидность характеризуется слабовыраженным диарейным синдромом и болью в животе умеренного характера.
Тяжелые формы ААД характерны для пожилых пациентов и других неблагополучных в плане развития заболевания групп риска — это дети, беременные, лица молодого и среднего возраста, страдающие тяжелыми заболеваниями, и люди с аллергией на АБ.
У таких пациентов ААД проявляется многократным водянистым стулом, впоследствии с примесью крови, сопровождающимся приступообразными болями в животе, субфебрилитетом.
ААК нередко сопровождается тахикардией, гипотонией, тяжелейшей дегидратацией, метаболическими белковыми и электролитными нарушениями.
Расскажите подробнее о том, как лечатся такие диареи и колиты?
Легкие варианты C.difficile-ассоциированных диарей, развивающихся у пациентов с благополучным преморбидным фоном, не требуют назначения этиотропного лечения. Для выздоровления необходима отмена или замена ранее принимаемого АБ.
У пациентов названных групп риска при легких формах ААД целесообразно назначение препаратов, обладающих антиклостридиальным действием.
Абсолютными показаниями для подобной терапии являются тяжелые формы заболевания — геморрагические и псевдомембранозные колиты, продолжающаяся диарея после отмены АБ и рецидив инфекции на фоне повторного его курса. Основные препараты этой группы метронидазол и ванкомицин.
Но высок риск формирования резистентности клостридий к этим лекарствам. Он возрастает по мере увеличения сроков АБ-терапии. И главное, что ни одна из схем этиотропной терапии не гарантирует полной санации кишечника от спор клостридий. Поэтому ААК часто рецидивируют.
Какие решения проблемы предлагает современная гастроэнтерология?
Перспективным направлением в терапии ААД и ААК является применение препаратов бактериофагов (БФ). Так называют бактериальные вирусы. Каждый из них вызывает лизис строго определенных патогенных бактерий. Поэтому фаготерапия является таргетным (целевым) лечением— эффективным и безопасным.
Перечислите, пожалуйста, особенности БФ?
БФ оказывают адресное действие в отношении патогенных микроорганизмов, не причиняя вреда нормальной микрофлоре.
Достоинствами являются способность к самовоспроизведению и саморегулированию в отсутствие специфических бактерий (БФ выводятся из организма через почкии кишечник); высокая чувствительность к БФ патогенной микрофлоры; сочетаемость с любыми видами традиционной АБ-терапии. БФ обладают высоким профилем безопасности.
Поэтому их можно назначать беременным женщинам, детям любого возраста и пожилым больным с множественной патологией. Создание высокоэффективных БФ достигается благодаря их постоянной адаптации к циркулирующим штаммам за счет обновления фаговых рас.
Какие БФ применяются для профилактики и лечения ААД и ААК?
С этой целью применяется Интести-бактериофаг — препарат является смесью стерильных фаголизатов бактерий против возбудителей инфекций при ААД и ААК. Также могут использоваться Пиобактериофаг поливалентный, Пиобактериофаг комплексный и Секстафаг.
Поливалентные БФ предполагают использование их при более широком спектре возбудителей для профилактики и лечения ААД и ААК. ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России производит вышеназванные препараты в виде безрецептурных лекарств.
Важнейшим преимуществом использования БФ является то, что фаги обеспечивают возможность выбора альтернативного лечения для пациентов из групп риска (детей, людей пожилого возраста, беременных и пациентов, имеющих аллергические реакции на антибиотики и при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний).
То есть в этом случае БФ могут либо полностью заменить АБ, либо комбинироваться с ними, что позволит существенно снизить дозу АБ.
Полностью заменить АБ? Но реально ли такое предложение в современной клинической практике?
Такое предложение не только реально, но и станет уже в ближайшее время насущной потребностью. Хочу обратить внимание читателей «МВ» на актуальную, конструктивную и созвучную моим мыслям публикацию Howard J.H.
и его коллег в ноябрьском (No 17, 2013) выпуске авторитетнейшего медицинского журнала The Lancet. Статья называется Антибиотикорезистентность: нужны глобальные решения» (Antibiotic resistance — the need for global solutions): «Угроза кризиса нарастает.
В ближайшем будущем чудо-препараты ХХ века — антибиотики могут стать бесполезными.
Тогда человечество столкнется с острейшими проблемами медицинского, экономического и социального характера, если не будут приняты беспрецедентные меры мирового масштаба по координации действий врачей, ученых, представителей фармбизнеса и экспертов других направлений».
Сообщается о создании при журнале Lancet международной комиссии, включающей ведущих специалистов разных стран. «Антибиотикорезистентность —нужны глобальные решения» — так будет называться комиссия. Ее первой акцией стало проведение с 18 ноября международной недели «Осторожно — антибиотикорезистентность!».
Ключевой задачей в предупреждении надвигающегося кризиса является поиск альтернативных антибиотикам препаратов. Множество авторитетных медицинских специалистов сегодня обращаются к БФ.
Глядя на то, с каким размахом начинают налаживать выпуск этих препаратов на Западе, можно уверенно прогнозировать, что уже скоро их производство станет одной из лидирующих отраслей в фармацевтической промышленности.
Убежден, главным препятствием на пути широкого применения БФ в гастроэнтерологии и других направлениях медицины являются не недостатки этих высокоэффективных и безопасных препаратов, а недостаточные знания о них врачей и острый дефицит клинических испытаний. Назрел вопрос использования БФ на мартовской конференции Российского общества гастроэнтерологов в 2014 году. Целесообразно провести по проблематике и круглый стол на базе газеты «Медицинский вестник» с участием ведущих российских клиницистов.
Возможностями лечения БФ сегодня интересуются все больше врачей. Надеюсь получить немало откликов и вопросов от читателей вашей газеты в связи с этой публикацией.
Назад к списку
Роль бактерий в развитии ревматоидного артрита
Роль бактерий в развитии ревматоидного артрита
Кишечные бактерии человека выполняют гораздо больше функций, чем просто участие в переваривании пищи. Как считает доктор-иммунолог Веена Танеджи, из клиники персонализированной медицины Мейо, бактерии также могут помочь определить наличие риска развития ревматоидного артрита.
Доктор Танеджа недавно опубликовал результаты двух исследований — одно в журнале GenomeMedicineand , а другое в журнале ArthritisandRheumatology — которые свидетельствуют о наличии связей между микрофлорой кишечника и ревматоидным артритом.
Более чем 1,5 миллионов американцев болеют таким заболеванием, как ревматоидный артрит, которое приводит к появлению болезненных отеков в области суставов. До сих пор , ученым не совсем понятны механизмы развития патологических процессов при ревматоидном артрите .
Доктор Танеджа и группа ее коллег выявили, что , возможно, кишечные бактерии могут быть причиной развития этого заболевания ; их исследования указывают на то, что обнаружение специфической кишечной микробиоты может позволить врачам не только прогнозировать риск возникновения ревматоидного артрита, но и предотвратить развитие этого заболевания .
«Это захватывающее открытие, которое мы сможем использовать для персонализации лечения для пациентов», говорит д-р Танеджа.
В статье, опубликованной в журнале «Геномная медицина «, резюмировано исследование ревматоидного артрита как у пациентов, так их родственников и проведено сравнение с контрольной здоровой группой.
Задачей исследования было найти биомаркер, который позволял бы четко указывать на наличие заболевания, а также состояния или явления, которые позволяли бы предсказывать наличие предрасположенности к этому состоянию.
Они смогли обнаружить , что обилие определенных редких видов бактерий вызывает микробный дисбаланс ,и это состояние отмечалось у больных с РА .
- «С помощью технологии геномного секвенирования мы смогли подавить некоторые штаммы кишечных микробов, которые обычно встречаются редко и в небольшом объеме у здоровых людей, но в то же время они встречаются большом количестве в кишечнике у пациентов с РА, « говорит д-р Танеджа.
- Значение исследований для профилактики и прогнозирования риска развития ревматоидного артрита
- После дальнейших исследований на мышах и, в дальнейшем, на людях, кишечные микробиоты и метаболические признаки могут помочь ученым построить прогнозный профиль для тех людей, которые предрасположены к развитию ревматоидного артрита, а также определить характер развития заболевания, говорит д-р Танеджа.
Основываясь на исследованиях, проведенных на мышах, ученые смогли выявить четкую связь между микробом кишечника Collinsella и проявлением артрита.
Определение наличия этих бактерий может позволить разработать новые методы диагностики заболеваний у пациентов и снизить дисбаланс, возникающий при ревматоидном артрите в латентной или ранних стадиях.
Дальнейшие исследования позволят разработать профилактические процедуры.
Возможность для проведения более качественного лечения с минимумом побочных эффектов
Вторая статья, которая была опубликована в журнале ArthritisandRheumatology , была посвящена исследованию еще одного свойства кишечных бактерий.
Д-р Танеджа проводила лечение одной группы артрит — восприимчивых мышей с помощью бактерий , Prevotella histicola, и сравнила с группой мышей, которым не проводилось какое – либо лечение.
Эксперимент показал , что у мышей, которым вводили бактерии ,уменьшилась тяжесть и частота симптомов , а также значительно снизилось количество воспалительных реакций , связанных с РА.
Лечение сопровождалось уменьшением таких побочных эффектов, таких как повышение веса и атрофия ворсинок — что снижает возможность кишечника поглощать питательные вещества – а такие осложнения нередко возникали при использовании традиционных методов лечения.
Хотя испытания на человеке пока еще не проводились, тем не менее, иммунная система мышей и модель артрита на мышах достаточно похожа на человеческую, что позволяет рассчитывать на то, что побочных эффектов не будет и у человека.
Кроме того, эта бактерия является частью кишечника здорового человека, и лечение, вероятно, не будет иметь побочных эффектов , говорит соавтор исследования Джозеф Мюррей, доктор медицинских наук, гастроэнтеролог клиники Мейо.
Ревматоидный артрит, как известно, является аутоиммунным заболеванием; это происходит, когда организм ошибочно атакует свои собственные ткани.
Иммунная система разрушает ткани вокруг суставов, вызывая отек, который может повреждать кости и деформироваться суставы.
Заболевание может также приводить к повреждению других органов и тканей, таких как сердце, легкие, кожа, глаза, кровеносные сосуды.
Профиль пристеночного и полостного микробиома кишечника пациентов с язвенным колитом
Язвенный колит развивается в результате сочетания нескольких этиологических факторов. Достигнут значительный прогресс в понимании роли иммунитета, генетических факторов и окружающей среды в формировании хронического воспалительного процесса [1,2].
В настоящее время активно обсуждается взаимосвязь микробиоты кишки и иммунного ответа хозяина в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), а также потенциальные терапевтические стратегии, связанные с влиянием на кишечную экосистему [3].
Эволюция методов диагностики микробного состава от посева кала на обогащенные питательные среды до современных молекулярно-генетических методов, позволяющих выделить генетический материал бактерий, безусловно, играет ключевую роль в нашем понимании роли микроорганизмов в развитии заболеваний различных органов и систем человека.
Имеющиеся данные об изменениях микробиоты кишки у пациентов с язвенным колитом немногочисленны.
Большинство научных исследований, посвященных этой тематике, проведены с использованием образцов фекалий, что позволяет определить лишь состав просветной микробиоты.
Более ценной считают информацию о микробной колонизации кишечной стенки, полученную путем забора биоптатов слизистой оболочки толстой кишки. Таких работ значительно меньше, и они проведены на небольших выборках.
Целью нашего исследования была оценка просветного и пристеночного микробиома толстой кишки у пациентов с язвенным колитом в российской популяции методом ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени.
Научная работа проводилась в гастроэнтерологическом отделении на базе отдела по изучению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника ФГБУ “НМИЦ колопроктологии имени А.Н. Рыжих» Минздрава России с 2017 по 2018 г. Протокол исследования был одобрен на заседании Комитета по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России от 14.11.2017 года.
В исследование включали пациентов старше 18 лет с язвенным колитом, установленным на основании действующих клинических рекомендаций (2017 г.) [4].
В исследовании принимали участие пациенты с различными клиническими формами и течением заболевания, получавшие терапию препаратами 5-аминосалициловой кислоты, глюкокортикостероидами, иммуносупрессивными средствами и/или генно-инженерными биологическими пре паратами.
Критерии невключения: 1) тяжелая или сверхтяжелая атака язвенного колита; 2) прием антибактериальных или пробиотических препаратов на догоспитальном этапе; 3) наличие кишечной инфекции; 4) наличие тяжелой сопутствующей патологии. Группу сравнения составили 50 пациентов с диагнозами синдрома раздраженного кишечника или бессимптомных дивертикулов ободочной кишки.
Для количественной оценки состава пристеночной микробиоты у больных язвенным колитом при колоноскопии брали биоптаты слизистой оболочки левых отделов толстой кишки, а также дополнительно биоптаты из правых отделов толстой кишки при левостороннем поражении. Для изучения просветной микробиоты использовали образцы фекалий. У пациентов группы сравнения для определения состава мукозного микробиома были взяты биоптаты слизистой оболочки неизмененных левых отделов толстой кишки.
Биологический материал помещали в пробирку типа “Эппендорф» объемом 1,5 мл, содержащую транспортную среду для ПЦР исследований, и маркировали. Био ло гические образцы замораживали, хранили при -20°С и доставляли в лабораторию с соблюдением правил транспортировки.
ПЦР диагностика исследуемых образцов проводилась на базе ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с использованием детектирующего амплификатора ДТпрайм (производитель ООО “ДНК-Технология», Россия), обеспечивающего проведение ПЦР с автоматической регистрацией результатов в режиме реального времени. Изучали состав и проводили количественную оценку пристеночной и просветной микробиоты.
В образцах определяли следующие параметры: 1) общая бактериальная масса (ОБМ) – показатель, по которому можно судить об общем количестве бактерий, присутствующих в данной пробе; 2) абсолютные значения показателей, которые зависят от техники взятия биоматериала и способа выделения ДНК и представлены в виде десятичного логарифма (lоg); 3) относительные значения показателей микробного состава, которые отражают количество конкретных микроорганизмов по отношению к ОБМ и применяются для более точного анализа. Например, ОБМ составляет 6,0 lоg, абсолютный показатель микроорганизма – 5,7 lоg; относительный показатель (5,7 lоg – 6,0 lоg) = -0,3 lоg. Количество ДНК искомого микроорганизма в образце принято выражать в геном-эквивалентах (ГЭ/обр.), которое пропорционально количеству микроорганизма.
Статистическая обработка результатов выполнена с использованием пакета прикладной программы Statistica 12.0. Качественные признаки представлены в виде абсо лютных и относительных показателей. Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Колмого рова-Смирнова.
Для распределения, отличающегося от нормального, вычисляли среднее значение, стандартное отклонение, медиану (Me) и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентиль). Данные представлены в виде Me (25%;75%). Для оценки достоверности различий непараметрических показателей использовали U-критерий МаннаУитни.
Для исследования взаимосвязи двух переменных применяли коэффициент корреляции Пирсона (r). Ста ти стически достоверными считали значения при p0,05).
На предыдущем этапе исследования у пациентов с язвенным колитом не выявлено статистически достоверной разницы состава пристеночной микробиоты в зависимости от течения заболевания, протяженности поражения толстой кишки, а также между пораженным и непораженным участком толстой кишки при левосторонней локализации воспалительного процесса (p>
0,05) [6].
Эндоскопическая активность воспалительных заболеваний кишечника играет важную роль в оценке тяжести атаки заболевания, определении дальнейшей тактики ведения и лечения пациента. Микробный состав у пациентов с ремиссией воспалительного процесса был более разнообразным по сравнению с таковым у больных с минимальной и умеренной активностью (p
Транслокация бактерий: пути, механизмы, последствия
Роль транслокации бактерий в патогенезе хирургической инфекции.
В настоящее время считается, что возбудители хирургической инфекции в основном попадают в рану из внешней среды. Между тем, в природе широко распространен феномен транслокации бактерий из желудочно-кишечного тракта, который является причиной значительного числа госпитальных инфекций и депрессии иммунитета после травмы.
Транслокация — это прохождение жизнеспособных бактерий из желудочно-кишечного тракта через слизистую оболочку в экстраинтестинальные участки макроорганизма, например, мезентериальные лимфоузлы, печень, селезенку, кровоток.
Обнаружена транслокация бактерий при стрессе, травмах, ожогах, геморрагическом шоке, кишечной непроходимости, полиорганной недостаточности, механической желтухе, остром панкреатите, токсических гепатитах. Хирургическое вмешательство также индуцирует проникновение жизнеспособных бактерий через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта в кровь, лимфу, органы и ткани.
При обследовании 448 больных, подвергнутых лапаротомии, транслокация бактерий в мезентериальные лимфоузлы обнаружена у 15,4% пациентов, причем у 74% из них выделены бактерии кишечника. Транслокация бактерий начинается в течение 15-20 минут и уже через несколько часов наблюдается элиминация их через раневые поверхности, мочевыделительную систему.
Закономерность транслокации микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта в экстраинтестинальные участки — видоспецифичность. Не все микробы способны к транслокации.
Из аутофлоры наиболее часто транслоцируются кишечная палочка, протей, энтеробактерии, из транзиторных штаммов — сенная палочка. Следующими в ряду идут грам-положительные аэробы.
В то же время уровень транслокации облигатных анаэробов очень низкий.
Другой закономерностью является прямая зависимость уровня транслокации бактерий от уровня их популяции в кишечнике. Перемещение микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта в брыжеечные лимфоузлы у животных отмечено, если их популяция в слепой кишке достигает как минимум 10*8-10*9/г.
При первичном пероральном введении биопрепаратов минимальная доза микробных тел, которую необходимо ввести животному для развития бактериемии, составляет 5х10*6 / кг массы.
В кровь проникает 0,1% от введенной в желудок дозы и через 0,5-8 часов, в зависимости от дозы, происходит полное исчезновение жизнеспособных бактерий из кровотока.
Транслокация одинаково интенсивна на всём протяжении кишечника. Первичной локализацией транслоцированных бактерий являются брыжеечные лимфоузлы. Выход бактерий из лимфатического комплекса, вероятно, может регулироваться макроорганизмом.
Любая травма или воспалительный процесс, в том числе и за пределами желудочно-кишечного тракта, меняет характер транслокации.
Из лимфатической системы бактерии проникают в кровь, лимфу, достигают очага повреждения, локализуясь в мертвых и жизнеспособных тканях.
Существуют четыре основных пути транслокации микроорганизмов через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта: межклеточный, чрезклеточный, с помощью фагоцитоза и через дефекты эпителия.
Механизмы регуляции бактериальной транслокации изучены недостаточно.
Тотальное парентеральное питание в послеоперационном периоде приводит к нарушению функции кишечного барьера и повышению транслокации. Для решения этой проблемы рекомендовано применять энтеральное питание с обязательным добавлением глютамина (ограничивает проницаемость кишечной слизистой).
Наличие в диете неперевариваемой клетчатки также снижает транслокацию бактерий за счет улучшения функции кишечного барьера. Повреждающее влияние на слизистую оболочку могут оказывать эндотоксины грам-отрицательной аутофлоры.
При этом повышение проницаемости слизистой для бактерий индуцируется как внутрикишечными, так и плазменными липополисахаридами бактерий. Нарушения мезентериального кровообращения могут менять уровень транслокации. Тканевое парциальное давление кислорода является основным регулятором функции кишечного барьера.
При интестинальной ишемии любого генеза (перевязка сосудов брыжейки, шок) происходит выделение цитокинов мононуклеарами, нарушается проницаемость слизистой и увеличивается транслокация.
При геморрагическом шоке за счет ишемического повреждения слизистой (фокальные очаги некроза, субэпителиальный отек) резко увеличивается транслокация индигенной микрофлоры и её метаболитов из ЖКТ, причем выявляется корреляция между длительностью шокового состояния и уровнем транслокации.
В течение первых трех суток постреанимационного периода жизнеспособные энтеробактерии проникают в брыжеечные лимфоузлы. Это обусловлено выраженными деструктивными изменениями в слизистой оболочке тонкой кишки. Повреждение слизистой реализуется через фермент ксантин-оксидазу (запускает реакции перекисного окисления).
Ингибирование этого фермента аллопуринолом замедляет транслокацию.
Велика роль индигенной микрофлоры в предотвращении чрезмерного размножения микроорганизмов признаётся многими авторами.
Механизм, с помощью которого контролируется качественный и количественный состав условно-патогенной микрофлоры, сохраняется динамическое равновесие между микрофлорой, населяющей кишечник, и микрофлорой, поступающей извне, определен как «колонизационная резистентность».
Нормальная перистальтическая активность кишечника является эффективной защитной мерой организма против избыточной колонизации тонкого кишечника. Любое замедление пассажа кишечного содержимого приводит к повышенному росту микроорганизмов. Обнаружена обратная зависимость между скоростью кишечного пассажа контраста, уровнем колонизации кишечника и уровнем транслокации.
После перорального введения антибактериальных препаратов мышам (пенициллин G, метронидазол, клиндамицин) и последующего снижения количества анаэробных бактерий в кишечнике наблюдается повышение транслокации грам-отрицательной микрофлоры в мезентериальные лимфоузлы. Применение антибиотиков, снижающих уровень аэробной микрофлоры, напротив, снижает транслокацию.
Транслокация бактерий из просвета кишечника встречается при различной хирургической патологии. Предполагают связь этого феномена с развитием синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса и полиорганной недостаточности.
Увеличивается количество свидетельств того, что большинство госпитальных инфекций вызваны транслоцировавшимися кишечными микроорганизмами, хотя точную сферу действия транслокации у хирургических пациентов трудно установить.
Шок предшествует транслокации бактерий и эндотоксинов из кишечника в постгипотензивном периоде. Именно бактериальная транслокация и эндотоксинемия определяют неблагоприятный прогноз шока.
Повышение внутрибрюшного давления при лапароскопических операциях представляет собой определенную опасность в плане увеличения уровня бактериальной транслокации с последующим развитием сепсиса. Пневмоперитонеум на модели крыс при 15 мм рт.ст.
в течение 60 минут способствует интестинальной ишемии, активации перекисного окисления, бактериальной транслокации.
Одни исследователи считают проникновение кишечных бактерий во внутренние среды организма следствием иммунной несостоятельности, но, по мнению других, транслокация — процесс биологически целесообразный (кишечник — важнейший иммунный орган, в котором осуществляется непрерывная антигенная стимуляция).
У здоровых животных микроорганизмы проникают в кровь и лимфу из желудочно-кишечного тракта в основном через слизистые оболочки желудка и тонкого кишечника без всякой стимуляции транслокации.
В последующем бактерии концентрируются в лимфатических узлах, селезенке, печени, являясь источником антигенов для поддержания уровня нормальных антител. При повреждениях любых видов (механические, термические, воспаление и др.) различной локализации микроорганизмы вновь попадают в кровь и лимфу.
С их током бактерии достигают патологического очага, где локализуются в жизнеспособных тканях, в основном, соединительной, костной и вокруг сосудов.
В зоне повреждения микробы выделяют широкий набор антибиотиков, протеолитических ферментов, иммуномодуляторов, фактор роста фибробластов, чем способствуют очищению от некроза и ускорению регенерации. Транслокацию возбудителей хирургической инфекции блокируют антибиотики и, еще более эффективно, живые бактериальные препараты споробактерин, бактисубтил, лактобактерин, бифидумбактерин.
Таким образом, явление транслокации бактерий из желудочно-кишечного тракта встречается достаточно часто. На современном этапе существуют две трактовки значения этого феномена.
Согласно первой — бактериальная транслокация возникает при резком угнетении иммунитета вследствие стресса, травмы или иного экстремального воздействия и является патогенетическим звеном ряда заболеваний.
Вторая — транслокация может быть не только механизмом проникновения возбудителей, но и в определенных условиях является природным защитным механизмом, который надо учитывать и использовать в клинической практике.
Феномен транслокации бактерий из желудочно-кишечного тракта еще мало изучен. И дальнейшие исследования как по проблеме хирургической инфекции, так и в других областях позволят сделать много интересных находок.
Статья добавлена 28 июля 2016 г.