Как правило, диагноз рака предстательной железы (РПЖ) выставляется на основании повышенного уровня простатического специфического антигена (ПСА), данных пальцевого ректального исследования и биопсии предстательной железы с оценкой площади поражения в положительных биоптатах и дифференцировки опухоли (оценка по шкале Глисона).
РПЖ во многих странах занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости, что диктует необходимость исследования новых и оптимизации уже принятых подходов к лечению. Андрогенная депривация в настоящее время является стандартом лечения и имеет большое значение ввиду чувствительности клеток РПЖ к андрогенам.
Примерно 50% пациентов с РПЖ получают гормональную терапию (ГТ) на определенных этапах лечения.
Несмотря на несколько десятилетий клинического применения, по-прежнему существует много разногласий относительно андрогенной депривации (хирургическая или медикаментозная), времени начала ГТ (немедленное или отсроченное),точки приложения ГТ (в режиме максимальной андрогенной блокады или монорежиме), а также продолжительности
и схемы назначения ГТ (постоянная или интермиттирующая). В данном обзоре рассматриваются разные подходы к лечению РПЖ в зависимости от его формы и имеющихся сопутствующих заболеваний и осложнений, приводится описание научных исследований в этом направлении.
Ключевые слова: рак предстательной железы, гормональная терапия, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона.
Для цитирования: Воробьев Н.В., Тараки И.А., Мурадян А.Г. Современные подходы к гормональной терапии рака предстательной железы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;2(6):36-40.
N.V. Vorobyov1, I.A. Taraki1, A.G. Muradyan1,2
1 Moscow Scientific Oncological Institute named after P. A. Herzen — a branch of “National Medical Research Center of Radiology”
2 RUDN University, Moscow As a rule, prostate cancer is diagnosed basing on the increased value of prostate specific antigen (PSA), digital rectal examination (DRE), and prostate biopsy with an assessment of the lesion area in positive biopsies and tumor differentiation (Gleason scale).
Prostate cancer (PCa) in many countries ranks second in the structure of oncological morbidity, that confirms the need to study new and optimize the already existing approaches to treatment. Androgen deprivation is currently the standard of treatment and is very important because of the sensitivity of prostate cancer cells to androgens.
Approximately 50% of patients with prostate cancer receive hormone therapy at certain stages of treatment.
Despite several decades of clinical application, there are still many disputes over the approaches to androgen deprivation (surgical or medicamental), the time of initiating the hormone therapy (immediate or delayed), the point of application of hormone therapy (hormone therapy in maximum androgen blockade or mono mode), as well as the duration and scheme of hormonal therapy (constant or intermittent therapy). In this review, different approaches to the treatment of prostate cancer are considered depending on the form of the disease and the concomitant diseases, conditions and complications; a description of scientific research in this field is provided.
Key words: prostate cancer, hormonal therapy, gonadotrophin-releasing hormone analogues. For citation: Vorobyov N.V., Taraki I.A., Muradyan A.G. Current approaches to hormone therapy of prostate cancer // RMJ. Medical Review. 2018. № 6. P. 36–40.
В обзоре рассматриваются разные подходык лечению рака предстательной железы в зависимости от его формы и имеющихся сопутствующих заболеваний и осложнений, приводится описание научных исследований в этом направлении.
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает второе место в структуре онкологических заболеваний мужского населения Российской Федерации. В 2016 г. выявлено 38 371 новый случай этого заболевания и 12 523 случая смерти от него [1]. По данным ВОЗ, в 2012 г. в мире выявлено 1 094 916 случаев РПЖ и 307 481 случай смерти [2]. Как правило, диагноз РПЖ выставляется на основании повышенного уровня простатического специфического антигена (ПСА), данных пальцевого ректального исследования и биопсии предстательной железы с оценкой площади поражения в положительных биоптатах и дифференцировки опухоли (оценка по шкале Глисона). История появления и развития гормональной терапии (ГТ) РПЖ начинается в 1941 г., когда Чарльз Хаггинс (Charles Huggins) со своими учениками Кларенсом В. Ходжесом (Clarence V. Hodges) и Уильямом Уоллесом Скоттом (William Wallace Scott) выявили связь между андрогенами и клетками РПЖ. Далее, в 1971 г. Эндрю Шалли (Andrew V. Schally) выделил, определил структуру и синтез гонадотропин-рилизинг-гормона, за что в 1977 г. вместе с Рожем Гийменом (Roger Guillemin) получил Нобелевскую премию [3].
Согласно данным M. V. Meng et al., примерно 50% пациентов c РПЖ получают ГТ на определенных этапах лечения [4].
Однако, несмотря на несколько десятилетий клинического применения, по-прежнему существуют разногласия относительно андрогенной депривации (хирургическая или медикаментозная), времени начала ГТ (немедленное или отсроченное), точки приложения ГТ (в режиме максимальной андрогенной блокады или монорежиме), а также продолжительности и схемы назначения ГТ (постоянная или интермиттирующая).
ГТ локализованного РПЖ может быть предложена пациентам, которые отказываются от проведения хирургического лечения или лучевой терапии (ЛТ). По данным исследования Yu-Ning Wong et al., более высокая общая выживаемость наблюдается у пациентов в возрасте 65–80 лет, не получавших ГТ. В исследование было включено 16 535 пациентов с локализованным РПЖ высокой и умеренной степени дифференцировки. Критериями включения были: общая выживаемость >12 мес., отсутствие ЛТ или хирургического лечения в течение 6 мес. с момента постановки диагноза [5]. Аналогичные результаты получены в другом исследовании, включавшем 19 271 пациента в возрасте 66 лет и старше. При этом выявлено, что назначение ГТ по сравнению с наблюдением ухудшает показатель 10-летней выживаемости (80,1% против 82,6%). Однако при анализе выживаемости с учетом дифференцировки опухоли преимущество могут иметь пациенты с низкодифференцированным РПЖ (59,8% против 54,3%) [6]. В 2004 г., M. P. Wirth et al. изучали эффективность 150 мг бикалутамида у пациентов с локализованным и местно-распространенным РПЖ с категорией N0. В общей сложности 8113 пациентов были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа получала бикалутамид в дозе 150 мг/сут (n=4052), 2-я группа — плацебо (n=4061) в дополнение к стандартной радикальной простатэктомии (РПЭ), ЛТ или активное наблюдение. При медиане наблюдения 5,4 года бикалутамид улучшил выживаемость без прогрессирования (ВБП), но не повлиял на общую выживаемость. При анализе подгрупп установлено, что общая выживаемость пациентов улучшилась в группе больных с местно-распространенным РПЖ и, наоборот, уменьшилась в группе пациентов с локализованным опухолевым процессом [7]. В настоящее время нет данных, показывающих преимущество ГТ у пациентов с РПЖ группы высокого риска. В исследовании EORTC 30891, включавшем 939 пациентов с РПЖ, разделенных на 2 группы в зависимости от немедленного или отсроченного начала ГТ, было показано преимущество ГТ у пациентов со стартовым уровнем ПСА >50 нг/мл и/или временем удвоения ПСА 8 баллов, при наличии местно-распространенной опухоли (>T3) и уровне ПСА >20 нг/мл использование дистанционной ЛТ и ГТ рекомендуется. Если ЛТ не может быть проведена, возможно назначение ГТ в режиме монотерапии [11]. На рисунке 1 приводится алгоритм лечения локализованного РПЖ [12].
У 20–40% пациентов после выполнения РПЭ и у 30–50% после ЛТ наблюдается биохимический рецидив в течение 10 лет [13–15]. Под биохимическим рецидивом после РПЭ подразумевается два последовательных повышения уровня ПСА >0,2 нг/мл, после ЛТ — повышение ПСА на 2 нг/мл от уровня надира [16, 17]. Наличие высокого стартового уровня ПСА, местно-распространенной опухоли, положительного края резекции (R1) и индекс Глисона ≥8 баллов повышают вероятность 10-летнего биохимического рецидива после РПЭ до 75% [18–20]. При развитии биохимического рецидива после РПЭ и уровне ПСА 1 нг/мл рекомендуется проведение позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) с 11С-холином или с простат-специфическим мембранным антигеном. Данные показатели ПСА определены Европейской ассоциаций урологов (EAU) в 2017 г., однако с накоплением достаточного опыта в диагностике эти значения могут быть пересмотрены в ближайшее время. При повышении уровня ПСА после предшествующей ЛТ и планировании сальважной терапии рекомендуется выполнение мультипараметрической магнитно-резонансной томографии для выявления суспициозных областей и проведения таргетной биопсии, а также ПЭТ/КТ для оценки лимфатических узлов и исключения отдаленных метастазов. Выполнять КТ-сканирование костей, органов грудной и брюшной полостей рекомендуется при уровне ПСА >10 нг/мл или времени удвоения ПСА 0,5 нг/мл/мес. [21].
При обнаружении биохимического рецидива после РПЭ или ЛТ возможны определенные терапевтические подходы (табл. 1).
В настоящее время имеются противоречивые данные об эффективности ГТ у пациентов после предшествующего лечения первичной опухоли. В группе пожилых пациентов с наличием сопутствующих заболеваний побочные эффекты ГТ, такие как сердечно-сосудистые и тромбоэмболические осложнения, острая почечная недостаточность, наоборот, могут снизить продолжительность жизни [22–24].
Раннее назначение ГТ должно рассматриваться в применении к пациентам с высоким риском прогрессирования заболевания: время удвоения ПСА 7 баллов и высокая оценка ожидаемой продолжительности жизни. В остальных случаях необходимо взвешивать ожидаемую пользу и возможные риски терапии [21]. На рисунке 2 приводится алгоритм лечения биохимического рецидива после РПЭ [12].
Для больных с местно-распространенным заболеванием предстательной железы результаты исследований по поводу немедленной или отсроченной ГТ дискутабельны. Решение для бессимптомного пациента с местно-распространенным РПЖ должно быть принято индивидуально по каждому пациенту после оценки рисков и преимуществ. Нежелательные явления при ГТ (сердечно-сосудистые заболевания, резистентность к инсулину, риск костных переломов) также должны быть приняты во внимание. Пациенты с малым объемом поражения лимфатических узлов (50 нг/мл, время удвоение ПСА
Биохимический рецидив после радикальной простатэктомии: немедленная или отсроченная гормональная терапия
 |
Всеволод Борисович Матвеев Д.м.н., проф., заведующий отделением урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМНvsevolodmatveev@mail.ru |
 |
Виталий Александрович Черняев Врач-онколог отделения урологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМНchercrc@gmail.com |
Как известно, заболеваемость злокачественными новообразованиями предстательной железы увеличивается как во всем мире, так и в России.
При этом благодаря широкому внедрению в клиническую практику определения сывороточного содержания простатического специфического антигена (ПСА) все в большем проценте случаев удается диагностировать заболевание на ранних стадиях, что делает возможным выполнение радикального хирургического лечения.
Однако особенности течения заболевания таковы, что у некоторых пациентов развивается рецидив заболевания отмечается постепенное увеличение показателей ПСА биохимический рецидив (БР). При этом по времени развития БР и скорости прироста ПСА можно предположить характер рецидива.
Если БР наступает более чем через 2 года после радикального хирургического лечения и характеризуется временем удвоения ПСА (PSADT) > 12 месяцев, можно думать о местном рецидиве заболевания. В таком случае основным методом лечения является проведение дистанционной лучевой терапии.
При быстром развитии БР (менее 2 лет после радикального лечения) и быстром PSADT (менее 12 месяцев), вероятно, речь идет о системном рецидиве. В таком случае показано проведение гормональной терапии. При этом до сих пор продолжается дискуссия о сроках назначения гормональной терапии (немедленная или при появлении клинических симптомов).
На сегодняшний день, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, под БР после радикального хирургического лечения понимают увеличение ПСА более 0,2 нг/мл.
Частота развития БР составляет от 19 до 75%. Приведенные данные основываются на результатах ретроспективного исследования Karakiewicz et al. (Urology, 2005), объединившего опыт 8 клиник (5831 пациент).
В исследовании было показано, что риск развития БР зависит от нескольких факторов: местной распространенности опухолевого процесса, степени дифференцировки (показатель Глисона), наличия метастатического поражения лимфатических узлов, присутствия положительного хирургического края.
Следует отчетливо понимать, что увеличение ПСА после радикального хирургического лечения не означает скорую неотвратимую смерть, а только лишь неудачу хирургического лечения. В 1999 г. Pound опубликовал данные исследования, в котором анализировалась судьба пациентов, которым не проводилось лечения при развитии БР.
Из 1997 пациентов, подвергнутых радикальной простатэктомии (РПЭ), у 315 (15%) развился БР. Без дальнейшего лечения наблюдались 304 пациента, и лишь у 103 (34%) из них в среднем через 8 лет развились отдаленные метастазы. От прогрессирования рака предстательной железы (РПЖ) умерли только 44 мужчины. Несколько позже, в 2004 г.
, D'Amico исследовал результаты лечения 8669 пациентов после РПЭ и дистанционной лучевой терапии, из них у 16,7% развился БР и только 7,6% погибли от РПЖ. Но не все случаи БР одинаковы. Да, действительно, есть группа пациентов, для которых риск умереть от РПЖ в случае развития БР не превышает 10%, но есть и те, для которых риск смерти составляет более 90%.
В 2005 г. Freedland определил факторы риска смерти от РПЖ в течение 10 лет после РПЭ (см. таблицу).
На сегодняшний день не было проведено крупных рандомизированных исследований, напрямую сравнивающих результаты лечения при применении немедленной и отсроченной гормональной терапии при развитии БР после радикального хирургического лечения.
Поэтому для выяснения преимуществ того или иного подхода приходится экстраполировать данные, полученные при сравнении немедленной или отсроченной гормональной андрогендепривационной терапии (АДТ) при лечении пациентов, которым не было проведено радикального хирургического лечения.
Ниже приведены результаты 2 наиболее значимых подобных исследований. Это протоколы EORTC 30846 (Schroder et al., 2004) и 30891 (Studer et al., 2006). Дизайн 2 упомянутых протоколов примерно схож. В исследования включались пациенты с первичным бессимптомным РПЖ сТ1-4Ш-Ш0, которым по тем или иным причинам не было проведено радикального хирургического лечения. Пациентов разделили на 2 группы: пациенты 1-й группы получали немедленную гормональную терапию (аналоги ЛГРГ или билатеральную орхидэктомию), для пациентов 2-й группы лечение начиналось только при клиническом проявлении метастазов или обструкции мочеточников (противопоказание растущий уровень ПСА). При анализе результатов лечения показатели общей выживаемости и опухолевоспецифической выживаемости достоверно не различались. Однако при более детальном рассмотрении оказалось, что в результате немедленной гормональной терапии достоверное преимущество в общей выживаемости имели пациенты, ПСА которых был более 20 нг/мл в возрастной группе < 70 лет, и более 50 нг/мл в возрастной группе > 70 лет.
Влияет ли немедленная АДТ на развитие отдаленных метастазов? Данной проблеме было посвящено исследование Moul et al. (2004). Были изучены результаты лечения около 5000 пациентов, которым была выполнена РПЭ по поводу РПЖ. У 27,2% пациентов развился БР.
Пациенты были разделены на 2 группы: немедленной и отсроченной АДТ. В общей когорте пациентов не было показано преимущества немедленной АДТ.
Однако, в группе пациентов, у которых балл Глисона > 7 и PSADT < 12 месяцев, немедленная АДТ достоверно увеличивала время до развития отдаленных метастазов (HR 2,12; p=0,01).
Преимущество раннего назначения гормональной терапии подтверждено недавним исследованием японских ученых Hiroki et al. (Jpn J Clin Oncol 2010), в ходе которого было показано, что в случае развития БР после РПЭ достоверно лучшую беспрогрессивную выживаемость (p=0,012) имели те пациенты, у которых гормональная терапия началась при уровне ПСА < 2нг/мл.
Особую группу представляют пациенты, у которых выявлены метастазы в лимфатические узлы после радикального хирургического лечения. Показано ли им немедленное назначение АДТ? Согласно данным исследования, проведенного Messing et al.
(Lancet Oncol 2006), включившего больных после РПЭ N+, пациенты, начавшие немедленное гормональное лечение, имели достоверное преимущество как в общей выживаемости (p=0,02), так и в опухолевоспецифичной (p=0,001) и беспрогрессивной (p < 0,001) выживаемости.
Интересное исследование предприняли Wirth et al., предложившие пациентам с местно-распространенным РПЖ после РПЭ (рТ3-4ШМ0) в качестве немедленной гормональной терапии антиандрогены (Бикалута мид 150 мг). При медиане наблюдения 6,1 года не было показано преимущества в общей выживаемости, однако риск прогрессирования в группе немедленной гормональной терапии был достоверно ниже (p=0,0041).
Результаты 2 последних исследований были подтверждены мета-анализом Kumar et al. (Cochrane Database), в результате которого доказано преимущество немедленной адъювантной гормональной терапии после радикального хирургического лечения в отношении увеличения 5-летней (p < 0,00001) и 10-летней (p=0,0009) беспрогрессивной выживаемости.
Группа пациентов, у которых развился БР, неоднородна.
Если при повышении ПСА после радикального хирургического лечения в ходе обследования диагностируется местный рецидив заболевания, то для этой группы пациентов методом лечения является проведение дистанционной лучевой терапии, согласно рекомендациям как Европейской, так и Американской ассоциаций урологов. Если же перед вами пациент, у которого высокий уровень ПСА (> 20 нг/мл), местно-распространенный РПЖ рТ3-4, подтверждено наличие метастатического поражения лимфатических узлов, быстро увеличивается показатель ПСА после радикального хирургического лечения (PSADT < 9-12 месяцев), отсутствуют данные за наличие местного рецидива заболевания, то этот мужчина имеет значительный риск системного прогрессирования заболевания. Именно для этой группы больных методом выбора может стать АДТ.
Таблица. Риск смерти от РПЖ в течение 10 лет после РПЭ (Freedland et al., JAMA 2005)
| Время удвоения ПСА | Биохимический рецидив > 3 лет после простатэктомии | Биохимический рецидив < 3 лет после простатэктомии | ||
| Глисон < 8 | Глисон > 8 | Глисон < 8 | Глисон > 8 | |
| > 15 мес | 2% | 4% | 7% | 14% |
| 9,0 — 14,9 мес | 5% | 10% | 15% | 31% |
| 3,0 — 8,9 мес | 16% | 32% | 45% | 74% |
| < 3 мес | 41% | 70% | 85% | 99% |
Средняя оценка:
Ваша оценка: Нет Средняя оценка: 5 (1 vote)
»
Рецидив рака простаты
Радикальная простатэктомия (РПЭ) является наиболее эффективным и широко распространенным в клинической практике методом лечения как локализованного, так и местнораспространенного рака простаты. Однако у некоторых пациентов риск рецидивирования заболевания или прогрессирования опухолевого процесса остается высоким. Согласно решению международного консенсуса, биохимическим рецидивом после хирургического лечения считается повышение ПСА>0,2 нг/мл как минимум в 2 последовательных измерениях.
Рецидив рака простаты подразделяется
- Биохимический
- Локальный
- Диссеминированный (метастатический)
Позвольте охарактеризовать каждую форму рецидива рака простаты.
Биохимический рецидив рака простаты
Биохимический рецидив – это признак развития повторного процесса рака простаты на биохимическом уровне, то есть рост простатспецифического антигена в крови, при этом отсутствие локальных и отдаленных изменений в органах и в лимфатических сосудах. С целью раннего выявлено рецидива рака простаты необходимо контролировать ПСА в каждые 3 месяца.
Золотое правило: локальный рецидив без биохимического рецидива не бывает, а биохимический процесс без локально бывает.
Локальный рецидив рака простаты
Локальный рецидив — это признак развития повторного процесса рака простаты локально (местно). При этом есть рост ПСА в анализе крови и локальные изменения в зоне удаленной простаты, отсутствие метастазов.
Диссеминированная форма рецидива рака простаты
Диссеминированная форма — это признак повторного процесса рака простаты с распространением на органы, лимфатические сосуды.
Как упоминалось ранее наиболее ранний признак выявления рецидива рака просты это контроль ПСА через каждые 3 месяца на протяжении 2-х лет, а далее результат контроля зависит от полученных результатов на протяжении времени наблюдения.
Наличие современного оборудования в XXI веке, позволило выявлять не только биохимический рецидив, но и выявлять локальный рецидив рака простаты на самом начальном ее развитии, а также проводить дифференциальную диагностику со всеми существующими ее формами.
В стенах университетской урологической клиники защищена кандидатская диссертационная работа, посвященная диагностике рецидива рака простаты после радикальной простатэктомии с применением эндоректальной магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением органов малого таза.
Из числа приведенных результатов исследования доказано: что магнитно-резонансная томография (эндоректальная катушка) обладает наиболее высокой чувствительностью (92%) и специфичностью (84), соответственно. В литературе есть работы применение позитронно-эмиссионой томографии (ПЭТ с холином).
Надо подчеркнуть, что методика широко форматная, она сканирует все человеческое тело, чувствительность и специфичность (84%-72%) меньше чем при МРТ с ЭК, по дороговизне превосходит на 5 раз и тяжела в доступности.
Основными предикторами развития рецидива рака простаты является
- Категория онкологического риска
- Предоперационный ПСА
- Стадия рТ
- Глиссон
- Предоперационные результаты МРТ
Результаты проведенных исследований, корреляционный анализ между различными предикторами с высокой степенью достоверности приведены в диссертационной работе. Работа называется применение МРТ с ЭК для диагностики рецидива рака простаты.
Гормональная терапия в комбинированном лечении рака предстательной железы
Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований в мире. По заболеваемости РПЖ занимает 1 место в США и 2 место (после рака легкого) в странах Западной Европы.
В России в 2002 году опухоли предстательной железы заняли 4 место в структуре онкологической заболеваемости мужского населения после рака легкого, желудка и новообразований кожи. При этом по темпу роста показателя заболеваемости РПЖ значительно опережает опухоли других локализаций.
Развитие ситуации в последнее десятилетие в России очень похоже на положение, сложившееся в США во второй половине 80-х и начале 90-х годов.
Связано это с широким распространением в клинической практике теста по определению уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и мультифокальной трансректальной биопсии предстательной железы.
Диагностика РПЖ на основе определения ПСА привела не только к увеличению выявляемости больных, но и изменила структуру распределения больных по стадиям опухолевого процесса в сторону преобладания более ранних стадий заболевания. Так, в 2002 году в России доля больных, у которых выявлена I-II стадия заболевания, составила 33,8%, а III стадия – 38,5%. У 23,3 % пациентов первично диагностируется метастатический РПЖ.
Одним из основных видов лечения РПЖ является гормональная терапия. На стадии генерализованного (метастатического) опухолевого процесса гормонотерапия является ведущим и наиболее эффективным вариантом лечения, позволяющим добиваться ремиссии и стабилизации заболевания у большинства больных.
При локализованном (II стадия) и местно-распространенном (III стадия) РПЖ гормональная терапия также может применяться как самостоятельный метод лечения, но более распространенным вариантом лечебной тактики является применение эндокринных воздействий в сочетании с хирургической операцией или лучевой терапией.
Гормонотерапия может проводиться перед началом хирургического или лучевого лечения, в этом случае ее принято называть неоадъювантной. В том случае, когда гормональное лечение назначается после операции или облучения, терапия обозначается как адъювантная.
В настоящее время в клинической практике используется несколько различных режимов и схем комбинированного лечения РПЖ с применением гормональной терапии.
Основной целью проведения неоадъювантной и адъювантной гормонотерапии является увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных РПЖ, но в различных клинических ситуациях гормонотерапия решает различные задачи.
Неоадъювантная гормонотерапия перед хирургическим лечением РПЖ
Наиболее радикальным методом лечения больных с интракапсулярным РПЖ (T1-T2N0M0) и некоторых больных с экстракапсулярной инвазией опухоли (T3aN0M0) является радикальная простатэктомия (РПЭ).
Хирургическое лечение не приводит к большому числу осложнений и обеспечивает высокие показатели общей и опухолево-специфичной выживаемости больных.
Однако трудности предоперационной оценки степени распространенности опухоли предстательной железы и соответственно клинической стадии РПЖ приводят к гиподиагностике распространенности процесса на дооперационном этапе и к снижению в связи с этим хирургического радикализма.
По данным клиники Mэйо, располагающей опытом нескольких тысяч РПЭ, почти у половины больных с клинически локализованным РПЖ при послеоперационном морфологическом исследовании выявили инвазивный рост в парапростатическую клетчатку, прорастание в семенные пузырьки или метастазы в тазовых лимфатических узлах. Увеличению числа нерадикальных операций способствует также стремление хирурга к достижению хороших функциональных результатов и применение в связи с этим нервосберегающей (для сохранения потенции) и уретросберегающей (для улучшения функции произвольного мочеиспускания) техники при недооценке возможности экстракапсулярного распространения опухоли. Так, по данным различных хирургов, количество операций, сопровождающихся наличием опухоли по линии резекции, составляет 0-71% (в среднем 28%).
При анализе операционного патоморфологического материала после 1,088 РПЭ, выполненных в клинике Mэйо у больных с клинической стадией Т3 (выход опухоли за пределы капсулы предстательной железы), наличие опухолевого роста по линии резекции выявлено у 537 (49%) больных, а у 326 (30%) больных обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах.
Метод неоадъювантной (предоперационной) гормональной терапии был предложен с целью повышения радикализма оперативного вмешательства, уменьшения числа рецидивов и соответственно с целью улучшения безрецидивной выживаемости. Еще в 1944 г. Vallet предложил выполнять перед промежностной РПЭ двустороннюю орхидэктомию.
В последующем были опубликованы данные об увеличении 10- и 15-летней выживаемости больных местно-распространенным РПЖ, которым перед РПЭ выполнялась хирургическая кастрация.
Выраженное уменьшение размеров опухоли и торможение опухолевого роста за счет апоптоза (программируемой гибели) злокачественных клеток в результате неоадъювантной гормонотерапии продемонстрировано в ряде экспериментальных работ на перевивных опухолях у мышей.
Но билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследствие значительного числа побочных эффектов.
Наиболее интенсивно метод предоперационной гормонотерапии стал развиваться после того, как в клинической практике использовать агонисты ЛГРГ (Золадекс, леупролид) и нестероидные антиандрогены (Касодекс, Флутамид), которые применялись, в основном, в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады.
В исследовании канадской группы Labrie (1993) применение комбинированной блокады андрогенов в течение 3 месяцев привело к снижению частоты выявления опухолевого роста по линии резекции до 13% по сравнению с 38% в группе больных, которым проводилось только хирургическое лечение. Максимальная андрогенная блокада использовалась в качестве неоадъювантной гормонотерапии и в других исследованиях, также показавших достоверное снижение частоты нерадикальных операций у больных, получавших неоадъювантную гормонотерапию (табл. 1).
Таблица 1. Частота выявления опухоли по линии резекции (%) в исследованиях по неоадъювантной гормонотерапии
Несмотря на повышение радикализма оперативных вмешательств, которое обеспечивает неоадъювантная гормонотерапия, ни в одном исследовании не было достигнуто различий в частоте и длительности безрецидивного периода после РПЭ.
Развитие биохимического рецидива РПЖ (повышение уровня ПСА>0,1) наблюдалось одинаково часто как у больных, которым проводилась неоадъювантная гормонотерапия, так и у больных, получивших только хирургическое лечение.
Однако ни в одной публикации, посвященной неоадъювантной гормонотерапии перед РПЭ, не приводятся отдаленные результаты лечения (общая и опухолево-специфическая выживаемость больных в течение 5 и 10 лет).
Для того чтобы повысить эффективность предоперационной гормонотерапии предлагается несколько способов, основным из которых является увеличение длительности курса гормонального лечения.
Предлагается вместо традиционного 3-месячного курса проводить андрогенную блокаду в течение 8 и 12 мес. Ряд авторов считает целесообразным проводить гормональную терапию до максимального снижения уровня ПСА.
Однако следует помнить, что удлинение предоперационного периода всегда таит опасность прогрессирования опухолевого процесса, несмотря на гормональные воздействия.
Другим возможным вариантом улучшения результатов комбинированного лечения является применение новых схем гормональной терапии, в частности, монотерапии антиандрогенами. В настоящее время в отделении онкоурологии МНИОИ им. П. А.
Герцена, а также в клиниках урологии Военно-медицинской академии и Российской медицинской академии последипломного образования проводится изучение эффективности предоперационной гормонотерапии касодексом в дозе 150 мг в течение 3 месяцев у больных с высоким риском распространения опухоли за пределы капсулы предстательной железы. Предварительные результаты показывают, что терапия касодексом в дозе 150 мг приводит к снижению уровня ПСА на 86,1% и уменьшению объема предстательной железы на 44%. Частота биохимического прогрессирования в течение 6-18 мес после РПЭ составляет 33,3% в группе больных, получавших касодекс и 54,6% в группе хирургического лечения.
Адъювантная гормональная терапия после хирургического лечения РПЖ
Несмотря на то, что у большинства больных с клинически локализованным (интракапсулярным) РПЖ в результате хирургической операции достигается полное излечение от болезни, у 30% пациентов после РПЭ развивается рецидив заболевания.
Первоначально, как правило, у этих больных развивается биохимический рецидив – (рост уровня ПСА в сыворотке) без признаков местного рецидива или генерализации.
На этой стадии в организме больного существуют микроскопические группы клеток РПЖ, которые не могут быть выявлены существующими методами диагностики.
Развитие ПСА-прогрессирования может отражать как местный рецидив болезни, так и диссеминацию опухолевых клеток по лимфатическим путям и внутренним органам.
Проведение адъювантного гормонального лечения наиболее целесообразно на этой стадии заболевания, так как эффективность терапии более высока при небольшой опухолевой массе.
Кроме того, при минимальных проявлениях болезни общее состояние больного остается хорошим, что позволяет назначать адекватные дозы и режимы лечения.
Адъювантная гормональная терапия после РПЭ назначается, в основном, при выявлении инвазии опухоли за пределы капсулы предстательной железы, опухолевого роста по линии резекции или метастазов в тазовых лимфатических узлах.
К настоящему времени проведено несколько крупных исследований, которые показали преимущество немедленной адъювантной гормонотерапии перед наблюдением после РПЭ.
У пациентов, получавших немедленную гормонотерапию, значительно реже развивались такие осложнения РПЖ как боли в метастатических очагах, инфравезикальная обструкция, требующая выполнения трансуретральной резекции предстательной железы, патологические переломы, компрессия спинного мозга.
В специальном исследовании, посвященном применению послеоперационной гормонотерапии у больных без метастазов в лимфатических узлах, безрецидивная выживаемость в течение 5 лет регистрировалась на 25,2% чаще. Наиболее часто адъювантную гормонотерапию назначают больным, у которых выявляют метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов.
В исследовании ECOG продемонстрировано статистически достоверное увеличение общей выживаемости при проведении адъювантного лечения после РПЭ при выявлении метастазов в лимфатических узлах.Рецидивы РПЖ в течение 7 лет после операции диагностированы только у 14,9% больных, получавших немедленную послеоперационную гормонотерапию и у 89,4% больных, которым адъювантное лечение не проводилось.
В рамках программы ЕРС (ранний рак предстательной железы) было проведено большое исследование, посвященное оценке эффективности адъювантной гормонотерапии (включало 8,013 больных). Больным после местного лечения (РПЭ, лучевая терапия или наблюдение) назначали гормонотерапию касодексом в дозе 150 мг, контрольная группа получала плацебо.
После наблюдения в течение 3 лет выявлено достоверное снижение риска прогрессирования РПЖ (на 42%) и риска развития костных метастазов (на 33%) в группе пациентов, получавших касодекс. Также отмечено, что снижение риска прогрессирования болезни при назначении касодекса 150 мг особенно выражено в подгруппе больных с лимфогенными метастазами.
Неоадъювантная гормонотерапия перед лучевой терапией РПЖ
Дистанционная лучевая терапия по радикальной программе и внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) наряду с хирургическим лечением являются основными методами лечения локализованного и местно-распространенного РПЖ.
Эффективность лучевой терапии в большой степени зависит от дозы облучения, которая подводится к предстательной железе.
Многочисленные исследования показали, что лучшие результаты лечения достигаются при дозе облучения 70 Гр и более.
Однако увеличение дозы лучевой терапии приводит к увеличению частоты и выраженности побочных токсических эффектов со стороны окружающих органов, в первую очередь, мочевого пузыря и прямой кишки.
Проведение неоадъювантной гормонотерапии перед дистанционным облучением позволяет уменьшить объем предстательной железы и соответственно уменьшить объем окружающих тканей, попадающих в зону облучения.
Так, после 3 месяцев неоадъювантной терапии золадексом объем предстательной железы уменьшается на 37%, а лучевая нагрузка на мочевой пузырь и прямую кишку снижается, соответственно на 46 и 18%.
За счет меньшей лучевой нагрузки на окружающие ткани после неоадъювантной гормонотерапии возможно подведение к предстательной железе более высокой дозы облучения, что приводит к повышению эффективности лучевого лечения.
В большом рандомизированном исследовании было показано, что местный рецидив в течение 8 лет после лучевой терапии локализованных и местно-распространенных форм РПЖ развился у 37% больных, получавших неоадъювантную гормональную терапию по схеме максимальной андрогенной блокады (золадекс и флутамид), и у 49% больных, которым неоадъювантная гормонотерапия не проводилась. Выживаемость больных в группе комбинированного лечения также оказалась более высокой, но различия не были статистически достоверными.
В другом исследовании больным РПЖ через 2 года после окончания дистанционной лучевой терапии выполняли биопсию предстательной железы.
Остаточная опухоль в биопсийном материале выявлена у 29% больных, которым проводили неоадъювантную терапию по схеме максимальной андрогенной блокады в течение 3 месяцев перед облучением, и у 69% больных, которые гормональное лечение не получали.
Нередко неоадъювантную гормонотерапию с целью уменьшения объема предстательной железы назначают перед проведением брахитерапии, так как выполнение эффективной имплантации радиоактивных зерен возможно при объеме простаты, не превышающем 50-60 куб. см.
Адъювантная гормональная терапия после лучевой терапии РПЖ
Проведение гормональной терапии во время и после окончания курса лучевой терапии также позволяет улучшить результаты лечения больных РПЖ.
В большом исследовании, включающем 977 больных, сравнивали эффективность самостоятельной дистанционной лучевой терапии РПЖ и облучения с последующей адъювантной терапией золадексом в течение всей жизни пациента.
Адъювантная гормонотерапия привела к увеличению безрецидивной выживаемости до 60% по сравнению с 44% в группе только лучевого лечения и уменьшению частоты развития биохимического рецидива РПЖ с 53% до 20% (при среднем периоде наблюдения 4,5 года).
Наиболее эффективна оказалась адъювантная гормонотерапия в подгруппе больных с плохими прогностическими факторами: выраженным распространением опухоли за пределы капсулы и на окружающие органы и низкой степенью гистологической дифференцировки РПЖ.
В другом исследовании, проведенном Европейской группой по изучению рака, терапию золадексом проводили в течение 3 лет после дистанционной лучевой терапии местно-распространного РПЖ.
Общая 5-летняя выживаемость больных, получавших адъювантную гормональную терапию, достоверно превышала выживаемость в группе больных, которым проводили только облучение, а гормонотерапию назначали при рецидиве заболевания (соответственно 79 и 62%).
Кроме того, показатель безрецидивной выживаемости также оказался значительно выше в группе адъювантного лечения (85%) по сравнению с группой лучевой терапии (48%). Средняя длительность безрецидивного течения составила 6,6 лет в группе комбинированного лечения и 4,4 года в группе больных, не получавших адъювантного гормонального лечения.
Следует отметить, что оптимальная длительность адъювантной гормонотерапии после лучевой терапии в настоящее время не определена, но продолжительность курса гормонального лечения менее 6 месяцев не приводит к улучшению результатов лечения.В последние годы в клинической практике стали использоваться режимы интермиттирующей (прерывистой) гормональной терапии.
В некоторых исследованиях показана одинаковая эффективность адъювантной интермиттирующей и непрерывной гормонотерапии после лучевого или хирургического лечения РПЖ, но число больных и сроки наблюдения невелики, поэтому вопрос о возможности проведения прерывистой гормонотерапии с адъювантной целью нуждается в дальнейшем изучении.
Таким образом, неоадъювантная и адъювантная гормональная терапия с применением современных эффективных препаратов позволяет существенно улучшить результаты лечения больных РПЖ.
кандидат мед.наук Б.Я.Алексеев Материал взят из журнала «Вместе против рака» , №3, 2004.