Восприимчивость к канцерогенам зависит от генетики

Все больше людей в мире умирает от хронических неинфекционных болезней (диабет, онкологические и сердечно-сосудистые заболевания). Что же способно остановить подобную эпидемию? Ответ даст нутригеномика — новое направление в науке, изучающее, как пища влияет на экспрессию генов.

Cтатья раскроет молекулярные механизмы воздействия пищи на гены; расскажет о том, какие продукты стоит употреблять чаще, а от каких отказаться, чтобы жить дольше и здоровее; и опишет перспективы диетологии в будущем. Вторая часть серии — «Нутригеронтология: питание vs.

старение» подробно остановится на механизмах старения и на том, как пища может замедлить эти процессы.

Цикл статей, задуманных в рамках спецпроекта «биомолекулы» для фонда «Наука за продление жизни».

В этом цикле рассмотрим общие проблемы старения клеток и организмов, научные подходы к долголетию и продлению здоровой жизни, связь сна и старения, питания и продолжительности жизни (обратимся к нутригеномике), расскажем про организмы с пренебрежимым старением, осветим темы (эпи)генетики старения и анабиоза.

Конечно, феномен старения настолько сложен, что пока рано говорить о радикальных успехах в борьбе с ним и даже о четком понимании его причин и механизмов. Но мы постараемся подобрать наиболее интересную и серьёзную информацию о нащупанных связях, модельных объектах, разрабатываемых и уже доступных технологиях коррекции возрастзависимых нарушений.

Краткое содержание спецпроекта освещено в видеоролике «Стареть или не стареть? // Всё как у зверей». Подробности же узнаете из наших статей.

Следите за обновлениями!

Еще со времен Древней Греции было известно, что пища влияет на состояние тела и духа и способна избавлять от болезней. Однако фундаментальные открытия в науке о питании были сделаны только в 18–20 столетиях: изучили химический состав пищи и основные пути метаболизма [1].

До середины 20 века из-за несбалансированного рациона были распространены недуги, связанные с дефицитом витаминов и минералов, поэтому их функции исследовались особенно активно. Сегодня же развитые страны столкнулись с другими последствиями нерационального питания — ожирение и диабет II типа [2] (рис. 1).

Более того, обнаружено, что продолжительность жизни и развитие «убийственной тройки» — сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и раковых заболеваний — зависит от рациона человека [3].

Медикам и ученым стало очевидно, что для эффективного лечения и профилактики вышеупомянутых заболеваний необходимо понять механизмы воздействия пищи на организм на клеточном и молекулярном уровнях.

В начале 21 века завершились международные геномные проекты [4], предоставив для анализа множество генетической информации; стали развиваться производительные молекулярные методы для исследования «внутренней жизни» клетки [5]. Все эти факторы привели к рождению новой науки — нутригеномики [6].

Нутригеномика исследует влияние различных компонентов пищи и биологически активных добавок на экспрессию генов [7].

Ожидается, что определение биохимических путей взаимодействия пищи и генов позволит эффективно лечить неинфекционные заболевания (например, диабет, рак, патологии сердечно-сосудистой системы), а также предотвращать их развитие благодаря выявлению ранних маркеров нарушений в метаболизме и составлению индивидуального плана питания [6].

Каким же образом пища регулирует работу генов?

Рисунок 1. Последствия несбалансированного питания в развитых странах: распространение ожирения и диабета II типа. Избыточный вес и «западный» тип питания (обилие жареной пищи, красного мяса, сладких газированных напитков, жирных молочных продуктов) вносят вклад в развитие сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, диабета II типа.

Нутригеномика: от пищи к генам

Экспрессия генов — это процесс, в ходе которого наследственная информация от гена преобразуется в функциональный продукт — РНК или белок.

Экспрессия генов регулируется на разных стадиях, но главный «контрольный пункт» — это начало транскрипции (синтеза РНК на матрице ДНК). Инициация транскрипции зависит как от наличия необходимых белков (транскрипционные факторы, ферменты и пр.

), так и от доступности (сродства) ДНК для этих белков (т.е. от эпигенетических модификаций). Компоненты пищи способны влиять на оба процесса [6], [7].

Эпигенетические модификации

Все клетки нашего организма — от нейронов до лейкоцитов — несут одинаковый генетический материал. Но в каждой клетке экспрессируется специфический набор генов — это определяет специализацию клеток.

Включение/выключение генов регулируется эпигенетическими модификациями (такие модификации не затрагивают последовательность ДНК, но меняют ее «обвеску»). В клетке ДНК компактизирована, т.е. намотана на «бусины» — комплекс белков гистонов, различные химические модификации которых включают или выключают ген.

Помимо этого, выключение генов происходит при модификации непосредственно молекулы ДНК (метилирование).

Некоторые компоненты пищи влияют на эти процессы (рис. 2):

1. Ацетилирование гистонов (включение гена). Сульфарафан (содержащийся в капусте, брокколи, цветной капусте) и диаллилдисульфид (из чеснока) — включают гены, подавляя ферменты, которые репрессируют ген посредством снятия ацетильной метки с гистонов. Поэтому сульфарафан способен включать молчащие в раковых клетках гены — регулировщики нормального деления, что подавляет рост опухоли. Масляная кислота, которая образуется микрофлорой человека при употреблении клетчатки, оказывает аналогичное влияние на работу генов, а также активирует иммунную систему, что подавляет рост раковых клеток. Ингибирующее действие масляной кислоты на метастазирование было показано у крыс на модели рака прямой кишки [8].
2. Метилирование ДНК (выключение гена). Источники метильных групп (холин, метионин, фолиевая кислота) содержатся в яйцах, шпинате, бобовых и печени. У взрослых крыс хронический дефицит метильных групп влечет за собой спонтанное образование опухолей [9], а также ведет к активации мобильных элементов генома [10]. Широко известен эксперимент, проведенный Джиртлом и Уотерлэндом, с трансгенными грызунами агути (Avy agouti), которые имеют желтую окраску и предрасположенность к ожирению, диабету и раку. При добавлении в корм беременным самкам агути холина, метионина и фолиевой кислоты у них рождалось нормальное потомство с коричневой окраской шерсти и без отклонений в здоровье [11]. Дело в том, что присутствие источников метильных групп в пище матери способствовало метилированию (и, соответственно, выключению) гена agouti, вызывавшего болезненный фенотип у эмбрионов .
3. Для нормального развития плода и протекания беременности у женщин необходимы источники метильных групп, в частности, фолиевая кислота. При ее дефиците повышается риск преждевременных родов, выкидышей, а также возможны патологии в нервной системе плода и низкий вес новорожденного [14]. Точные механизмы действия фолиевой кислоты до сих пор не ясны, известно лишь, что усиливается метилирование гена IGF2 (инсулиноподобного фактора роста 2), участвующего в росте и развитии плода [15].

Рисунок 2. Механизм влияния пищи на эпигенетические модификации.

Транскрипционные факторы

Рисунок 3. Механизм действия нутриентов на экспрессию генов через транскрипционные факторы.

Второй механизм, посредством которого пища изменяет экспрессию генов, иллюстрирует следующая схема: «компонент пищи → рецептор → сигнальный путь → транскрипционный фактор → включение генов» [6], [16] (рис. 3).

Рецепторы распознают строго определенную структуру веществ, поэтому схожие по строению компоненты пищи различно воздействуют на организм (например, насыщенные и ненасыщенные жиры).

В данной схеме возможны небольшие вариации, например, ядерные рецепторы совмещают в себе функции рецептора и транскрипционного фактора: они распознают различные гидрофобные компоненты еды или их производные (жирные кислоты, витамин D, ретиноевую кислоту, желчные соли и пр.), а затем изменяют активность регулируемых ими генов [17–19].

Пища состоит из белков, углеводов и жиров. Компоненты пищи расщепляются в процессе пищеварения до более простых веществ (аминокислоты, моносахара, жирные кислоты), которые далее транспортируются в клетки и связываются рецепторами.

Сигнал от рецептора распространяется по клетке, доходит до ядра и экспрессия генов изменяется. Длительные изменения в экспрессии генов, в конечном счете, сказываются на здоровье и продолжительности жизни. Но обо всем подробнее.

Белки в пищеварительном тракте распадаются до аминокислот, которые затем транспортируются внутрь клеток. В клеточной цитоплазме плавает молекула mTOR (mammalian target of rapamycin), которая активируется высокой концентрацией аминокислот и регулирует многочисленные аспекты метаболизма в клетке.

Примечательно, что сигнальный путь mTOR — консервативный биохимический путь, регулирующий старение у животных. Генетические мутации, ослабляющие сигнал mTOR-пути, продлевают жизнь червей, мушек и мышей [20]. Поскольку mTOR активируется аминокислотами, то можно ожидать, что рацион с ограниченным содержанием белков будет благоприятно сказываться на здоровье и долголетии.

Действительно, потребление малого количества белков или метионина (незаменимой аминокислоты) повышает продолжительность жизни у модельных животных [21]. У людей диета с низким соотношением белков и углеводов снижает риск развития рака, ожирения и нейродегенеративных заболеваний [22].

Согласно исследованиям, люди пожилого возраста (50–65 лет), получающие из белков более 20% суточных калорий в четыре раза (!) чаще умирают от рака, а уровень их общей смертности на 75% выше по сравнению с людьми, соблюдающими низкобелковую диету (т.е. менее 10% суточных калорий) [23].

Интересно, что корреляция между употреблением растительных белков и уровнем смертности не выявлена. Считается, что это обусловлено аминокислотным составом растительных белков, которые содержат меньше метионина и цистеина [23].

Углеводы в процессе пищеварения расщепляются до моносахаров; самый известный представитель этого класса — глюкоза. Повышение уровня глюкозы в крови вызывает выработку гормона инсулина. Инсулин улавливается рецепторами на поверхности клеток, что приводит к активации сигнального пути IIS (Insulin/I

Генетические тесты на предрасположенности

Точный тест, более 150 заболеваний

Практически вся информация о человеке — от цвета волос до состояния здоровья и продолжительности жизни — зашифрована в его генах. Учёные всего мира уже свыше 50 лет занимаются расшифровкой этой информации и добились больших успехов в данной сфере.

И если раньше молекулярные исследования проводились в исключительных случаях, то теперь узнать свою наследственность может любой человек.

При этом не обязательно иметь какую-то симптоматику или состоять в группе риска — зачастую исследования ДНК помогают предупредить появление многих заболеваний.

Зная мутацию и её локализацию, можно провести стратификацию риска, определить прогноз течения болезни, дать рекомендации врачу по ведению пациента и предотвращению осложнений.

Этот процесс очень длительный: после проведения анализа происходит интерпретация данных сначала биоинформатиками, которые определяют патогенность мутации, молекулярными биологами — они определяют функциональные нарушения в белке, на последнем этапе к процессу подключаются генетики, которые дают практические рекомендации врачам по ведению пациентов и предотвращению осложнений. Все эти профессии в нашей стране лишь на этапе становления, так что квалифицированных специалистов пока мало, и мы рады, что в нашу команду входят лучшие из них.

Генетический тест позволяет эффективно заботиться о здоровье и жить по известному правилу: «Предупрежден — значит, вооружен!»

Предрасположенности к 114-ти распостраненным заболеваниям Статус носительства семи наследственных заболеваний Консультация врача-генетика

• Почему одни живут в загазованных городах, много курят, едят фастфуды и при этом здоровы до самой старости
• Почему другие следят за режимом питания, занимаются спортом и в молодом возрасте умирают от рака мозга или лёгких
• Почему, имея в семейном анамнезе онкологию, одни родственники получают «в наследство» страшный недуг, а другие — нет

Генетики давно ответили на эти вопросы. Они уверены, что возникновение ракового заболевания — это стечение внешних и внутренних факторов. Первые появляются в результате генетических мутаций, возникающих в результате воздействия вредных веществ на организм, а вторые — результат снижения уровня неспецифического иммунитета.

Механизм

Опухоли образуются в результате атипического деления клеток, возникающего в результате их мутаций. Доброкачественные, как правило, не мешают человеку жить и удаляются без последствий для организма.

А вот злокачественные новообразования и являются раком, который так пугает людей. Однако не всем известно, что захваченный в начальной стадии этот недуг может быть побеждён. А вот летальные исходы бывают уже в запущенных случаях.

Чтобы избежать этого, нужно держать руку на пульсе, особенно тем, у кого онкология проявилась в роду.

Необходимость генетической консультации

Повод обеспокоиться возникает даже при появлении одного случае рака в роду. А если уж онкология возникла у нескольких родственников, то все члены семьи находятся в группе риска. Вовремя принятые меры могут предотвратить болезнь или выявить её на ранней стадии.

Факторы развития опухолей

Генетическая предрасположенность

Предрасположенность к раку, то есть если у прямых родственников была такая болезнь, увеличивает риск вдвое.

Стрессы

Постоянное нервное напряжение может способствовать возникновению рака, который появляется из-за угнетения защитных систем организма.

Канцерогены

Специалисты выделяют ряд веществ, которые вызывают у человека генетические мутации — табачный дым, пары химических веществ (например, асбест), загрязнение воздуха повышают риск возникновения злокачественной опухоли.

Вирусные инфекции

Доказано влияние на развитие злокачественных новообразований семи видов вирусов – гепатита B (HBV), гепатита C (HCV), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), T-лимфотропного вируса человека (HTLV-1), некоторых типов вируса папилломы человека (ВПЧ), герпесвируса-8 (он же – герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши, HHV-8, KSHV) и ВИЧ, являющимся кофактором онкогенеза для ВЭБ и герпесвируса-8.

Кроме того, учёным удалось получить свидетельства возможной инфекционной природы рака, когда они доказали связь между развитием рака мочевого пузыря и инвазией гельминтом Schistosoma haematobium.

Медики доказали прямую связь между вирусом папилломы и раком шейки матки. Пожалуй, единственный случай, когда рак может передаваться и половым путем. При этом риск развития заболевания очень мал, так как данный вирус уже есть практически у каждого второго человека.

Высокоактивное радиационное излучение

Когда на клетки воздействует большая доза радиации, происходит много двойных разрывов ДНК. В результате большого количества «поломок» может возникнуть рак.

ГМО

Частое употребление генномодифицированных продуктов может привести к мутации клеток организма и образованию опухолей.

ДНК-диагностика

К сожалению, нередко человек узнаёт о раке только тогда, когда у него уже неоперабельная опухоль. В этом случае доктора лишь могут провести химиотерапию, которая замедляет развитие страшной болезни и даёт небольшую отсрочку пациенту.

Медико-генетический центр «Геномед» предлагает вам сделать несколько тестов, которые позволяют выявить склонность к возникновению рака и вовремя начать лечение. Да, злокачественное новообразование – болезнь страшная, но не всегда приговор. Если диагноз поставлен на раннем этапе и пациент проходит полный курс терапии, то высока вероятность полного выздоровления.

В данном профиле представлены полиморфизмы предрасположенности к онкологическим процессам, которые проявляются под воздействием внешних факторов.

К поражающим факторам относятся:

• неудачная зона жизнедеятельности (неблагоприятный климат, плохая экология, вредное производство или специфика работы);
• носительство вирусных или бактериальных инфекций;
• неправильный образ жизни (курение, алкоголизм, постоянные стрессы).

Показания для исследования:

• курение, в том числе пассивное;
• алкоголизм;
• соседство с вредным производством, ТЭЦ;
• плохая экологическая обстановка зоны жизнедеятельности;
• работа на вредном производстве;
• носительство вируса папилломы человека (для женщин);
• носительство инфекции H.pylori.

Исследуемые маркеры: 17 полиморфизмов. Подробнее

В данном профиле представлены полиморфизмы предрасположенности к онкологическим процессам, которые проявляются под воздействием внешних факторов, таких как:

• неудачная зона жизнедеятельности (плохая экология, вредное производство или специфика работы с выхлопными газами);
• неправильный образ жизни (курение или пассивное курение).

Показания для исследования:

• курение, в том числе пассивное;
• соседство с вредным производством, ТЭЦ;
• плохая экологическая обстановка;
• работа на вредном производстве.

Исследуемые маркеры: 10 полиморфизмов. Подробнее

• В данном профиле представлены полиморфизмы предрасположенности к онкологическим процессам, которые проявляются под воздействием внешних факторов (носительство вирусных или бактериальных инфекций).
• Показания для ДНК-диагностики:
• Исследуемые маркеры: 10 полиморфизмов. Подробнее

В данном профиле представлены полиморфизмы предрасположенности к онкологическим процессам, которые проявляются под воздействием внешних факторов (носительство вирусных или бактериальных инфекций).

Показание для исследования:

• носительство вируса папилломы человека (для женщин).

Тестирование включает в себя анализ пяти полиморфизмов. Подробнее

Определены генетические факторы, влияющие на восприимчивость к COVID и его тяжесть

Генетика людей может влиять на риск инфицирования и тяжесть проявляющихся симптомов заболевания. В крупном международном исследовании были определены участки генома человека, которые могут влиять на риск тяжелого протекания COVID-19.

Уже на протяжении более года ученые и клиницисты пытаются понять, почему у некоторых людей COVID-19 протекает тяжело, в то время как у других симптомы едва проявляются. Известно, что в определении тяжести заболевания играют роль такие факторы риска, как возраст и сопутствующие заболевания [1], а также факторы среды, включая социально-экономические [2].

Однако вариации в геноме людей — менее изученный источник различий. В своей статье в «Nature» члены Инициативной группы по генетике организмов-хозяев COVID-19 [3] сообщают результаты крупного исследования генетики человека при инфицировании SARS-CoV-2.

Исследователи определили 13 локусов в человеческом геноме, которые влияют на восприимчивость к COVID-19 и тяжесть его протекания.

Ученые уже знали, что разные генетические варианты у людей могут влиять на тяжесть инфекционных заболеваний, включая заражение SARS-CoV-2 [4–6].

Эффекты генетических факторов варьируют от различий между проявлением мягких симптомов или болезнью, угрожающей жизни, за счет редких оказывающих сильное влияние на организм мутаций [7] до более распространенных генетических вариантов, которые влияют на тяжесть симптоматики лишь умеренно [5].

Даже при этом геномные исследования инфекционных болезней остаются скудными по сравнению с таковыми для прочих опосредованных иммунитетом состояний, таких как аутоиммунные заболевания. Для этого есть несколько причин.

Главная из них состоит в том, что при изучении инфекционных заболеваний основное внимание уделяется в первую очередь патогенному микроорганизму, а не хозяину.

Более того, обычно генетические варианты у людей слабо влияют на исход заболевания по сравнению с эффектами социально-демографических факторов, таких как возраст или доступность здравоохранения [8].

Определение таких умеренных эффектов требует изучения больших хорошо охарактеризованных групп людей, чтобы набрать достаточную статистическую мощность для выявления значимых генетических факторов. Наконец, в отличие от хронических заболеваний, окно для характеристики тяжести и исходов инфекционных заболеваний часто ограничено коротким периодом, в ходе которого у людей проявляются симптомы.

Авторы преодолели эти трудности благодаря быстрому созданию крупной международной коллаборации в начале пандемии. Данный проект, включающий около 3000 исследователей и клиницистов, собрал данные у более чем 49 000 лиц с COVID-19 и 2 млн человек в контрольной группе; участники были набраны из шести этнических групп и 19 стран.

Действуя быстро, авторы смогли набрать пациентов с симптомами и, благодаря запуску международной коллаборации, смогли включить в исследование количество участников, достаточное для преодоления ограничений статистической мощности.

Кроме того, они постарались учесть роль социально-демографических факторов, собирая данные по некоторым известным факторам риска, таким как возраст и пол, и включая эту информацию в свой статистический анализ.

Чтобы получить сравнимые результаты среди всех 46 изучаемых групп, авторы определили три категории анализа: инфекция, которая включала людей с COVID-19, подтвержденным врачом, в лаборатории или со слов пациента; госпитализация, состоявшая из лиц с лабораторно-подтвержденным COVID-19 от умеренной до средней тяжести; и критическое заболевание — пациенты с лабораторно-подтвержденной инфекцией, которые были госпитализированы и нуждались в искусственной вентиляции легких или умерли. Для выявления специфических вариантов, связанных с восприимчивостью к COVID-19 и тяжестью его протекания, авторы сначала сравнили различия в частоте миллионов генетических вариантов у людей с COVID-19 и контрольными группами в каждом исследовании. Затем они объединили результаты всех 46 исследований, чтобы увеличить статистическую мощность своих данных.

Путем такого объединенного анализа авторы идентифицировали 13 локусов, которые были ассоциированы с инфицированием SARS-CoV-2 и тяжестью заболевания (рис. 1), включая 6 локусов, о которых не сообщалось ранее в исследованиях генома человека в связи с COVID-19 [4, 5].

Четыре локуса влияют на общую восприимчивость к SARS-CoV-2, в то время как девять связаны с тяжестью заболевания.

Два локуса, для которых прежде не была показана связь с COVID-19, были открыты только после включения в анализ лиц восточно-азиатского происхождения, что подчеркивает важность включения различных популяций в исследования генома человека. 

Рисунок 1 | Определение ассоциированных с восприимчивостью к COVID-19 и его тяжестью областей в геноме человека Инициативная группа по генетике организмов-хозяев COVID-19 [3] занималась поиском генетических вариантов, отвечающих за варьирование индивидуальной восприимчивости к COVID-19, а также тяжести заболевания. Авторы сравнили геномы 49 562 с COVID-19 (в т. ч. 13 641 лиц, госпитализированных с инфекцией, из которых 6179 находились в критическом состоянии) с геномами около 2 миллионов контрольных лиц без инфекции. Данное сравнение выявило 13 мест (локусов) в геноме: четыре из этих локусов связаны с восприимчивостью к COVID-19, в то время как девять других ассоциированы с тяжестью течения болезни.

Для лучшего понимания биологии COVID-19 и механизмов, связывающих эти локусы с исходами заболевания, авторы занялись поиском генов поблизости от каждого локуса (то есть «генов-кандидатов»).

Они идентифицировали более 40 генов-кандидатов, про некоторые из которых прежде было известно, что они участвуют в функционировании иммунитета или имеют известные функции в легких.

Это дает основания предполагать, что варианты в составе геномных регионов, на которые указывают геномные варианты найденных авторами генов, могут оказывать эффект на исход COVID-19 через дыхательную систему.

Пример такого гена — TYK2. Его варианты могут повышать восприимчивость к инфекциям, вызываемым другими вирусами, бактериями и грибами [9].

В соответствии с этим авторы сообщают, что у лиц, несущих определенные мутации в TYK2, повышен риск госпитализации или развития критического состояния при заражении SARS-CoV-2. Другим примером служит ген DPP9.

Авторы исследования обнаружили вариант этого гена, который усиливает риск критического состояния при COVID-19. Примечательно, что этот же вариант может повышать риск редкого заболевания легких, которое характеризуется рубцеванием легочной ткани [10].

Данное исследование, выполненное Инициативной группой по генетике организмов-хозяев COVID-19, является важным событием в понимании роли генетики человека в восприимчивости к SARS-CoV-2; однако предстоит еще много работы. Будущие эксперименты должны позволить определить все гены, сигнальные пути и биологические механизмы, которые соединяют генетические локусы, связанные с исходами COVID-19.

Более того, несмотря на попытки авторов включить в исследование группы с генетическим разнообразием, около 80 % участников имеют европейское происхождение.

В будущем необходимы исследования, включающие большее количество индивидуумов из других этнических групп, чтобы результаты можно было с уверенностью применять к неевропейцам и чтобы найти новые локусы, которые могут быть ассоциированы с рисками у людей другого происхождения.

Еще один сложный вопрос, не рассмотренный в описанном исследовании, — это комбинация эффектов специфических вариантов генома вируса SARS-CoV-2 и вариантов человеческого генома и ее влияние на исход болезни.

Наконец, как упоминают авторы, они не могут полностью контролировать социально-демографические факторы, такие как доступность здравоохранения. Несмотря на то, что такие негенетические факторы не могут объяснить все полученные результаты, они могут искажать связи между генетическими вариантами и исходом заболевания.

Вопреки данным ограничениям, практическое значение полученных результатов весьма перспективно.

Данное исследование важно не только для улучшения понимания восприимчивости людей к COVID-19; оно также подчеркивает важность глобального сотрудничества для определения генетической основы различий в подверженности людей инфекционным заболеваниям.

Инфекции остаются одними из основных причин смертности в странах с низким доходом и представляют собой растущую мировую угрозу вследствие изменений климата, урбанизации и роста численности населения [11]. Геномные исследования человека могут стать эффективным инструментом для понимания биологических механизмов, лежащих в основе иммунных ответов на специфические инфекции, для определения лиц в группе риска и разработки новых лекарств и вакцин для существующих или появляющихся инфекций.

Восприимчивость к канцерогенам зависит от генетики | Клиники «Евроонко»

В настоящее время известно много факторов риска рака. Но ни один из них не приводит к онкологическому заболеванию гарантированно. Человек, у которого много факторов риска, может сохранить здоровье до глубокой старости.

И напротив, иногда рак диагностируют у людей, которые ведут абсолютно здоровый образ жизни. Почему так происходит? На этот вопрос решили найти ответ ученые из Гавайского университета (University of Hawaii).

В исследовании приняли участие специалисты из США, Европы и даже один нобелевский лауреат. Результаты были опубликованы в научном издании Nature Reviews.

Эта научная работа рассматривает причины развития рака в аспекте взаимодействия между факторами окружающей среды и геномом человека.

Канцерогены не действуют одинаково на всех людей. Некоторые более склонны к развитию злокачественных опухолей за счет мутаций и вариантов определенных генов.

Мишель Карбоне (Michele Carbone), ведущий автор исследования, отмечает:

Люди, имеющие определенные мутации, более уязвимы. Выявляя таких лиц, мы сможем более эффективно проводить профилактику и раннюю диагностику. Это поможет спасти многие жизни.

Уже давно известно, что воздействие различных факторов на организм повышает риск развития рака. Это и нездоровое питание, и различные излучения (ультрафиолетовое, рентген, радиация), и вредные привычки, и загрязнения окружающей среды.

Хорошо известны и многие генетические мутации, способствующие возникновению злокачественных опухолей. Но прежде еще не проводились крупные исследования, в ходе которых ученые оценили бы связь между внешними факторами и геномом.

Эта научная работа стала первой.

Многие достижения в вопросе роли генов и внешних факторов в развитии рака стали возможны благодаря открытию синдрома предрасположенности к опухоли BAP1.

Он связан с наследственной мутацией в гене BAP1 и повышает риск развития рака почек, кожной и увеальной (в сосудистой оболочке глаза) меланомы, мезотелиомы легких, других злокачественных и доброкачественных опухолей.

С довольно высокой долей вероятности можно предсказать, какой рак разовьется у человека с мутацией BAP1, в зависимости от воздействия тех или иных факторов риска. Например, контакт с асбестом повышает риск развития мезотелиомы. У остальных людей асбест тоже способствует развитию этой злокачественной опухоли, но у носителей мутации BAP1 риск намного значительнее.

Канцерогены особенно опасны для людей, в клетках тела которых нарушены процессы восстановления поврежденной ДНК из-за наследственных мутаций.

У них быстрее накапливаются приобретенные генетические дефекты, и со временем они могут привести к злокачественному перерождению.

Яркий пример — дефекты в генах BRCA1 и BRCA2, связанные с повышенным риском рака молочной железы и ряда других злокачественных опухолей.

Авторы работы отмечают, что взаимодействие между генами и внешними условиями применительно к онкологии — важный вопрос, и он нуждается в дальнейшем изучении. Это поможет в профилактике, ранней диагностике, лечении рака, а также заставит по-новому посмотреть на факторы риска, роль которых не до конца понятна.

Вы можете снизить ваши риски с помощью здорового образа жизни, но не на 100%. От рака не застрахован никто. Поэтому людям из групп повышенного риска важно регулярно проходить скрининговые исследования. Посетите врача, чтобы узнать о ваших персональных рисках и о том, какие виды скрининга необходимы именно в вашем случае.

Источник: sciencedaily.com.

Исследование полиморфизмов генов 2-й фазы детоксикации ксенобиотиков

Детоксикация — процесс удаления токсинов из организма. Ксенобиотики — вещества, чужеродные по отношению к живым организмами не входящие в естественные биохимические циклы. Детоксикация имеет две основные фазы.

Вторая фаза включает реакции конъюгации (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами), не требующие использования основных энергетических ресурсов клетки.

Эти реакции направлены на образование нетоксичных гидрофильных соединений, которые хорошо вовлекаются в другие метаболические превращения и выводятся из организма экскреторными органами.

Активация ферментов 2-й фазы также отвечает за антимутагенные и антиканцерогенные свойства метаболических систем детоксикации.

В данном исследовании анализируются варианты генов, играющих важную роль в функционировании системы антиоксидантной защиты организма (гены VEGFA и NOS3) и дополнительный вариант гена GSTP1 (играет важную роль в развитии предрасположенности к бронхиальной астме, различным типам опухолей, сниженной эффективностью некоторых лекарственных средств). Результат исследования позволит оценить эффективность гораздо большего количества лекарственных средств (в том числе широкоиспользуемых для медикаментозной терапии гипертонической болезни), выявить наследственную предрасположенность к широкому спектру заболеваний, включая заболевания сердечно-сосудистой системы, онкологические заболевания.

• Анализируются варианты генов:
• GSTM1 (Null genotype)
• GSTP1 (Ile105Val; I105V; 313A>G)
• GSTP1 (Ala114Val; A114V; 341C>T)
• GSTT1 (Null genotype)

NOS3 (g.150999023T>G; c.894T>G; p.Asp298Glu; c.276T>G; p.Asp92Glu; E298D; G894T)

VEGFA (-1154G>A; 4878A>G+L14)

VEGFA (g.43770613C>G; -94C>G; n.430C>G; n.4G>C; n.405G>C)

VEGFA (-2578C>A; -2055A>C)

GSTM1 кодирует белок глутатион S-трансферазу. Генетическая вариабельность генов глутатион S-трансфераз может обуславливать восприимчивость организма к канцерогенам и токсинам, а также влиять на токсичность и эффективность применения некоторых лекарственных средств.

У носителей Null genotype соответствующий фермент не вырабатывается, что приводит к уменьшению способности к детоксикации ксенобиотиков из внешней среды, повышению риска

повреждения клеток и, как следствие — повышению риска развития различных видов рака (колоректального, легких, головы и шеи). Null genotype GSTM1 является предрасполагающим к более тяжелому течению атопического дерматита.

Ген GSTP1 кодирует глутатион-S-трансферазы — семейство ферментов, играющих важнейшую роль в процессах детоксикации. Они катализируют связывание многих эндогенных токсинов и токсинов окружающей среды.

Варианты GSTP1 могут быть связаны с повышенным риском развития бронхиальной астмы, различных типов опухолей (молочной железы, простаты, желудка, прямой кишки), со сниженной эффективностью некоторых лекарственных средств.

Ген GSTT1 кодирует те глутатион S-трансферазы, которые участвуют не только в реакциях биотрансформации ксенобиотиков, но и широкого ряда эндогенных субстратов, играющих важную роль в регуляции бронхоспазма и воспалительной реакции (серотонин, дофамин, лейкотриен Е4, простагландин Е).

Фермент, кодируемый этим геном, содержится в эритроцитах и участвует в процессах утилизации ксенобиотиков (лекарств, токсинов, продуктов оксидативного стресса при воздействии УФ-лучей, тяжелых металлов). Важным фактором риска для носителей мутации является курение.

У курильщиков — носителей делеции гена GSTT1 риск развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний существенно повышен.

У носителей Null genotype GSTT1 соответствующий фермент не вырабатывается, что приводит к уменьшению способности к детоксикации ксенобиотиков из внешней среды, повышению риска повреждения клеток и, как следствие — повышению риска развития развития различных видов рака (колоректального, предстательной железы, печени, легких, яичников, головы и шеи. Null genotype GSTT1 ассоциирован с повышенным уровнем IgE и развитием атопического дерматита в раннем детском возрасте; а также и астмы и эмфиземы легких в более старшем возрасте. Поскольку уровень метаболизма ксенобиотиков снижен, это является фактором риска лекарственного повреждения печени при приеме широкого спектра препаратов.

Ген NOS3 кодирует белок – эндотелиальную синтазу азота 3-го типа, который участвует в процессе расслабления сосудистой стенки по цГМФ-опосредованному пути.

NO способна запускать индуцируемый фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) рост коронарных сосудов и активировать тромбоциты. Катализирует синтез NO из L-аргинина.

Вариант гена может быть одной из причин недостаточной реакции пациентов с артериальной гипертензией на гипотензивные препараты.

Ген VEGFA кодирует фактор роста эндотелия сосудов А — гепарин-связывающий гликопротеин с сильным ангиогенным и митогенным эффектом.

VEGF-A — многофункциональный цитокин и основной регулятор ангиогенеза, участвует в процессах пролиферации, миграции, а также предотвращает апоптоз циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток.

Вариант гена связан с повышенным риском развития эндометриоза, со сниженной эффективностью некоторых лекарственных средств и, вместе с этим, лучшей переносимостью аэробных физических нагрузок.

ПОКАЗАНИЯ:

1. Оптимизация медикаментозной терапии: подбор дозы, корректировка курса, выбор между синтетическими и биологическими препаратами, необходимость назначения специфических добавок;

2. Необходимость установления причин возникновения аллергических и токсических реакций, связанных с метаболизмом препарата;

3. Определение генетической предрасположенности к возникновению опухолевых и некоторых других заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит и др.);

4.  Прогнозирование вероятности возникновения профессиональных заболеваний на производстве, связанных с химическими веществами.

ПОДГОТОВКА

Специальная подготовка не требуется. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи. За сутки перед диагностикой не рекомендуется употреблять спиртные напитки и курить за 30 минут до исследования. Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результативность анализа.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.

Что такое мутагены, как они изменяют ДНК, чем опасны и вредны

Враг №2: активные формы кислорода Самый распространенный мутаген. Хитрость заключается в том, что эти активные формы генерируются в ходе самых обычных химических реакций, которые протекают в человеческом теле.

Тут может возникнуть недоумение, ведь кислород — это газ, который содержится в атмосфере нашей планеты, с ним ассоциируется дыхание полной грудью, свежесть и еще какие-то приятные ощущения из рекламы стиральных порошков. Разгадка кроется в названии. Кислород окисляет вещества, которые встречает на своем пути.

Вспомните перекись водорода, которую выливают на разбитую коленку — примерно то же самое происходит в клеточных масштабах при выделении активных форм кислорода. Активные формы кислорода разрушают мембраны, из которых построены живые клетки, выдергивают отдельные основания из цепи ДНК и вносят разрывы. Страшно не только то, что они делают, но и то, как изощренно это происходит.

Поскольку выделение АФК осуществляется постоянно, при поломке нейтрализующего их механизма клетки постоянно подвергаются бомбардировке мутагенами и гибнут в муках.

Доказано: от окисления и активных радикалов спасают антиоксиданты. Это вещества, которые содержатся в свежих ягодах и фруктах, зеленом чае, орехах и красном вине.

Они переводят радикалы в неактивную форму. Иными словами, антиоксиданты — это такие альтруисты. Они выходят на улицу, видят, как хулиганы разрушают стены, и принимают удар на себя. Антиоксиданты обладают множеством чудесных свойств, одно из которых — защита от старения. Согласно некоторым гипотезам, старение ассоциировано с выделением АФК.

Отдельно выделяется легион — витамин Е — собирательное название для нескольких жирорастворимых веществ, обладающих антиоксидантной активностью. При поступлении в пищеварительную систему ингредиенты витамина Е проходят отбор в печени, и уже в круг обмена веществ вступает в основном альфа-токоферол.

Важно учитывать собственную генетическую предрасположенность к усвоению витаминов, так как антиоксиданты при чрезмерном потреблении вредны: они могут препятствовать усвоению других микроэлементов.

Враг № 3: афлатоксины. Название принадлежит группе ядов-канцерогенов, вырабатываемых некоторыми видами плесени.

Афлатоксины — это ответ на детский вопрос: «Почему нельзя есть землю и опавшие листья?», на взрослый вопрос: «Почему у чая есть срок годности?» и на старческий вопрос: «Почему нельзя есть заплесневевшую крупу?» Когда условия хранения не соблюдаются, на продукте, как на питательной среде, растут плесневые грибы рода Aspergillus. Опасность может подстерегать в крупах, специях, орехах, чае, молоке, яйцах, мясе, сухофруктах, хлебе и промышленных соках. Плесень может вырасти в результате неправильного или длительного хранения, а ароматизирующая добавка заглушит неприятный запах. Если доза афлатоксинов не смертельная, но регулярная, это может послужить причиной для развития цирроза и рака печени. Особую опасность продукты с афлатоксинами представляют для будущих матерей: помимо общего отравления, афлатоксины могут нарушить эмбриогенез.

Доказано: полезные пищевые привычки помогут избежать этого врага. Будьте аккуратны и не ешьте просроченные продукты. Старайтесь тщательно мыть продукты и готовить еду непосредственно перед употреблением.

Впрочем, люди с непереносимостью глютена, лактозы или кофеина в отношении афлатоксина чувствуют себя немного спокойнее: больше половины продуктов из группы риска уже исключены из их меню.

Такая особенность пищевого поведения, как привычка переедать, может быть вдвойне вредна в данной ситуации.

Враг №4: бензол. Бензол — химическое соединение, без которого невозможно представить современную жизнь. Это токсин и канцероген, который входит в состав нефти и бензина, а также широко применяется в производстве лекарств, пластмасс, резины и красителей.

Если поместить человека в замкнутое пространство и постепенно закачивать туда бензол, то сначала он почувствует эйфорию. Затем появятся сонливость, тошнота, головная боль, мышечные подергивания.

Если оставить испытуемого в этой камере на длительное время, то он умрет, если же его выпустить, то можно будет наблюдать целый комплекс расстройств, вызванных отравлением бензолом. Однако нам интересно не это.

Бензол часто встречается в некачественной косметической продукции и пластмассовых изделиях, то есть не исключено систематическое отравление бензолом в небольших количествах, что может провоцировать возникновение различных видов гемато-онкологических заболеваний.

Доказано: витамины группы В — Ниацин, фолат и кобаламин — необходимы для репарации ДНК. Дефицит этих витаминов в первую очередь заметен при отравлении бензолом. Зачастую люди получают витамины этой группы с мясом животных. Подробнее узнать о том, на какие процессы влияют витамины группы В и как диагностировать их недостаток, можно по ссылке.

Берегите себя. Враги в лице мутагенов могут быть повсюду. Когда речь заходит о здоровом образе жизни, тем, кто пытается изменить все своими силами, приходится балансировать между массой советов и здравым смыслом. Граница зыбкая и устоять на ней больше шансов у того,, кто знает себя и не наносит себе вред.