Заместительная гормональная терапия и риск рака молочной железы: новые данные

Заместительная гормональная терапия и риск рака молочной железы: новые данные Бесплатные вебинары по антивозрастной медицине

Узнайте об особенностях Международной школы Anti-Age Expert, а также о возможностях для совершенствования врачебной практики изо дня в день. Также в программе вебинаров — увлекательные обзоры инноваций в антивозрастной медицине и разборы сложнейших клинических случаев с рекомендациями, которые действительно работают

Узнать подробнее Заместительная гормональная терапия и риск рака молочной железы: новые данные

Заместительная гормональная терапия  восполняет в женском организме гормоны, потерянные во время менопаузального перехода. Чтобы облегчить неприятные ощущения этого периода, обычно ЗГТ включает компоненты эстрогена и прогестерона, имитирующие гормоны, вырабатываемые яичниками.

 Показания для назначения гормональной терапии включают:

  • Лечение вазомоторных симптомов климакса;
  • Лечение мочеполового синдрома менопаузы (атрофия влагалища и вульвы);
  • Профилактика остеопороза.

В любом случае определить необходимость назначения гормональных препаратов может только врач. 

Противопоказания к терапии

Гормональное лечение менопаузы противопоказано в следующих случаях:

  • рак груди или другие гормонозависимые опухоли (например, рак матки);
  • венозные или артериальные тромбоэмболические заболевания ( флебит, тромбоэмболия легочной артерии, стенокардия);
  • генитальное кровотечение неизвестного происхождения;
  • метаболические нарушения;
  • болезнь печени.

Для того, чтобы исключить возможные противопоказания, рекомендуется пройти тщательное обследование. 

Виды гормонозаместительной терапии

Без лечения симптомы менопаузы могут длиться несколько лет, значительно влияя на качество жизни женщины.  

Заместительная гормональная терапия доступна в виде эстрогена или в виде эстрогена с прогестагеном. Синтетические гормоны представлены различными формами: кремы, пессарии, таблетки и пластыри. Некоторые из них используются каждый день, в то время как другие могут использоваться только в течение нескольких дней или 1-2 раза в неделю.

Например, вагинальный эстроген выпускается в виде крема или пессариев, которые вводятся во влагалище. Он используется для облегчения симптомов менопаузы со стороны мочевого пузыря и влагалища, таких как сухость, жжение или зуд. Он действует только локально и подходит большинству женщин.

При использовании ЗГТ важно использовать самую низкую дозу гормонов, которая облегчит симптомы. Рекомендуется пересматривать лечение не реже одного раза в год, чтобы понять, продолжать его или нет.

Препараты при гормонозаместительной терапии

Заместительная гормональная терапия и риск рака молочной железы: новые данные

В основе ЗГТ — терапия препаратами эстрогена, прогестерона или комбинированными вариантами. 

  • Лечение на основе эстрогена. Эстрогены можно принимать в виде таблеток перорально или местно в виде геля или трансдермального пластыря. Чаще всего используется эстрадиол и, как правило, его назначают в сочетании с прогестероном или одним из его производных.

Другой эстроген, эстриол также применяется для лечения менопаузы. Однако его долгосрочные эффекты неизвестны.

Дозы эстрогена подбираются в зависимости от симптомов: стойкие приливы, сухость влагалища и так далее. В процессе врач корректирует дозу, увеличивая или уменьшая ее. Пересматривать лечение он должен не реже одного раза в год.

Существуют разные виды препаратов эстрогена:

Кожные (в виде геля). Это, например, “Делидоз”, “Дерместрил”, “Эсклим” и т.д. 

Оральные. В таблетированной форме, в частности, представлены “Эстрофем”, “Прогинова” и другие.

  • Лечение на основе прогестерона. Во время нормального менструального цикла организм вырабатывает прогестерон непосредственно перед началом менструации. Женщины в постменопаузе, принимающие эстроген, имеют повышенный риск развития рака эндометрия, слизистой оболочки матки, в результате этого лечения. Чтобы снизить этот риск, прогестин (прогестерон и его производные) обычно назначают в сочетании с эстрогеном не менее 10 дней в месяц (за исключением женщин, которым удалили матку). Прогестин принимают внутрь для лечения менопаузы.

Так, на фармацевтическом рынке прогестины представлены следующими препаратами: “Дюфастон”, “Утрожестан”, “Лутенил”, “Эстима” и т.д. 

  • Комбинации, содержащие эстроген и прогестаген. Есть препараты, которые содержат сочетания эстрогена и прогестагена. Таким образом, они позволяют доставлять оба типа гормонов за один прием. Они выпускаются в форме таблеток или трансдермальных пластырей.

Комбинированную терапию эстрогенами и прогестинами можно принимать циклически или непрерывно: в случае циклического лечения эстроген или прогестерон или оба гормона принимаются в определенные дни месяца, а затем начинаются месячные. В случае постоянного лечения гормоны принимают вместе каждый день, менструация отсутствует, но врач может начать менструацию через несколько месяцев, чтобы предотвратить утолщение слизистой оболочки матки.

Препараты, содержащие эстрогены и прогестины: “Анжелик”, “Климастон”, “Клиогест” и т.д. 

  • Местные методы лечения сухости влагалища.  Эстрогены в виде вагинального крема или кольца также могут быть назначены врачом в случае сухости влагалища из-за дефицита эстрогена во время менопаузы. Они помогают предотвратить истончение и высыхание стенок влагалища, а также снижают чувствительность к инфекциям илии к боли во время секса.

Вагинальные эстрогены можно найти под названиями “Блиссель”, “Кольпотрофин”, “Трофигил” и т.д. 

Существуют и другие разновидности гормональных препаратов. Но каждый из них должен приниматься строго по медицинским показаниям и в определенной дозировке, чтобы минимизировать риски.

Заместительная гормональная терапия и риск рака молочной железы: новые данные Онлайн обучение Anti-Age медицине

Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах

Узнать подробнее

Преимущества ЗГТ

Заместительная гормональная терапия и риск рака молочной железы: новые данные

Для многих женщин во время менопаузы преимущества ЗГТ перевешивают возможные риски. 

К плюсам заместительной гормональной терапии относятся:

  • Уменьшение вазомоторных симптомов. Обычно пациентки чувствуют улучшение  в течение четырех недель после начала лечения, а максимальный эффект достигается три месяца спустя.

В ходе исследований было показано значительное среднее снижение частоты приливов (примерно на 18 в неделю) и  их тяжести на 87% по сравнению с плацебо.

  • Улучшение качества жизни. ЗГТ может также нормализовать сон, устранить мышечные боли, что влияет на ощущение жизни в целом.
  • Сглаживание перепадов настроения. Также применение гормональных препаратов помогает справиться с симптомами депрессии. 
  • Сокращение урогенитальных симптомов. Различные исследования показали, что ЗГТ значительно сокращает сухость влагалища и повышает сексуальную функцию. Терапия гормонами также может облегчить симптомы учащенного мочеиспускания, поскольку она оказывает пролиферативное действие на мочевой пузырь и эпителий уретры.
  • Снижение риска остеопороза. Эстрогены являются наиболее эффективным способом увеличения минеральной плотности костей, а также предотвращения остеопоротических переломов у женщин.

ЗГТ — это лечение первой линии для профилактики и лечения остеопороза у женщин с симптомами менопаузы в возрасте до 50 лет. Даже низкие дозы эстрогена защищают кости. 

  • Сокращение риска сердечно-сосудистых заболеваний. Связь между ЗГТ и сердечно-сосудистыми заболеваниями спорна. Однако было показано, что прием синтетических гормонов снижает частоту ишемической болезни сердца примерно на 50%, если начать его  в течение десяти лет после менопаузы.
  • Снижение риска колоректального рака. Исследование Women's Health Initiative (WHI) показало, что риск колоректального рака был меньше у женщин, принимавших комбинированные конъюгированные эстрогены лошадей и медроксипрогестерона ацетат. Другие исследования продемонстрировали снижение риска колоректального рака при использовании пероральной комбинированной ЗГТ.

Кроме того, как системные, так и местные эстрогены положительно влияют на состояние кожи, увеличивая содержание коллагена в ней, и тем самым  ее толщину, эластичность и увлажненность.  ЗГТ может также повысить заживление ран и снизить частоту раневых осложнений.

Побочные эффекты ЗГТ

Заместительная гормональная терапия и риск рака молочной железы: новые данные

Заместительная гормональная терапия может вызывать болезненность груди, задержку жидкости, изменение настроения, менструальные кровянистые выделения и кровотечения. Если у вас возникнут какие-либо из этих побочных эффектов, поговорите со своим врачом, так как вам может потребоваться изменение дозы. 

Немедленно обратитесь к доктору, если во время приема ЗГТ у вас появятся какие-либо из следующих симптомов:

  • внезапная сильная боль в груди (даже если она не распространяется в левую руку);
  • внезапная одышка;
  • необъяснимый отек или сильная боль в икре одной ноги;
  • сильная боль в животе или пожелтение кожи;
  • необычно сильная, продолжительная головная боль, особенно если она впервые или постепенно ухудшается;
  • внезапная частичная или полная потеря зрения;
  • внезапное нарушение слуха или другие нарушения восприятия;
  • трудности с речью;
  • обморок;
  • первый необъяснимый эпилептический припадок;
  • слабость в ногах или руках;
  • очень заметное онемение, внезапно поражающее одну сторону или одну часть  тела.

Если вы принимаете ЗГТ и решили прекратить, спросите своего врача, как это безопасно сделать. Возможно, вам придется постепенно прекратить прием препартов. 

Риски, связанные с ЗГТ

Кратковременное употребление гормональных препаратов в начале менопаузы сопряжено с меньшими рисками, чем когда оно начинается позже в период менопаузы. Чем больше возраст, тем больше потенциальных рисков для здоровья.  

Женщины, принимающие ЗГТ, имеют несколько более высокие вероятности возникновения следующих состояний:

  • Тромбоз. У женщин, которые принимают ЗГТ в форме таблеток, немного повышается риск образования тромбов в венах. Повышение риска составляет от 1 до 2 на 1000 каждый год для женщин в возрасте от 50 до 60 лет.
  • Рак молочной железы. Длительное использование комбинированной ЗГТ может быть связано с повышенным риском рака груди. Он составляет менее 1 из 1000 женщин и не наблюдается в течение 7 лет у женщин, впервые принимающих ЗГТ. Терапия только эстрогенами не увеличивает риск рака груди, и вероятность смерти от рака груди у женщин, принимающих ЗГТ, не увеличивается.
  • Заболевания сердца и инсульт, если пациентка старше 60 лет или использовала ЗГТ более 10 лет.
  • Камни в желчном пузыре.
  • Недержание мочи.

Для большинства женщин с умеренными и тяжелыми симптомами преимущества, все же, перевешивают риски. Особенно если до менопаузы меньше 10 лет или в возрасте менее 60 лет. Если вы задаетесь вопросом о целесообразности ЗГТ, поговорите со своим врачом. 

Особенности назначения препаратов

Гормональная терапия может включать либо только эстроген, либо эстроген плюс прогестаген, в зависимости от ситуации. 

Для женщин, у которых еще есть матка, ЗГТ будет содержать как эстроген, так и гестаген. Это связано с тем, что один эстроген может чрезмерно стимулировать клетки, выстилающие матку, вызывая повышенный риск рака эндометрия (рака матки). Чтобы противостоять этому риску, женщинам, у которых есть матка, рекомендуется принимать прогестаген вместе с эстрогеном.

У женщин, которым удалили матку хирургическим путем (гистерэктомия), ЗГТ будет содержать только эстроген.

Заместительная гормональная терапия и риск рака молочной железы: новые данные Семинары по антивозрастной медицине

Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей

Узнать подробнее

Краткие выводы

  • Заместительная гормональная терапия — это использование различных форм гормональной терапии для восполнения эстрогена, который яичники больше не вырабатывают во время и после менопаузы. 
  •  Показаниями для назначения гормональной терапии являются симптомы менопаузы, а также  профилактика остеопороза.
  • Заместительная гормональная терапия доступна в виде кремов, таблеток и пластырей.
  • Для использования ЗГТ существует ряд противопоказаний и рисков.
  • Лечащий врач должен учитывать особенности назначения гормональных препаратов.

Риск рака груди от гормональной терапии при климаксе выше, чем считалось — BBC News Русская служба

  • Джеймс Галлахер
  • Корреспондент Би-би-си по вопросам науки и здоровья

30 августа 2019

Заместительная гормональная терапия и риск рака молочной железы: новые данные

Автор фото, Getty Images

По данным нового исследования, повышенный риск рака груди в результате воздействия заместительной гормональной терапии, получаемой женщинами в период менопаузы, сохраняется более десяти лет после окончания лечения.

Читайте также:  Злокачественные родинки: обзор всех видов, признаки, внешний вид

Как выяснили в ходе нового крупномасштабного исследования ученые из Оксфордского университета, риск рака груди в этих случаях вдвое выше, чем в настоящий момент сообщается женщинам.

По их данным, около миллиона случаев развития рака груди у женщин на Западе с начала 1990-х годов могло быть вызвано гормонозаместительной терапией (ГЗТ).

Что такое гормонозаместительная терапия?

Менопауза — это процесс, когда у женщины прекращаются менструации и она больше не может забеременеть естественным способом.

Средний возраст наступления менопаузы в Британии — 51 год. Этот период характеризуется резким падением уровня двух гормонов, эстрогена и прогестерона, что влияет на состояние всего женского организма.

В результате женщина может испытывать кратковременные эпизоды приливов жара по всему телу, которые могут происходить и ночью и приводить к усиленному потоотделению, перепады настроения, вагинальную сухость и снижение либидо.

Гормонозаместительная терапия восполняет недостающие гормоны, избавляя женщину от неприятных симптомов климакса, причем в эту комплексную терапию включаются не только два основных гормона, но также и тиреоидные гормоны (щитовидной железы), гормоны роста и тестостерон — воздействие последних трех в ходе данного исследования не рассматривалось.

Женщины могут получать ГЗТ различными способами: перорально, то есть принимая таблетки; трансдермально, то есть через пластырь, или же посредством крема, геля или свечей. Состав их содержимого различается. В некоторые входит только эстроген, другие включают в себя синтетический прогестаген для восполнения уровня прогестерона.

Однако у всех препаратов имеются побочные эффекты, в числе которых — повышенный риск развития рака.

Насколько высок риск?

В ходе исследования ученые из Оксфордского университета подсчитали, что у 6 женщин из 100, не получающих ГЗТ, разовьется рак груди в возрасте от 50 до 69 лет.

Если женщины принимали эстроген и прогестаген каждый день в течение пяти лет, рак груди возникал у 8 из 100.

Таким образом, из 50 женщин, принимающих комбинированную ГЗТ, у одной в результате этого разовьется рак груди.

Дробная ГЗТ, когда женщина принимала эстроген ежедневно, а прогестаген — примерно половину месячного цикла, приводила к одному дополнительному случаю развития рака груди на каждые 70 женщин.

Прием исключительно эстрогена давал один дополнительный случай на каждые 200 женщин, однако эстроген в качестве отдельного гормона повышает риск развития рака матки и обычно назначается только после ее удаления.

Подпись к фото,

Уровень эстрогена в женском организме в разные периоды жизни

Что в этом нового?

О том, что ГЗТ повышает риск развития рака груди, было хорошо известно.

Эти данные приводятся в официальных рекомендациях по назначению и использованию гормонозаместительной терапии, и обычно все плюсы и минусы обсуждаются пациенткой с лечащим врачом.

Новое же здесь то, что это исследование показывает, что риск возникновения рака груди длится более 10 лет, то есть дольше, чем полагали ранее.

«Прежние оценки риска, связанного с ГЗТ при менопаузе, надо умножить на два, учитывая повышенный риск, который сохраняется после окончания приема гормонов», — говорит профессор Валери Берал из Оксфордского университета.

Она также отметила, что, по данным нового исследования, гормонозаместительная терапия повышает риск рака груди в любом возрасте.

«Есть популярная теория о том, что если начать [ГЗТ] до 50 лет, то риска якобы нет, но это не так. Это всего лишь миф, но он очень широко распространен», — пояснила профессор.

Важен ли способ получения ГЗТ?

Однако эстрогенная терапия в виде вагинальных кремов или суппозиториев риск не повышает, поскольку гормоны в таком случае поступают местно и не попадают непосредственно в кровоток. Этот способ ГЗТ таким образом не имеет всех плюсов, но не несет и всех рисков.

Что предпочесть?

Чтобы решить, принимать ГЗТ или нет, надо взвесить все за и против; так было до публикации новых данных, и этого стоит придерживаться и впредь.

«Мы не хотим пугать женщин, но мы также не хотим давать им ложных заверений», — сказала Би-би-си профессор Джиллиан Ривз из Оксфордского университета.

«Мы бы хотели надеяться, что женщины с помощью этой информации придут к более взвешенному решению о том, хотят ли они начать или продолжать ГЗТ», — поясняет профессор.

Британский Королевский терапевтический колледж призвал пациенток не паниковать и продолжать принимать назначенный курс ГЗТ, а при случае обсудить с лечащим врачом все свои опасения.

Исполнительный директор благотворительных организаций по предотвращению рака груди Breast Cancer Care и Breast Cancer Now баронесса Делис Морган сказала: «При прочих равных многие женщины предпочтут прибегнуть к ГЗТ как к необходимой мере, поскольку эта терапия может быть очень эффективна против изнуряющих климактерических симптомов, таких как приливы жара. Чтобы снизить риск рака груди, обычно рекомендуется принимать минимальную дозу в течение короткого периода времени».

Автор фото, Matthew Flintoff

Подпись к фото,

Луиза Риверс не жалеет, что начала гормонозаместительную терапию

Что говорят пациентки?

Луизе Риверс из города Бракнелл 51 год, симптомы менопаузы у нее начались три года назад. По ее словам, у нее просто «выключилась голова», ей было тяжело на работе, у нее болели суставы, она плохо спала, к тому же начались мигрени.

Принятое год назад решение начать гормонозаместительную терапию было для нее непростым, но правильным, говорит она.

«Я совершенно определенно чувствую, что мне стало проще концентрироваться, на работе вернулась уверенность. У меня по-прежнему бывают сбои, мигрени, но в целом я чувствую себя гораздо лучше, чем раньше», — признается Луиза.

По ее словам, данные нового исследования — повод задуматься, но она не собирается впадать в панику. ГЗТ вернула ей нормальное самочувствие, так что все за и против она снова обсудит со своим врачом при первой возможности.

Риск ГЗТ на фоне других?

Приводимые ниже цифры взяты у одной из ведущих исследовательских благотворительных организаций по борьбе с раком Cancer Research UK, но они не учитывают новых данных, полученных учеными Оксфордского университета.

Тем не менее, они дают представление о том, какие еще факторы повышают риск возникновения рака груди у женщин:

  • 2% случаев рака груди у женщин в Великобритании вызваны ГЗТ
  • 8% — излишним весом или ожирением
  • 8% — чрезмерным употреблением алкоголя
  • 5% — отказом от кормления грудью

Медики Оксфордского университета подсчитали, что 1 млн из 20 млн случаев заболевания раком груди в западных странах с начала 1990-х годов был вызван гормонозаместительной терапией, которую получали женщины в период климакса.

Около 12 млн женщин на Западе пользуются ГЗТ: около 6 млн в Северной Америке и примерно столько же в Европе, включая 1 млн в Британии.

Насколько достоверны новые данные?

Оксфордские ученые не проводили никаких новых самостоятельных исследований.

Вместо этого они проанализировали данные 58 исследований, проведенных в разных странах мира, где были обработаны данные 108 000 женщин, заболевших раком груди.

«Это высший пилотаж — то, что было сделано и как, и эти выводы нельзя не учитывать», — полагает Стивен Эванс, профессор фармакоэпидемиологии из Лондонского университета гигиены и тропической медицины.

Того же мнения придерживается заслуженный профессор прикладной статистики в Открытом университете Кевин Макконвей, назвавший новую работу Оксфордских ученых «очень тщательно проведенным, превосходным исследованием».

Новые данные о риске рака молочной железы на фоне заместительной гормональный терапии

На проходившем в Сан Антонио Конгрессе по раку молочной железы были представлены результаты исследования по влиянию заместительной гормональной терапии в менопаузе на риск развития рака молочной железы.

Речь шла о 2 различных типах гормональной терапии – монотерапии эстрогеном или комбинации эстрогена и прогестерона, которые имеют противоположный риск развития рака, персистирующий даже после отмены терапии.

Расскажем подробнее о результатах. 

Методы

В исследование были включены женщины в возрасте 50-79 лет в постменопаузе, у которых не было указания в анамнезе на рак молочной железы. Перед включениям в исследование в 1993-1998 годах им была выполнена маммография (результаты отрицательные). Наблюдение за женщинами продолжали до сентября 2016 года. 

Женщины были включены в рандомизированное клиническое исследование, терапия конъюгированным конским эстрогеном (0,625 мг/день) + медроксипрогестерон (2,5 мг/день) (n = 8 506) vs плацебо (n = 8 102) на протяжении 5,6 лет для женщин с сохранённой маткой или только терапия конским конъюгированным эстрогеном (n = 5 310) vs. плацебо (n = 5 429) на протяжении в среднем 7,2 лет для женщин после гистерэктомии. 

Женщинам выполняли маммографию ежедневно. 

В качестве первичной конечной точки рассматривали развитие инвазивного рака молочной железы. 

Результаты

  • За период наблюдения диагностированы 238 случаев инвазивного рака молочной железы. 
  • Монотерапия эстрогеном достоверно снижала риска рака молочной железы (снижение риска на 24%, коэффициент рисков, 0,76 95% доверительный интервал [ДИ] 0,58-0,98, P = 0,04). Эффект от терапии был наиболее выраженным у женщин, которые ранее не использовали гормональную терапию и женщин с перерывом с предыдущей терапией в >= 5 лет. (interaction P = 0.01). 
  • После прекращения монотерапии эстрогеном, снижение риска оставалось статистически значимым (коэффициент рисков, 0,77). 
  • Терапия эстрогеном и прогестероном была ассоциирована с достоверным повышением риска развития рака молочной железы (повышение риска на 26%, коэффициент рисков, 1,26 95% ДИ 1,02,-1,56, P = 0,04). Повышение риска было более значимым у женщин с ранее проводимой гормональной терапией и женщин с интервалом между терапиями менее 5 лет. 
  • В период после прекращения комбинированной терапии, риск оставался достоверно высоким (повышение риска на 29%, коэффициент риска, 1,29 95% CI 1,14-1,47, P < 0,001). 

Источник: San Antonio Breast Cancer Symposium 2019: Abstract GS5-00. Presented December 13, 2019.

Згт и рак молочной железы: хронология научных доказательств и причины необоснованного устойчивого страха. обзор

Д.м.н., проф. В.Е. Балан1,  д.м.н., проф. Е.Н. Андреева2, к.м.н. Л.М. Ильина3

1ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (дир. – акад. РАМН В.И. Краснопольский) ,  2ФГБУ «Эндокринологический научный центр»  Минздрава РФ (дир. – акад. РАН и РАМН И.И. Дедов), 3Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва

Проблемы репродукции 2013.-№ 4.-С.94-102

  • ___________________________________________________________________________________________________
  • В обзоре освящаются вопросы возможной взаимосвязи между раком молочной железы и различными режимами заместительной гормональной терапии
  • Ключевые слова: рак молочной железы, постменопауза, заместительная гормональная терапия
  • _________________________________________________________________________
  • Введение.

Рак молочной железы  (РМЖ), является достаточно распространенным онкологическим заболеванием у женщин в Европе и Северной Америке. Ежегодно заболевание выявляется более чем у  800 тыс. женщин, из них в России – приблизительно у 38 тыс. женщин [1]. В  США в 2009 г.

 РМЖ был диагностирован у  211 731 женщины, из них   в 40 676  случаях заболевание закончилось смертельным исходом [2].

За последние 10 лет смертность от РМЖ стабильно снижается, по-видимому, благодаря внедрению во многих странах мира скрининговых программ и выявлению заболевания на ранней стадии.

Тем не менее, РМЖ  остается 2-й по частоте причиной онкологической смертности  у женщин после меланомы кожи, что объясняет пристальное внимание к этому вопросу отечественных и зарубежных ученых, в том числе в контексте потенциального влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на его риск  [1,3-5].

Установлены множественные факторы риска  РМЖ (возраст, избыточный вес/ожирение в постменопаузе, высокое потребление насыщенных жиров, злоупотребление алкоголем,  курение и др.

Читайте также:  Меланома века глаза: невус на веке глаза, меланома нижнего века, родинки на веках

), тем не менее, в общественном сознании  прочно закрепилась мысль, что ключевым стимулом возникновения, роста  и прогрессирования заболевания являются эстрогены.

Многие эпидемиологические исследования косвенно указывают на роль гормонов яичников в развитии РМЖ, который чаще развивается у не беременевших, не рожавших  или поздно рожавших (после 30 лет) женщин, а также в случае раннего менархе (до 12 лет) и поздней менопаузы (после 55 лет). Эти факты говорят об определенном значении продолжительности воздействия эндогенных  половых гормонов в течение всей жизни женщины [6], однако в последние годы роль  кумулятивного влияния эстрогенов оспаривается.

Вопрос о влиянии экзогенных половых гормонов  на риск РМЖ остается одним из самых сложных  и противоречивых в гинекологической науке и практике, поскольку большинство опубликованных к настоящему времени работ не дают четких и последовательных данных.  В 2001 г. был опубликован анализ  результатов  исследований, выполненных за  25-летний период  (1975-2000 гг.

): в 45 работах изучалась  возможная взаимосвязь  между риском РМЖ и применением  эстрогенной заместительной  терапии  (ЭЗТ), а в  20-ти  −  комбинированного  режима ЗГТ [8].

 На фоне обоих режимов терапии не было выявлено изменения  риска РМЖ в 82 % и в  80 % работ,   незначительное повышение  – в 13 % и в 10 %  исследований и снижение  риска РМЖ – в  5 % и в 10 %    анализируемых работ, соответственно [7].

   По сути,  роль «мины замедленного действия» в отношении врачей и пациенток к этой проблеме сыграли первые публикации,  во многом спорных,  результатов  исследования  «Инициатива во имя охраны  здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI), нашедшие широкий отклик в СМИ [8,9]. В 2002 г.

та часть исследования, в которой участницы получали комбинированную ЗГТ,  была остановлена, в числе других причин, из-за повышения риска РМЖ. В 2003 г. дополнительное негативное влияние на отношение врачей и пациенток к ЗГТ оказали результаты  «Исследования Миллиона Женщин» (Million Women Study (MWS)  [10]. В 2003 г.

были изменены рекомендации регулирующих медицинских органов EMA (European Medicines Agency) и  MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), согласно которым отныне необходимо проводить ЗГT в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого периода для лечения вазомоторных и вагинальных  симптомов, а также  для профилактики остеопороза в тех случаях, когда  альтернативные  методы лечения по каким то причинам невозможны.  

Публикации WHI и MWS имели крайне негативные последствия, создав неразбериху вокруг использования ЗГТ, во многом, под влиянием  СМИ, которые сделали акцент  на рисках этой терапии и полностью игнорировали ее пользу.

После  убедительной критики  результатов MWS  и переоценки данных WHI, стало ясно, что они, по меньшей мере, были непоследовательными или некорректными, однако  к этому времени огромное число  женщин во всем мире или самостоятельно пришли к решению о прекращении приема ЗГТ или последовали совету врачей [11,12].

В течение всего прошлого десятилетия использование гормональной терапии продолжало снижаться, что свидетельствует о  долгосрочных негативных последствиях  массированной «атаки»  СМИ. Анкетирование женщин на веб-сайте Menopause Matters, Великобритания (www.menopausematters.co.

uk)  показало, что 70% женщин, прекративших прием ЗГТ в 2 000-е годы, были в возрасте моложе 50 лет, т.е. могли получить максимальную выгоду от этого лечения, а 45% респонденток отметили, что не отказались бы от этой терапии, если бы имели современные знания по этому вопросу [13].

Появляется все больше данных о неблагоприятном  влиянии отказа от ЗГТ на качество жизни и здоровье женщин,  имевших показания  для назначения этой терапии [14,15].

В настоящее время негативное воздействие публикаций  начала 2000-ых годов постепенно смягчается под влиянием новых результатов и более углубленного  освещения этих вопросов  в научной литературе.

Поскольку результаты WHI все реже упоминаются в СМИ, женщины,  начавшие гормональную терапию спустя годы после  этого нашумевшего исследования,  менее склонны к отказу от нее.

Это особенно важно, поскольку именно пациентки в переходный период и в ранней постменопаузе должны получать  ЗГТ, по крайней мере, до среднего возраста менопаузы, чтобы сохранить качество жизни и предотвратить возможные долгосрочные последствия  (остеопороз, кардиометаболические нарушения и снижение познавательной функции). Положительные изменения в вопросах назначения ЗГТ в течение этого периода  связаны с максимальной индивидуализацией лечения и преимущественным назначением пероральных низкодозированных средств, вагинальных и трансдермальных форм препаратов. Надо отдать должное гинекологам в Европейских странах и в США, которые в отличие от семейных врачей и врачей общей практики,  продолжали назначать эти препараты [16] возможно, потому что внимательно следили за появлением новых доказательств в пользу ЗГТ.

Тем не менее, отголоски первой публикации результатов WHI десятилетней давности ощущаются до сих пор, во многом, потому что была затронута одна из наиболее сильных человеческих эмоций – страх перед возможностью злокачественного заболевания.

  Целью подготовки данного обзора литературы явилось восстановление хронологии и краткий анализ научных доказательств, чтобы «с цифрами в руках» попытаться развеять необоснованный страх в отношении значимого повышения риска РМЖ при приеме ЗГТ.

 Современный врач должен обладать всей суммой  необходимых  знаний, чтобы аргументированно  обсуждать этот вопрос с пациенткой при рассмотрении возможности назначения этой терапии.

Трудно переоценить  меру ответственности  СМИ  вследствие крайне негативного воздействия необоснованных противоречивых  публикаций на наиболее уязвимую группу населения, которыми являются  женщины  в переходный период.

Влияние экзогенных половых гормонов на риск рака молочных желез

Результаты наблюдательных  исследований

В 1995 г. в Исследовании Здоровья медсестер (Nurses' Health Study (NHS), наблюдавшихся с 1976 по 1992 гг.

 (n = 121 700), не было отмечено   увеличения риска РМЖ среди когда либо  получавших монотерапию эстрогенами или комбинированную ЗГТ женщин (даже  > 10 лет) по сравнению с никогда  не принимавшими ее участницами [17]. В 1997 г.

  эксперты Объединенной группы по изучению гормональных факторов РМЖ (Collaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer) провели ре-анализ достаточно противоречивых результатов 51  эпидемиологического исследования (n= 52 705, случаи РМЖ и n= 108 411, женщины контрольных групп) [18] и обнаружили, что использование ЗГТ  в течение > 5 лет увеличивает относительный риск  (ОР) заболевания до 1,3 (в большинстве случаев, выявляемого  на  ранних стадиях), а лечение в течение  > 15 лет −  до 1,6. После 5 лет от момента прекращения гормональной терапии риск  снижался, при этом не было отмечено его корреляции с определенным типом ЗГТ  или дозой гормонов. Результаты последующего наблюдения за участницами NHS  после гистерэктомии (n = 11 508), получавшими монотерапию эстрогенами, выявили некоторое  повышение ОР только в случае длительного лечения, а именно, свыше 15 лет (ОР = 1,18 (95% ДИ 0,95–1,48) и свыше 20 лет  (ОР =1,42 (95% ДИ 1,13–1,77)  [19]. Авторы исследования NHS сделали заключение, что у женщин, получающих монотерапию эстрогенами менее 20 лет, не наблюдается значимого  повышения риска рака РМЖ, однако более длительный прием этих препаратов повышает риск заболевания, особенно,  в случае эстроген- или прогестерон-рецептор-положительных опухолей.

В экспертной среде в последние годы все реже  упоминается  выполненное в Великобритании когортное исследование MWS [10] с участием проходивших скрининговую маммографию женщин.

Данное исследование  не выявило повышения риска РМЖ у бывших пользователей ЗГТ, однако у текущих пользователей этот показатель был повышен, как  на фоне комбинированной ЗГТ  (ОР = 2,00, 95% ДИ 1,91–2,09), так и монотерапии эстрогенами (ОР  = 1,30, 95% ДИ 1,22–1,38).

Большинство ведущих международных экспертов выступило с острой критикой этих результатов ввиду значительных методологических погрешностей, главной из которых было то, что обращающиеся для проведения скрининговой маммографии женщины не могут быть признаны репрезентативными для общей популяции [20], а также ненадежности полученных данных, вследствие возможных систематических ошибок в ходе  их  анализа, несмотря на большое число участниц.

Результаты клинических  исследований

Результаты достаточно крупного рандомизированного исследования HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Studу) с участием 1 380 женщин, получавших комбинированный режим ЗГТ (конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) в дозе 0,625мг и медроксипрогестерона ацетат (МПА) в дозе 2,5мг) и 1383 женщин, получавших плацебо, не выявили статистически значимых  различий в рисках развития РМЖ между этими группами  в течение почти 7 лет наблюдения  [21]. Однако до настоящего времени  WHI остается самым крупномасштабным рандомизированным клиническим  исследованием (РКИ), в ходе которого оценивалось влияние комбинированной ЗГТ и монотерапии эстрогенами  по сравнению с плацебо [22]. WHI было   начато в 1991 г. с целью разработки стратегии профилактики  и контролирования наиболее частых причин заболеваемости и смертности  женщин в постменопаузе. Участницы WHI  были рандомизированы на три группы: для получения монотерапии эстрогенами (КЭЭ), комбинированного режима терапии (КЭЭ+ МПА) или плацебо. Основные результаты исследования включали заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) и остеопорозом, а РМЖ изучался только в качестве   потенциального неблагоприятного влияния гормональной терапии.

Монотерапия эстрогенами.

В той части WHI, где участницы после гистерэктомии получали монотерапию эстрогенами  (n = 10 739 результаты были весьма благоприятными: терапия  КЭЭ в  дозе 0,625 мг не только не повышала, но  даже снижала риск РМЖ в течение почти  7 лет   лечения (ОР = 0,77 (95% ДИ 0,59-1,01) [23].

У этих женщин  было обнаружено  на 6  случаев   на 10 000 женщин/лет меньше,  однако эта цифра не была статистически значимой (P = 0,06). Позднее,  при рассмотрении отдельных форм рака Stefanick и соавт.

обнаружили снижение риска протокового рака на фоне монотерапии КЭЭ  (ОР = 0,71 (95% ДИ 0,52-0,99) [24] по сравнению с получавшими плацебо женщинами.

Результаты окончательного анализа полученных данных показали устойчивое снижение риска РМЖ  при применении монотерапии эстрогенами на 0,27% в год по сравнению с 0,35% в год у получавших плацебо женщин и достигли статистически значимого отличия (ОР = 0.77; 95% ДИ 0,62-0,95) в  ходе последующего наблюдения в среднем, в течение 11,8 лет [25].

  Смертность от РМЖ оказалась ниже в группе женщин, получавших монотерапию КЭЭ (6 смертей, 0.009% в год) по сравнению с женщинами контрольной группы (16 смертей, 0.024% в год; ОР = 0.37; 95% ДИ 0,13-0,91; P = 0.03).

Смертность  от любых причин также была ниже в группе женщин, получавших гормональную терапию, чем среди участниц  в группе  плацебо (P = 0,04) [25].   

Вышеприведенный  анализ  данных  применения монотерапии эстрогенами в ходе исследования WHI у  женщин после гистерэктомии показал постоянное и значимое снижение не только частоты РМЖ, но и смертности от этого заболевания, что до сих пор остается предметом обсуждения в научных кругах.

Уже почти забыт тот факт, что  с конца 1970-ых гг. синтетические эстрогены  в большой дозе успешно применялись в качестве стандартной химиотерапии при лечении метастатических форм РМЖ у женщин в постменопаузе [26].   Craig- Jordan  и соавт.

показали,   что раковые клетки, резистентные к «антигормональной» терапии,  подвергаются апоптозу в среде, содержащей даже  низкие концентрации  эстрогена [27].

Читайте также:  ГИСО (Гастроинтестинальная стромальная опухоль): что это такое? Прогнозы при опухоли Gist

 В последнее время гипотеза, согласно которой  эстрогены не только вызывают пролиферацию раковых клеток, но и способны в физиологических концентрациях  усиливать апоптоз тем сильнее, чем дольше они были  лишены эстрогенного влияния (gap time),  находит все больше сторонников [28].

Почему  продолжительное воздействие эстрогенной терапии все же может несколько увеличивать риск РМЖ? Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток и, возможно таким образом увеличивают число репликационных «поломок» ДНК, способствующих малигнизации «здоровых»  клеток [29].

Кроме того, постепенно  может накапливаться  достаточное число мутаций  в ходе окислительно-восстановительного цикла (окислительный «стресс»), однако этот  процесс является достаточно длительным [30]. Эти два механизма, хотя  и весьма вероятные, требуют дальнейшего  исследования и получения дополнительных доказательств, а пока их можно отнести к разряду гипотетических.

Комбинированный режим ЗГТ.

Ученые: заместительная гормонотерапия увеличивает риск развития рака молочной железы

ЛОНДОН, 30 августа. /ТАСС/. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ), широко используемая в период менопаузы, практически на треть повышает вероятность развития рака молочной железы. К такому выводу пришла группа британских ученых на основании проведенного ими исследования, о результатах которого сообщает газета The Daily Telegraph.

В эксперименте приняли участие более 100 тыс. женщин старше 50 лет.

Специалисты из Оксфордского университета наблюдали за изменениями состояния их здоровья в зависимости от применения заместительной гормональной терапии для лечения различных климактерических нарушений.

Особое внимание они уделили выявлению взаимосвязи между ЗГТ и возникновением рака молочной железы. Результаты показали, что в целом риск развития данного заболевания у пациенток в возрасте от 50 до 59 лет, не прибегавших к ЗГТ, составлял 6,3%.

При этом ученые обнаружили, что вероятность появления этого вида рака у женщин, в течение пяти лет принимавших эстроген и прогестаген — гормоны, наиболее часто прописываемые для облегчения симптомов менопаузы, включая приливы и повышенное потоотделение в ночное время, — был намного выше и равнялся 8,3%. Таким образом, как подчеркивают медики, перед каждой 50-й женщиной, воспользовавшейся ЗГТ, стоит реальная угроза развития рака.

Кроме того, исследователи установили, что даже по окончании гормонотерапии риск развития рака молочной железы сохранялся.

Так, у пациенток, принимавших эстроген в сочетание с прогестагеном, вероятность возникновения заболевания составляла 7,7% в течение 20 лет после отказа от препаратов, в то время как у тех, кто употреблял только эстроген, этот показатель равнялся 6,8%.

Вместе с тем, у тех, кто принимал гормоны на протяжении 10 лет, риск развития рака возрастал почти в два раза по сравнению с женщинами, сидевшими на ЗГТ в течение пяти лет.

«Это серьезные риски. Мы очень обеспокоены тем, что многие врачи считают, что заместительная гормональная терапия не представляет угроз для здоровья», — подчеркнула один из авторов исследования, профессор Валери Бераль. Медики, по ее словам, должны проинформировать общественность о реальных цифрах заболеваемости.

По данным Всемирной организации здравоохранения, рак молочной железы — самый распространенный вид онкологических заболеваний среди женщин. Ежегодно с этим диагнозом в мире сталкиваются 1,5 млн женщин. Однако врачи утверждают, что ранняя диагностика позволяет вылечить болезнь более чем в 90% случаев.

Лечение рака молочной железы гормональной терапией

Гормоны в организме женщины играют очень важную роль. Они влияют на то, как женщина выглядит и какое у нее настроение. Но самое главное — гормональный баланс определяет общее состояние здоровья.

Важнейшие группы женских гормонов — эстроген и прогестерон — регулирует клеточные функции, а именно их рост, деление и отмирание.

Клетки некоторых видов рака молочной железы чувствительны к эстрогену и прогестерону и стимулируются ими к бесконтрольному делению и распространению.

Гормональная (эндокринная) терапия направлена на подавление выработки гормонов в организме или изменение их взаимодействия с клетками опухоли.

Существует два типа гормональной терапии рака груди:

  • Лекарства, которые препятствуют связи эстрогена и прогестерона с клетками рака и препятствуют росту опухоли.
  • Лекарства, подавляющие выработку гормонов в организме.

Не стоит путать гормональную терапию с заместительной гормональной терапией (ЗГТ). ЗГТ — лечение, при котором используются гормоны, уменьшающие  последствия менопаузы.

В каких случаях назначают гормональную терапию?

Если у вас диагностирован гормонозависимый рак груди. Врач назначит исследование опухоли на предмет наличия рецепторов чувствительных к эстрогенам и прогестерону. Наличие этих рецепторов указывает на гормонозависимый рак —  то есть рост клеток этого вида рака зависит от гормонов. В этом случае врач, вероятно, назначит гормональную терапию как часть курса лечения.

Если вы уже лечились от рака груди.  Гормональная терапия снижает вероятность рецидива и распространение опухоли на здоровую грудь.

Если у вас в семейном анамнезе есть рак груди.

Если у вас обнаружены мутации в генах, повышающие риск заболевания. Гормональная терапия может снизить риски заболеть раком молочной железы.

Нужна помощь? Оформите заявку на сайте, мы свяжемся с вами в ближайшее время и ответим на все интересующие вопросы о назначении гормональной терапии по результатам генетического тестирования.

Препараты для гормональной терапии:

  • Анастрозол (Arimidex)
  • Экземестан (Aromasin)
  • Фулвестрант (Faslodex)
  • Гозерелина (Zoladex)
  • Летрозол (Femara)
  • Лейпрорелин, ацетат лейпролина (Lupron)
  • Мегестрол (Megace)
  • Тамоксифен (Nolvadex, Soltamox)
  • Торемифен (Fareston)

Тамоксифен

Тамоксифен — таблетированный препарат для лечения рака молочной железы. Он подавляет действие гормонов и препятствует воздействию эстрогенов на клетки опухоли.  Связываясь с эстрогенными рецепторами подобно эстрогенам, он транслоцируется в ядро опухолевой клетки и блокирует действие эстрогенов.

Врачи назначают Тамоксифен женщинам, у которых рак распространился по организму —  он замедляет или останавливает распространение опухолевых клеток. Также препарат демонстрирует свою эффективность в снижении вероятности рецидива некоторых видов рака груди на ранней стадии.

Женщинам с высоким риском рака молочной железы назначается Тамоксифен, чтобы снизить вероятность заболевания. Это своего рода альтернатива бдительному ожиданию или операции по удалению груди, называемой мастэктомией, до того, как болезнь проявится.

Тамоксифен назначают для:

  • Лечения ранней формы рака молочной железы, протоковой карциномы in situ (DCIS), совместно с хирургическим вмешательством.
  • Лечения аномальных клеток в молочной железе — лобулярной карциномы in situ (LCIS), чтобы уменьшить вероятность того, что они перерастут в онкологическую опухоль.
  • Лечения гормонозависимого рака молочной железы у мужчин и женщин, рост клеток которого зависит от эстрогенов.
  • Лечения рака груди при рецидивах или при распространении на другие части тела.
  • Для снижения риска заболевания раком у женщин с предрасположенностью к заболеванию.

Тамоксифен противопоказан:

  • во время беременности;
  • женщинам, планирующим беременность;
  • пациентам, у которых ранее были тромбы или инсульт.

Поговорите со своим врачом, чтобы узнать, подходит ли вам препарат тамоксифен.

Побочные эффекты Тамоксифена у женщин аналогичны некоторым симптомам менопаузы. Двумя наиболее частыми из них являются приливы и выделения из влагалища.

Другие побочные эффекты, проявляющиеся у женщин:

  • вагинальная сухость или зуд;
  • нарушение менструального цикла:
  • головная боль;
  • рвота и тошнота;
  • кожная сыпь, покраснения, зуд;
  • усталость;
  • отеки и увеличение веса.

Проявление побочных эффектов могут быть похожи на признаки менопаузы, но тамоксифен не вызывает менопаузу.

У мужчин тамоксифен может вызывать:

  • головную боль;
  • тошноту и рвоту;
  • кожную сыпь;
  • эректильная дисфункция или снижение полового влечения.

Риски, связанные с применением тамоксифена:

  • Фертильность. Тамоксифен вызывает овуляцию, что повышает риск беременности, поэтому женщинам в репродуктивном возрасте необходимо использовать надежные методы контрацепции в период терапии. Гормональные противозачаточные препараты противопоказаны. Они могут изменить принцип действия препарата и повлиять на опухоль.
  • Тромбоз. в период лечения может повышаться риск образования тромбов в легких или крупных венах. Риск выше у курильщиков.
  • Инсульт.
  • Рак матки или саркома. Существует вероятность увеличения риска развития рака матки или саркомы. Но этот риск невелик и, как правило, превышает преимущества лечения Тамоксифеном. Поговорите со своим врачом, чтобы узнать наверняка.
  • Катаракта. Тамоксифен в некоторых случаях может повышать риск развития катаракты, изменения роговицы и сетчатки глаза.
  • Взаимодействие с другими препаратами. Действующие вещества других препаратов могут влиять на работу Тамоксифена, снижать его действие или увеличивать риск возникновения побочных эффектов. Перед началом приема проконсультируйтесь с врачом.

Тамоксифен и профилактика рака груди

В крупном исследовании Национального института онкологии (США) изучалось влияние Тамоксифена на вероятность заболевания раком груди здоровых женщин в группе риска. Результаты исследования показали снижение заболеваемости на 50% у женщин, принимавших препарат.

Исследования также показали, что применение препарата уменьшает риск рецидива рака груди (протоковой карциномы in situ (DCIS)) у женщин на ранней стадии.

Могут ли другие лекарства предотвратить рак молочной железы?

Другой препарат, Ралоксифен (Evista), который предотвращает остеопороз, вызывающий истончение костей, аналогичен тамоксифену. Исследования показали, что он в некоторой степени препятствует возникновению рака груди у женщин из группы высокого риска, и вызывает меньше побочных эффектов. FDA одобрило этот препарат для профилактики рака груди.

Другие гормональные препараты:

Ингибиторы ароматазы — класс лекарственных препаратов, называемых иногда антиэстрогенами. Они предотвращают расщепление тестостерона на эстроген и тем самым, снижающий общий уровень эстрогенов в организме. Опухолевые клетки лишаются “питания” эстрогенами, их рост замедляется или останавливается. Этот класс лекарственных препаратов включает:

  • Анастрозол (Arimidex)
  • Экземестан (Aromasin)
  • Летрозол (Femara)
  • Ингибиторы ароматазы препятствуют распространению гормонозависимого рака молочной железы на поздних стадиях эффективнее, чем тамоксифен.
  • Для женщин, в период менопаузы, препараты могут бороться с раком даже при наличии метастазов.
  • Эти препараты принимаются обычно один раз в день.

Побочные эффекты препаратов

Обычно побочные эффекты при приеме препаратов класса ингибиторов ароматазы проявляются следующим образом:

  • рвота и тошнота;
  • диарея или запор;
  • приливы;
  • головная боль;
  • боль в костях;
  • сильная усталость;
  • кожная сыпь;
  • отеки;
  • симптомы, похожие на грипп;
  • повышенная потеря костной массы.

Фулвестрант (Faslodex): это инъекционный препарат, предотвращающий  прикрепление эстрогена к раковым клеткам.

Побочные эффекты включают:

  • боль в месте укола;
  • тошнота и рвота;
  • потеря аппетита;
  • слабость и утомляемость;
  • приливы;
  • кашель;
  • боль в суставах, костях, мышцах;
  • запоры;
  • одышка.

Как мне может помочь расширенное генетическое исследование ONCOGENOTEST?

Исследование ONCOGENOTEST позволяет определить генетический профиль опухоли и на его основе подобрать персонализированную терапию и оценить прогноз развития заболевания. Включает секвенирование 411 генов, анализ TMB и широкую панель ИГХ.

Такой подход к лечению называется персонализированной медициной, поскольку он основан на вашем уникальном геномном профиле и типе рака. Исследование ONCOGENOTEST может помочь вашему врачу назначить таргетную терапию, иммунотерапию и химиотерапию, которая подходит именно вам.

Подробнее

Список литературы

https://www.webmd.com/breast-cancer/hormone-therapy-overview

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector