Иммунная система — главная защита нашего организма. Однако, как говорят, и на Солнце есть пятна. Иммунную систему легко могут обмануть злокачественные клетки, в результате чего она перестает их распознавать, давая им полную свободу для дальнейшего размножения. Можно ли противостоять этому?
Еще в 1980-х годах Дж. Эллисон и Т. Хондзё открыли так называемые контрольные точки иммунного ответа (англ. immune checkpoints) — белки CTLA-4 и PD-1, способные подавлять его активацию. На основе этих открытий, удостоенных Нобелевской премии 2018 г., уже разработаны лекарства для иммунотерапии рака.
Однако существуют и другие молекулы, обладающие схожими функциями, и одна из них — белок CIS.
Может ли он стать новой мишенью для создания противоопухолевых препаратов? Для ответа на этот вопрос необходимо было изучить функции CIS-белка, чему в значительной степени способствовали методы компьютерного моделирования.
Иммунная система vs рак
Иммуноонкология — сравнительно молодой раздел медицинской науки, в задачи которого, как следует из названия, входят изучение «поведения» иммунной системы при онкологических заболеваниях и поиск способов борьбы со злокачественными опухолями с привлечением защитных сил организма [1]. Как же это происходит? Агентами в иммунотерапии рака служат ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, которые влияют на передачу различных сигналов внутри клеток и между ними, усиливая эти сигналы или, наоборот, угнетая [2]. Воздействуя на чекпойнты иммунной системы, можно направить ее действие в нужном нам направлении. Однако этот процесс непрост: чтобы тот или иной сигнал был усилен или подавлен, необходимы дополнительные сигналы — окружающие контрольную точку «соседи» должны подтвердить, что все происходит правильно.
Например, чтобы распознать и уничтожить чужеродные клетки (в частности, раковые), Т-лимфоцитам нужна помощь специфических белков главного комплекса тканевой совместимости (MHC, от англ. Major Histocompatibility Complex), который находится на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC, от англ.
Antigen-Presenting Cell) — дендритных клеток, макрофагов и др. Они расщепляют опухолевые белки (антигены) на небольшие фрагменты, которые связываются с MHC и предъявляются Т-лимфоцитам, точнее, их антигенраспознающим рецепторам (TCR, от англ. T-Cell Receptor). Однако одного этого костимулирующего сигнала (рис.
1, а) недостаточно, чтобы активировать Т-лимфоциты и они приобрели способность полноценно реагировать на антиген. Для этого необходим дополнительный сигнал, которым служит взаимодействие белков CD80 и CD86 (от англ.
Cluster of Differentiation — кластеры дифференцировки), расположенных на поверхности APC, с еще одним рецептором Т-лимфоцита — CD28.
Аналогичный механизм работает и при подавлении (ингибировании) сигналов, при этом на поверхности Т-лимфоцита распознается другой рецептор — CTLA-4.
Эта одна из «нобелевских» молекул, как и CD28, может связываться с рецепторами на поверхности APC, однако Т-лимфоциту «сообщается», что отвечать на найденный антиген не надо (рис. 1, б).
Таким образом, результат распознавания антигена в организме зависит от того, какие дополнительные сигналы (стимулирующие или ингибирующие) преобладают в данный момент.
Правда, эта сбалансированная система работает эффективно до тех пор, пока в организме не начинаются сбои в распознавании — например, происходит злокачественная трансформация клеток. Когда это случается, работа таких контрольных точек, как CTLA-4, нарушается, и иммунные клетки перестают адекватно реагировать на опухоль. К тому же раковые клетки выработали разнообразные механизмы обхода иммунитета и использования системы контрольных точек в своих целях [4].
Очевидно, что все эти знания породили попытки «переобучить» иммунную систему, а также создать противоопухолевые лекарства, работающие на основе иммунологических принципов.
Чаще всего такие препараты представляют собой антитела к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа (например, ипилимумаб — ингибитор CTLA-4, см. рис. 1, в); задача антител — не дать ингибиторам осуществить свою основную функцию.
Тогда вновь вступают в игру стимулирующие сигналы, и Т-лимфоциты могут продолжить свою работу — эффективно распознавать злокачественные клетки.
Антитела к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа сейчас довольно успешно выходят на стадию клинических исследований — неотъемлемого этапа разработки лекарства, когда оно проходит испытание на эффективность и безопасность.
А некоторые из этих антител уже присутствуют на рынке фармпрепаратов (как уже упомянутый ипилимумаб, а также пембролизумаб — ингибитор другой «нобелевской» молекулы PD-1 и др.).
Но несмотря на эти успехи, существуют и определенные проблемы, связанные непосредственно с белковой природой антител, а именно их высокой иммунногенностью, сложностью в разработке, а также повышенными требованиями к хранению [5].
Именно поэтому в ходе исследования мы решили сосредоточиться на разработке классической малой молекулы в этой области. К тому же к применению этого подхода располагает и строение мишени, как мы увидим далее.
В контексте данной статьи особый интерес представляет популяция клеток, называющихся врожденными киллерами, чья специфическая функция — распознавание и уничтожение опухолевых клеток [6]. Белок CIS (или CISH, от англ.
Сytokine-Inducible SH2-containing proteine — индуцируемый цитокинами белок, содержащий SH2) относится к белкам семейства SOCS (от англ. Suppressor of Cytokine Signalling), которые регулируют сигнальный путь JAK/STAT (от англ.
Janus kinase — Янус-киназа, которая названа так из-за присутствия в одной молекуле двух киназных доменов, и Signal Transducer and Activator of Transcription proteins — сигнальный преобразователь и активатор транскрипционных белков).
Сигнальный путь JAK/STAT отвечает среди прочего за выработку различных цитокинов — медиаторов, регулирующих работу разных типов иммунных клеток [7]. Белок CIS — контрольная точка в JAK/STAT, поскольку способен блокировать передачу сигналов, в частности тех, которые необходимы для выработки цитокина IL-15.
Основная цель работы была поставлена следующим образом: с использованием методов биоинформатики и структурной биологии смоделировать структуру мишени и ее поведение в организме, а также найти фрагменты органических соединений, из которых было бы возможно получить низкомолекулярный ингибитор.
Как вы, наверное, уже начали догадываться, сама идея схожа с приведенным выше примером. Заблокировав работу CIS с помощью малой молекулы, по аналогии с блокадой CTLA-4, мы позволим сигналам передаваться по пути JAK/STAT.
А значит, будут вырабатываться IL-15, а затем продолжится активное деление врожденных киллеров.
Эта идея была проверена на экспериментальных мышах с неработающим cish (геном, отвечающим за синтез белка CIS): они оказались высокоустойчивыми к такому агрессивному виду рака, как меланома [7].
Что можно смоделировать in silico
Сосредоточимся на наиболее интересных для нас исследованиях — изучении и анализе данных о функционировании мишени, а также на эксперименте по молекулярной динамике, который должен подтвердить или опровергнуть выдвинутые в ходе анализа данных гипотезы.
Давайте немного порассуждаем. Допустим, мы знаем, что белок CIS — это некая контрольная точка, заблокировав которую, вероятно, мы сможем получить желаемый результат.
Но как именно работает белок и что именно нужно (или не нужно) учитывать при разработке молекулы-ингибитора к данной мишени?
Три года назад австралийские ученые выяснили, что белок CIS во врожденных киллерах работает так: он не дает активироваться ключевому компоненту сигнального пути JAK/STAT, а именно Янус-киназе [7].
С одной стороны, CIS присоединяется к фосфорилированной аминокислоте — тирозину (pTyr), расположенному на киназе, что не позволяет ей перейти в активированное состояние, с другой — он способен напрямую участвовать в уничтожении JAK в протеасоме (своеобразной мусорной корзине для клеточных компонентов).
Происходит это, вероятно, с помощью еще одного белка — элонгина B/C (рис. 2) [8]. Правда, с ним тоже не все очевидно. Предполагается, что наличие или отсутствие свободного элонгина в клетке влияет на возможность присоединения CIS к фосфорилированному тирозину на JAK [7, 8].
Это для нас критически важно, поскольку наша задача — разработать молекулу, чтобы она аналогично pTyr связалась с CIS, заблокировав его работу.
Допустим, элонгин играет некую роль в присоединении CIS к pTyr, при этом, возможно, происходит стабилизация консервативного для всех белков семейства SOCS участка — SH2-домена (рис. 3). Его наличие позволяет белку присоединяться к pTyr, расположенному на других белках, что и происходит в случае CIS.
Как разобраться с этой гипотезой с помощью методов биоинформатики? Можно провести эксперимент по молекулярной динамике, в котором симулируется поведение белковой молекулы (или целого комплекса) в организме с использованием программного пакета Schrödinger Small Molecules Drug Discovery Suite (Release 2017-1).
Конечно, в компьютерном эксперименте делается ряд допущений. Например, исследуемая молекула помещается в кубик воды как преобладающего компонента в цитозоле, где и функционирует CIS. Симуляция проходит в течение некоторого ограниченного времени: чем оно больше, тем, вполне ожидаемо, будут более достоверные результаты.
Однако этот параметр ограничивается вычислительными мощностями и наличием / отсутствием графического процессора (в нашем случае молекулярная динамика длилась 100 нс).
Что можно выяснить в ходе такого моделирования? Рассмотрим график зависимости среднеквадратического отклонения (RMSD, от англ. rootmeansquare deviation) от времени симуляции (рис. 4).
Выражаясь простым языком, данный график говорит о том, приобрела ли исследуемая молекула стабильность за время симуляции или нет. На графиках видно, что CIS и его комплекс с элонгином в конце концов достигают определенного плато.
Однако даже невооруженным глазом можно заметить, что CIS сам по себе (без элонгина) ближе к постоянной, да и плато выглядит ровнее — меньше колебаний вокруг установившегося значения.
А это значит, что, с одной стороны, 100 нс вполне достаточно, чтобы увидеть какие-либо изменения, происходящие с данными молекулами, а с другой — можно сделать вывод, что комплекс менее стабилен, чем сам белок.
Дополним эту картину еще одним графиком, на котором показана зависимость среднеквадратической флуктуации (RMSF, от англ. root-meansquare fluctuation) от номера конкретной аминокислоты в молекуле белка или комплекса (рис. 5).
Здесь мы подошли вплотную к поставленной задаче — к поиску аминокислоты, принадлежащей SH2-домену в обоих случаях, и сравнению подвижности (флуктуации) в каждом из них. И снова мы видим, что подвижность достаточно сильно различается (взгляните на максимальные значения в пределах выделенных участков по оси RMSF на каждом графике).
Когда CIS находится вне комплекса, эта подвижность намного меньше — значит, стабилизации данного участка при образовании комплекса с элонгином не происходит.
Таким образом, оба графика не противоречат друг другу и так или иначе опровергают гипотезу, выдвинутую в начале эксперимента.
Означает ли это, что элонгин никак не влияет на присоединение pTyr и что предположение ошибочно? Ни в коем случае! Существует множество механизмов, по которым это может происходить, и мы проверили один из них.
По крайней мере теперь мы знаем, что в дальнейшем сможем оперировать только структурой белка CIS вне каких-либо комплексов, ведь его образование не стабилизирует белок и не повлияет на разработку молекулы-ингибитора. Какие методы можно еще подключить?
Трехмерную структуру белка CIS, которая использовалась в том числе и в молекулярной динамике (экспериментально она, к сожалению, пока не создана), мы получили с помощью метода гомологичного моделирования и сервиса Protein Modeling Portal. Для разработки прототипа низкомолекулярного ингибитора использовали молекулярный докинг (от англ.
dock — ‘стыковка’) небольшой библиотеки простейших органических соединений в заранее определенной области связывания. Молекулярный докинг — это один из методов компьютерного моделирования, который позволяет предсказать взаимовыгодное положение двух молекул относительно друг друга для образования устойчивого комплекса.
После докинга (также с использованием программных продуктов Schrödinger) были скомбинированы наиболее удачные фрагменты этих соединений и проведен повторный докинг.
Таким образом удалось сравнить расположение одного из соединений-лидеров и самого фосфорилированного тирозина (который взаимодействует с CIS в естественных условиях) внутри кармана связывания, а также выявить аминокислоты, участвующие во взаимодействии с указанной областью на поверхности белка (рис. 6).
В результате такой комплексной работы мы получили первоначальные данные о функционировании малоизученной мишени — белка CIS — и предположили, какого типа низкомолекулярные ингибиторы смогут эффективно его блокировать. Вероятнее всего, они должны содержать ароматические кольца для формирования устойчивых π-связей, а также сульфамидную группу для улучшения растворимости.
***
В завершение попытаемся ответить на вопрос, который, как мы полагаем, читателю важно узнать: насколько рациональна такая терапия? Вопрос справедливый.
К примеру, ученым, усилия которых в течение почти четырех десятилетий были сосредоточены на использовании цитокинов (IL-2, IL-15, IL-21, IL-12) для распознавания и уничтожения раковых клеток, пришлось довольно быстро отказаться от идеи вводить интерлейкины непосредственно пациентам, так как наблюдались весьма агрессивные токсические реакции [10]. Кроме того, существует риск возникновения аутоиммунных реакций, даже если вызвать активную выработку этих соединений самим организмом. Очень важно понимать, насколько ответственной является разработка такого ингибитора. Безусловно, идеальный вариант применения иммунотерапии рака — ее комбинация с другими методами лечения [11].
Главное — не забывать о том, что, нарушая работу того или иного сигнального пути, мы неизбежно влияем на какие-то другие процессы в организме, поскольку абсолютно все взаимосвязано между собой.
Чем детальнее и точнее продумано исследование, изучена литература, проведены предварительные испытания (в том числе и моделирование, которое также позволяет ответить на ряд важных вопросов), тем больше шансов получить действительно стоящую разработку, которая сможет спасти не одну жизнь.
Литература
1. Couzin-Frankel J. Cancer Immunotherapy // Science. 2013; 342(6165): 1432–1433. DOI: 10.1126/science.342.6165.1432.
2. Pardoll D. M.
The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy // Nat. Rev. Cancer. 2012; 12(4): 252–264. DOI: 10.1038/nrc3239.
3. Postow M. A., Callahan M. K., Wolchok J. D.
The Antitumor Immunity of Ipilimumab: (T-cell) Memories to Last a Lifetime? // Clin. Cancer Res.
Ученые выяснили, как важный элемент иммунной системы не дает ей бороться с раком
Если антитела к этой молекуле пройдут испытания, это даст новую надежду для иммунотерапии рака.
Ученые из Дартмура исследовали, как молекула VISTA, участвующая в регулировании иммунного ответа, препятствует атаке иммунной системы на раковые клетки. Статья об этом вышла в новом номере Science.
В своей работе авторы описывают, как VISTA регулирует ответы Т-клеток. VISTA (V-domain Ig suppressor of T-cell activation, V-доменный иммуноглобулиновый супрессор активации Т-клеток) — одна из «контрольных точек» иммунного ответа. Эта молекула в больших количествах экспрессируется в лимфоцитах, инфильтрующих опухоли. В комплексе с антителами VISTA подавляет пролиферацию опухолевых клеток.
Кроме того, VISTA ограничивает ранние стадии активации наивных Т-лимфоцитов, тем самым предотвращая развитие аутоиммунных заболеваний. Эта молекула, например, играет важную роль в приживаемости трансплантатов, сдерживая иммунный ответ против пересаженного органа.
Т-лимфоциты — основа иммунной системы организма. Они делятся на несколько типов, каждый из которых имеет определенную роль в иммунном ответе.
Например, Т-киллеры уничтожают раковые клетки и клетки, пораженные паразитами. Т-хелперы распознают чужеродные антигены и активируют киллеров и другие лимфоциты.
А Т-супрессоры осуществляют центральную регуляцию иммунного ответа, контролируя его силу и продолжительность.
Как и любая система, иммунная нуждается в определенном балансе и системе «сдержек и противовесов». Ее обеспечивают Т-супрессоры, приглушающие активность так необходимых для борьбы со внешней угрозой Т-киллеров и Т-хелперов.
Если последние не будут эффективно управляться, они начинают вести себя как любая вышедшая из-под контроля силовая структура: подозревать всех подряд и устраивать «массовые расстрелы» клеток собственного организма.
Примерно это происходит при аутоиммунных заболеваниях.
Протеин VISTA, связывающийся с рецептором на клеточной мембране / © Mehta, Huang, Cohran et al., Cell Reports, 2019
Для того чтобы этого не происходило, иммунная система использует для снижения иммунитета ряд соединений, одно из которых и есть пресловутая VISTA. Как мы знаем, угнетающее иммунный ответ свойство этой молекулы жизненно необходимо организму.
Однако в случае рака оно же оказывается смертельным: раковые клетки — внутренние антигены организма.
Обманутая их «формой союзников», VISTA не позволяет Т-клеткам атаковать «своих», и рак беспрепятственно пожирает организм при бездействии иммунной системы.
Однако в этом внезапно есть и хорошие новости: за последние 10 лет, которые дартмурская команда занимается поиском молекул-мишеней, таких как VISTA, и механизмов их работы, ученые продвинулись в разработке антител к VISTA.
«Мы узнали, что поддержание вашей иммунной системы в покое — сложный и очень активный процесс», — говорит руководитель группы доктор Рэндольф Ноэль.
Подробно разобрав роль VISTA в иммунном аппарате, ученые смогли подойти к выводу о том, что специфическая блокировка этой молекулы даст шанс больным.
«Как и другие негативные регуляторы контрольных точек, блокирование VISTA при раке может повысить способность хозяина создавать защитные, специфичные для опухоли иммунные ответы», — объясняет Ноэль.
Таким образом, если намеченные клинические испытания специфического к VISTA антитела пройдут успешно, отключение VISTA на время лечения рака позволит иммунной системе эффективно атаковать раковые клетки. Это поможет очень сильно продвинуть терапию рака.
CD47 как новая мишень иммунотерапии раковых заболеваний | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ
Немецкая «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) и французская «ОуЭсИ имьюнотерапьютикс» (OSE Immunotherapeutics) договорились о совместной разработке и коммерциализации экспериментального моноклонального антитела OSE-172 (Effi-DEM).
Первая заплатит второй авансом 15 млн евро и еще столько же после запуска клинических испытаний фазы I.
Кроме того, «ОуЭсИ», котировки которой на фоне известий прибавили 50%, обещана дополнительная сумма свыше 1,1 млрд евро по мере достижения определенных стадий развития проекта, плюс роялти от продаж.
Атака макрофагов на рак вовлекает двойное регулирование: фагоцитоз требует скоординированных активации сигналов «ешь меня» и отключения сигналов «не ешь меня». Если любое из указанных событий происходит без участия другого, этого оказывается недостаточно, чтобы запустить фагоцитарную противоопухолевую реакцию.
Существуют достаточные основания полагать, что иммуноглобулинподобная доменсодержащая молекула CD47, или интегринассоциированный белок (IAP), отвечает за сигнализацию «не ешь меня». Связывание располагающейся на клеточной поверхности CD47 с сигнальным регуляторным белком альфа (SIRPα) — рецептором на фагоцитарных клетках — ингибирует фагоцитарную функцию.
Прерывание этой связи, напротив, способствует таковой.
Поскольку CD47 хорошо экспрессирует на опухолевых клетках, молекула представляет интерес для терапевтической блокады, причем относительно безопасной, так как большинство здоровых клеток лишены сигнализации «ешь меня».
Профагоцитарные сигналы «ешь меня», отправляемые, к примеру, кальретикулином, зачастую уже выражены на опухолевых клетках и могут быть усилены опухолеспецифическими антителами, которые связывают раковые клетки на одной стороне и затрагивают Fc-рецепторы фагоцитов на другой.
Таким образом, достаточно заблокировать сигнализацию «не ешь меня», чтобы опухолеассоциированные макрофаги, в изобилии присутствующие в микроокружении большинства опухолей и способствующие их росту, «превратились» в противоопухолевые фагоциты.
Более того, блокада CD47 способствует активации дендритных клеток врожденной иммунной системы и примированию CD8+ T-клеток (T-киллеров).
Иммунная контрольная точка CD47. Блокирующие CD47 антитела (1) и профагоцитарные молекулы вроде кальретикулина (2) взаимодействуют для содействия поглощению опухоли анитигенпрезентирующими клетками (3), запуская процессинг и экспонирование опухолевых антигенов, осуществляемое при поддержке молекул главного комплекса гистосовместимости I типа (4), и затем праймируя CD8+ T-киллеры (5). Изображение: Nature Medicine 21, 1122–1123 (2015).
Есть мнение, что уместно объединять блокаду CD47 с активаторами антигенпрезентирующих клеток (например агонистами CD40) или препаратами, обеспечивающими сильные сигналы «ешь меня» (например, противоопухолевыми моноклональными антителами).
T-клеточные ответы, индуцированные блокадой CD47, могут быть усилены ингибиторами иммунных контрольных точек, таргетированными на PD(L)-1 или CTLA-4.
Последние, представленные лекарствами вроде «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) и «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб), несмотря на свою впечатляющую клиническую результативность, для большинства пациентов бесполезны как раз по причине отсутствия праймирования опухолеспецифических T-клеток.
OSE-172 представляет собой антагонист SIRPα, предотвращающий связывание последнего — рецептора, экспрессируемого клетками миелоидного происхождения, такими как дендритные клетки, опухолеассоциированные макрофаги, супрессорные клетки миелоидного происхождения, — с его лигандом в лице CD47 на раковых клетках.
Выбор сигнального пути CD47-SIRPα в качестве мишени отражает недооцененность роли врожденной иммунной системы в борьбе с раковыми заболеваниями.
Те же «Китруда», «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и онколитический вирус «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лахерпарепвек) авторства «Амджен» (Amgen), занятые усилением адаптивной иммунной системы, направлены на подталкивание T-клеток к выдаче иммунного ответа, однако они вообще не рекрутируют миелоидные клеточные линии.
Потенциал OSE-172 характеризуется усилением врожденного противоопухолевого иммунитета: за счет увеличения T-клеточной активности посредством улучшения антигенпрезентирующей способности дендритных клеток, потенцирования фагоцитарных и воспалительных характеристик макрофагов в опухолевом микроокружении, поддержки дифференцирования супрессорных клеток миелоидного происхождения в эффекторные.
Доклинические данные свидетельствуют об эффективности OSE-172 на широком спектре онкопатологий, включая рак груди, легких, яичников. Профиль безопасности OSE-172 прослеживается благоприятным ввиду того, что SIRPa экспрессируют только на миелоидных клетках. Клинические испытания, монотерапевтические и комбинаторные, начнутся в первом квартале 2019 года.
Вопросами CD47 занимаются и другие игроки фарминдустрии, причем большинство разрабатываемых соединений нацелены на связывание лиганда CD47, а не рецептора SIRPα.
Отраслевой конвейер лекарственных соединений, таргетированных на сигнальный путь CD47/SIRPα. Изображение: EP Vantage.
Так, самым развитым является Hu5F9-G4 стартапа «Форти Севен» (Forty Seven), который проходит клинические испытания фазы Ib/II: в комбинации с «Эрбитуксом» (Erbitux, цетуксимаб) на пациентах с KRAS-положительным распространенным колоректальным раком и в сочетании с «Ритуксаном»/«Мабтерой» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб) в случае рецидивирующей и/или рефрактерной B-клеточной неходжкинской лимфомы.
«Селджен» (Celgene) обкатывает лицензированный у «Инхибарэкс» (Inhibrx) INBRX-103 (CC-90002) в ведении рецидивирующего и/или первичного рефрактерного острого миелолейкоза и высокорискового миелодиспластичного синдрома.
«Алексо терапьютикс» (Alexo Therapeutics) проверяет гибридный белок ALX148, составленный из двух высокоаффинных доменов связывания CD47 и неактивного Fc-участка иммуноглобулина человека, против распространенных или метастатических солидных опухолей, рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомы.
«Триллиум терапьютикс» (Trillium Therapeutics) тестирует гибридные белки TTI-621 и TTI-622, обращающиеся к формату растворимого рецептора-ловушки SIRPαFc, который включает CD47-связывающий домен SIRPα, прилинкованный к Fc-участку иммуноглобулина человека. Молекулы, с одной стороны, нейтрализует супрессивный сигнал CD47, с другой же, отправляет профагоцитарный сигнал «ешь меня». Они изучаются на гематологическом раке, солидных опухолях и грибовидном микозе — в том числе в комбинации с ритуксимабом и ниволумабом.
Ключевое иммуноонкологическое значение CD47 было показано еще девять лет назад, однако прогресс изрядно затормозился патентными вопросами и отсутствием ясности в отношении интеллектуальной собственности на моноклональные антитела против CD47 и SIRPα. Именно потому некоторые биотехнологические компании решили разрабатывать гибридные белки.
Лекарственный конвейер «ОуЭсИ имьюнотерапьютикс» (OSE Immunotherapeutics).
«ОуЭсИ» уже располагает рядом договоренностей с грандами фармотрасли. Так, французской «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) понравилось иммуномодулирующее моноклональное антитело OSE-127 (Effi-7), выступающее антагонистом альфа-субъединицы рецептора интерлейкина 7 (IL-7Rα) [CD127].
Блокирование последнего с последующей интернационализацией его рецептора и формированием нового альфа-гамма комплекса оказывает сильный антагонистический эффект на патогенные T-клетки, вовлеченные в заболевания аутоиммунной природы.
Лекарство готовится к клиническим испытаниям фазы I против неспецифического язвенного колита и синдрома Шегрена.
Мемориальный онкологический центр им. Слоуна — Кеттеринга (MSKCC) получил доступ к моноклональному антителу OSE-703 (Effi-3) против CD127, изучаемому при немелкоклеточном раке легкого и других солидных опухолях.
«Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), заинтересовалась моновалентным антителом FR104 против CD28, востребованным в случае аутоиммунных состояний, таких как ревматоидный артрит и посттрансплантационные осложнения. Ожидается запуск клинических исследований фазы II.
Близится к коммерциализации «Тедопи» (Tedopi) — фирменная комбинация десяти оптимизированных неоэпитопов из пяти опухолевых антигенов, стимулирующая специфическую активацию цитотоксических T-клеток. Препарат проверяется в случае распространенного немелкоклеточного рака легкого и местнораспространенного или метастатического рака поджелудочной железы.
Таргетная терапия
Современное развитие медицины позволило понять многие механизмы развития онкологических заболеваний. В частности стали понятны принципы регуляции деления клеток, нарушение которых и приводит к развитию рака. Понимание этих принципов привело к появлению совершенно новых подходов к лечению, названных таргетной терапией (от слова target — мишень).
Таргетные препараты имеют своей целью ключевые механизмы, лежащие в основе опухолевого процесса и таким образом, оказываются высокоэффективными и менее токсичными, чем многие другие способы лечения.
Преимущества таргетной терапии:
- Высокая эффективность – препараты действуют прицельно на мишень в опухолевой клетке, приводя к нарушению ее жизнедеятельности и гибели.
- Низкая токсичность – препарат избирательно влияет на мишень в опухоли и в идеале не должен влиять на здоровые клетки. К сожалению, это не всегда справедливо, так как мишень иногда может быть как в опухолевых клетках, так и в нормальных.
Варианты таргетной терапии:
- Ингибиторы тирозинкиназ (малые молекулы) – как правило, таблетированные препараты, способные блокировать разные белки в опухоли, препятствуя развитию рака. Таких препаратов на сегодняшний день очень много. Если препарат умеет блокировать один вид белков в опухолевых клетках, его называют монокиназный ингибитор. Если препарат связывается с разными видами мишеней в опухоли, его называют поликиназный ингибитор. К примерам таких препаратов относятся: Вотриент (пазопаниб), Сутент (сунитиниб), Тарцева (эрлотиниб), Иресса (гефитиниб), Нексавар (сорафениб), Тагриссо (осимертиниб), Гливек (иматиниб), Аффинитор (эверолимус), Тафинлар (дабрафениб), Зелбораф (вемурафениб) и т.д.
- Моноклональные антитела – препараты представляют собой высокотехнологичные искусственные белки, способные поражать различные мишени на поверхности опухолевых клеток.
К этой группе относятся: Авастин и Авегра (бевацизумаб), Эрбитукс (цетуксимаб), Герцептин (трастузумаб), Мабтера и Ацелбиа (ритуксимаб), Китруда (пембролизумаб), Опдиво (ниволумаб), Ервой (ипилимумаб) и т.д.
- Прежде чем назначить таргетное лечение, чаще всего необходимо проведение специальных исследований опухолевого материала для выявления «мишеней» в опухолевых клетках (иммуногистохимические и молекулярно-генетические исследования).
- Выбор таргетных препаратов зависит от варианта опухолевого процесса, стадии и наличия специфических мишеней, выявленных при обследовании.
- Часто таргетную терапию комбинируют с различными другими вариантами лечения – химиотерапия, лучевая терапия, хирургия.
- Наиболее часто используемые для лечения рака таргетные препараты и их мишени:
| Авастин | Бевацизумаб | VGF (сосудистый фактор роста) |
|
| Авегра | Бевацизумаб | VGF (сосудистый фактор роста) |
|
| Ацеллбия | Ритуксимаб | CD20 | Лимфомы |
| Вектибикс | Панитумумаб | EGFR | Рак кишки |
| Вотриент | Пазопаниб | VEGFR, PDGFR, FGFR | Рак почки Есть исследования о использовании при саркомах, нейроэндокринном раке, раке щитовидной железы |
| Гертикад | Трастузумаб | Her2-neu |
|
| Герцептин | Трастузумаб | Her2-neu |
|
| Гиотриф | Афатиниб | EGFR | Рак легкого |
| Гливек | Иматиниб | Bcr-Abl, C-kit | ГИСО (GIST) Хронический миелолейкоз |
| Ервой | Ипилимумаб | CTLA-4 | Меланома |
| Зелбораф | Вемурафениб | BRAF | Меланома Проводятся исследования при раке легкого, раке кишки |
| Иресса | Гефитиниб | EGFR | Рак легкого |
| Китруда | Пембролизумаб | PD-1 |
|
| Котеллик | Кобиметиниб | MEK | Меланома Проводятся исследования при раке легкого, раке кишки |
| Мабтера | Ритуксимаб | CD20 | Лимфомы |
| Мекининст | Траметиниб | MEK | Меланома Проводятся исследования при раке легкого, раке кишки |
| Нексавар | Сорафениб | CRAF, BRAF, KIT, RET, FLT3, VEGFR, PDGFR |
|
| Опдиво | Ниволумаб | PD-1 |
|
| Перьета | Пертузумаб | Her2neu | Рак молочной железы (в комбинации с трастузумабом) |
| Стиварга | Регорафениб | VGFR, KIT, RET, BRAF, PDGFR, FGFR | Рак кишки ГИСО (GIST) |
| Сутент | Сунитиниб | PDGFR, FGFR и т.д. |
|
| Тарцева | Эрлотиниб | EGFR | Рак легкого |
| Тафинлар | Дабрафениб | BRAF | Меланома Проводятся исследования при раке легкого, раке кишки |
| Эрбитукс | Цетуксимаб | EGFR | Рак кишки Рак головы и шеи |
Иммунотерапия при раке легких
Кандидатами для назначения иммунотерапии при лечении рака легких являются пациенты с рецидивом, а также больные с неоперабельной формой заболевания. Иммунотерапевтическое лечение может оказаться эффективным даже в тех случаях, когда классическая химиотерапия оказалась безрезультатной.
Препараты иммунотерапии при раке легких назначаются на разных стадиях, а также при метастазировании в другие структуры организма. Дает неплохие результаты в лечении иммунотерапия при мелкоклеточном раке легкого — наиболее агрессивном, который даже при небольших размерах активно метастазирует.
Какие существуют типы иммунотерапии
- Адаптивная Т-клеточная методика — основана на извлечении Т-лимфоцитов пациента с дальнейшей генетической модификацией и введением их обратно в организм больного. Обработанные лимфоциты способны атаковать клетки опухоли.
- Ингибиторы контрольных точек — методика основана на способности иммунитета распознавать и уничтожать злокачественные клетки. Однако в иммунных клетках есть контрольные точки, которые препятствуют иммунитету повреждать нормальные ткани в организме. Этим «пользуются» раковые клетки, прикрываясь этими точками, чтобы избежать атаки со стороны иммунитета. Препараты-ингибиторы, подавляя контрольные точки, помогают разрушать опухоль.
- Терапевтические вакцины — их действие направлено на активацию иммунной системы, целью при этом являются антигены, свойственные опухоли. Для этого в организм больного вводится соответствующий антиген. Мишенью для лечебной вакцины являются самые известные антигены MAGE-3 — определяется у 42% пациентов с раком легких, NY-ESO-1 — определяется у 30% пациентов и др.
Особенности лечения
Каждый из видов иммунотерапии имеет свои преимущества и недостатки. Пациенты, которым назначаются иммунотерапевтические препараты, реже, чем при стандартной химиотерапии, испытывают побочные эффекты.
При хорошем ответе на лечение возможна остановка дальнейшего прогрессирования болезни и предотвращение метастазирования.
Иммунотерапия позволяет увеличить продолжительность жизни у пациентов даже на поздней стадии развития опухоли.
Следует учитывать, что существует возможность чрезмерного активирования иммунной системы, что приведет к развитию какого-нибудь аутоиммунного заболевания. Впрочем, для таких пациентов по-прежнему доступны другие методы лечения: операция, лучевая и химиотерапия. Но иммунотерапия не походит для борьбы с раком у пациентов, иммунитет которых не работает.
Что мы предлагаем
Хотя иммунотерапия — новое направление в онкологии, на сегодняшний день существует множество уже зарегистрированных препаратов, действие которых подтверждено в ходе многочисленных исследований. В России также есть ряд зарегистрированных иммунобиологических препаратов, некоторые из них входят в программу госгарантий и назначаются пациентам в полном объеме.
Однако для их назначения необходим отбор, в ходе которого важно убедиться в чувствительности организма пациента к определенному препарату. Например, чтобы быть уверенным, что в ткани опухоли есть соответствующие молекулы-мишени, нужно сделать молекулярно-генетический анализ, с помощью которого можно назначить терапию, оптимальную для конкретного пациента.
Мы сотрудничаем с известными центрами, чтобы обеспечить нашим пациентам самую качественную медицинскую помощь в полном объеме. Стационары, оснащенные мощными диагностическими комплексами, высокотехнологичные методы лечения, персонализированный подход — все это доступно для пациентов, обратившихся за помощью к нам.