Проверка «молекулярных часов» раковых клеток с помощью анализа крови

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Врачи уже давно заметили, что возникновение опасных для жизни обострений сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, серьезные приступы аритмии, часто связано с определенным временем суток — намного чаще такие осложнения проявляются ранним утром. Заинтересовавшись этой особенностью, доктора провели многочисленные исследования и выяснили, что это явление тесно сопряжено с работой внутренних часов организма, и что при изучении сердечно-сосудистых заболеваний нужно обязательно уделять внимание особенностям регуляции суточных ритмов организма.

Мы живем в соответствии с ритмами природы: вслед за ночью неизбежно наступает день, тьму обязательно сменяет свет.

И, чтобы приспособиться к этому регулярному, заданному внешней средой чередованию условий, наш организм выработал очень сложный и пока еще окончательно не разгаданный механизм внутренних часов — наш «встроенный хронометр», который физиологи называют суточным или циркадианным (циркадным) ритмом. Если дословно переводить с латинского, то «цирка» означает около, а диа — «день». То есть циркадианный ритм — это ритм с периодом около суток. Зачем же понадобилась эта приставка «около»? Дело в том, что время завершения полного цикла нашего «встроенного хронометра» все еще вызывает споры у ученых, так как внутренняя размеренность организма не вписывается точно в те 24 часа, которые составляют наши астрономические сутки.

В 1962 году физиолог-исследователь Ашофф в качестве эксперимента отправил своих сыновей в звуко- и светонепроницаемый бункер, где они жили, ориентируясь только на свои внутренние ритмы, а не на смену светлого дня и темной ночи.

Это исследование показало, что внутренние хронометры регулярной изменчивости физиологических функций человека на самом деле настроены на ритм в 25 часов [1]. Но есть и другое мнение.

Например, результаты эксперимента под руководством знаменитого спелеолога Мишеля Сифра продемонстрировали, что у участников, заточенных в пещеру на несколько месяцев, наблюдается постепенный переход с 24-часовых ритмов на 48-часовые: 36 часов человеку нужно было для бодрствования и 12 — для сна [2].

Но, так или иначе, не остается сомнений, что в нашем организме работают внутренние биологические часы, и работают они, как выявили генетические исследования последних лет, в каждой клеточке нашего тела.

Генетическую природу биологических ритмов начали раскрывать с 1971 года, когда впервые в мире у мухи дрозофилы был найден часовой ген Per — его назвали сокращением от слова «период» (period) [3]. Было замечено, что мутация в этом гене вызывала у мушек отклонения в периодичности суточного ритма.

Эти исследования положили начало целому ряду открытий, в результате которых сформировалось современное представление о молекулярном устройстве биологических часов.

Итак, как же устроены наши внутренние часы? Последние исследования указывают на то, что внутренние задатчики ритма в нашем организме организованы по законам иерархии: здесь есть самые главные часы и подчиненные часики.

Главным центром циркадианных часов является супрахиазматическое ядро в головном мозге — это плотное скопление из примерно 20 тысяч нейронов, и расположено оно как раз рядом с центром, регулирующем продукцию гормонов в организме.

Что касается подчиненных часиков, то, как показал анализ экспрессии генов в клетках внутренних органов, гены, отвечающие за суточные ритмы, экспрессируются в каждой клетке организма, включая даже соединительную ткань. Это навело ученых на мысль, что каждый орган имеет свои внутренние часы.

Собственную часовую систему внутренних органов назвали периферическими часами, а управляющее ими супрахиазматическое ядро — центральными часами (рис. 1). Свой собственный хронометр есть у печени, у кровеносных сосудов, у сердца, у почек. Но для эффективной работы организма чрезвычайно важно, чтобы все часовые механизмы были настроены на слаженную работу в одном ритме — синхронизированы.

Проверка «молекулярных часов» раковых клеток с помощью анализа крови

Рисунок 1. Иерархия внутренних биологических часов: главным центром циркадианных часов является супрахиазматическое ядро в головном мозге, задающее ритм работы всем клеткам организма посредством вегетативной нервной системы, специализированных гормонов и различных факторов. Подчиненные часы в клетках внутренних органов называются периферическими.

Фазы внутренних хронометров могут сдвигаться под воздействием определенных стимулов, которые способны навязывать свой ритм. Такие стимулы называются цайтгеберами (от нем. Zeit — «время» и geben — «давать») или задатчиками ритма. Каждые часы способны реагировать на свои специфические задатчики ритма.

Например, свет задает ритм центральным часам в супрахиазматическом ядре, тогда как непосредственно на периферические часы он не влияет. Цайтгеберами могут быть не только внешние воздействия, но и особенности поведения: режим физической активности, цикл смены сна и бодрствования и даже режим питания.

Например, четко было показано, что внутренние часы печени больше настроены на ритмичность приема пищи, чем на ритмы смены светлого и темного периодов суток [4].

Главный физиологический синхронизатор всех периферических часов — супрахиазматическое ядро.

Благодаря своим связям со светочувствительными клетками сетчатки глаза, нейроны супрахиазматического ядра способны получать информацию о световом периоде снаружи и подстроить к внешним условиям внутренние ритмы организма.

Синхронизация периферических часовых систем осуществляется посредством вегетативной нервной системы специальными гормонами и, возможно, другими, пока еще мало изученными путями. Ученые с каждым годом открывают и подробно описывают все больше новых факторов, влияющих на регуляцию внутренних ритмов [5].

Потеря синхронизации и прогрессирование болезни

Как показывают эксперименты, синхронизация всех внутренних ритмов — крайне важное условие для сохранения здоровья и продолжительности жизни.

Когда ученые изучают взаимосвязь между сбоем биологических часов и сердечными заболеваниями, то у них возникает очевидный вопрос, что же первично: поломки во внутренних часах вызывают болезни сердца, или сама сердечная патология является причиной нарушения работы наших встроенных хронометров? В попытке ответить на этот вопрос выдвинуто как минимум две противоположные гипотезы.

В пользу гипотезы о том, что потеря синхронизации внутренних ритмов в возникновении болезни первична, был проведен целый ряд интереснейших экспериментов.

Исследователь Тами Мартино анализировал продолжительность жизни золотистых хомячков с особой мутацией в гене tau, которая уменьшает период суточного ритма в периферических часах до 22 часов (рис. 2). Иными словами, внутренние часы у этой линии щекастых грызунов очень спешат.

Оказалось, что и общая продолжительность жизни хомячков с мутацией уменьшается на 20%, а умирают они в раннем возрасте от серьезных заболеваний миокарда — фиброза и кардиомиопатий [6].

Проверка «молекулярных часов» раковых клеток с помощью анализа крови

Рисунок 2. Золотистый хомячок с мутацией в гене tau: внутренние часы хомячка спешат на два часа в сутки. Отсутствие синхронизации внутреннего и внешнего ритмов привело к тому, что у грызуна возникли серьезные проблемы со здоровьем — гипертрофия миокарда.

Однако, когда таким хомячкам создали искусственные условия так, чтобы период чередования света и темноты составлял 22 часа, то сердечная патология сменилась на нормальное функционирование сердца.

Более того, удаление супрахиазматического ядра — главных часов организма — также имело профилактический эффект: гипертрофия миокарда у золотистых хомячков после операции не развивалась.

В чем же причина такого чудесного исцеления?

Полученные результаты свидетельствуют о том, что не столько повреждение периферических часов, сколько утрата синхронизации между центральными и периферическими задатчиками ритма приводит к возникновению сердечно-сосудистой патологии. У мутантных хомячков произошла нестыковка 22-часового периода периферических часов и 24-часового периода центральных часов.

Когда центральному хронометру через изменения внешних условий (свет/темнота) навязали ритм в 22 часа, то он синхронизировался с периферическими часиками, и сердечная патология не развилась. А когда супрахиазмальное ядро удалили, то периферическим часам снова ничто не мешало свободно реализовывать свой собственный ритм, и сердечко хомяка опять же было спасено.

С другой стороны, и сама болезнь способна нарушить слаженность внутренних биоритмов. Например, во время острого инфаркта миокарда в поврежденных клетках происходит сдвиг фаз циркадианных часов по отношению к здоровым тканям. Эта потеря синхронизации очень опасна и может вызвать угрожающие жизни приступы аритмии.

Восстановление слаженности ритмов клеток сердца с естественными циклами остальных органов и тканей и с циклическими сменами условий окружающей среды может стать многообещающей стратегией в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Но для реализации этого направления необходимы очень глубокие знания о закономерностях функционирования биоритмов. Интересно, что даже у здоровых людей циркадианный ритм клеток внутренней оболочки вен варьирует в зависимости от их анатомического положения.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы как можно точнее идентифицировать все цайтгеберы в организме, и использовать полученные знания для починки наших встроенных хронометров в случае сбоя.

Суточная вариабельность сердечно-сосудистых показателей

Еще один очень важный момент заключается в том, что в течение суток чувствительность сердца к стрессу, эмоциональным и физическим нагрузкам различна. Также меняются во времени и сами показатели сердечно-сосудистой функции: артериальное давление, скорость кровотока, частота сердечных сокращений и другие.

Непрерывная запись электрокардиограммы в течение 24 часов у людей в состоянии покоя показывает, что частота сердечных сокращений у человека постоянно варьирует: она достигает минимума на пятом-шестом часу сна и в это время составляет 48–50 ударов в минуту.

Максимума она достигает вечером, примерно в 18 часов, а затем снова постепенно начинает снижаться.

Все эти явления возможны благодаря сложным молекулярным механизмам собственных периферических часов в сердечно-сосудистой системе. Около 10% генов, экспрессирующихся в клетках сердца, имеют суточный ритм экспрессии.

В настоящее время проводится активный поиск факторов, влияющих на работу сердца и обладающих суточной ритмичностью.

Читайте также:  FDA одобрило препарат для лечения рецидивирующей и рефрактерной миеломы

Молекулярные часы уже обнаружены в мышечных клетках сердца, в клетках внутренней выстилки сосудов (в эндотелии) и в мышечных клетках сосудов.

Молекулярные часы в мышечных клетках сердца

Molecular clock — Wikipedia

Молекулярные часы это образное название для метода , который использует частоту мутаций в биомолекул , чтобы вывести время в доисторические времена, когда два или более форм жизни расходились . Биомолекулярной данные , используемые для таких расчетов, как правило , нуклеотидные последовательности для ДНК , РНК или аминокислотных последовательностей для белков .

Ориентирами для определения скорости мутаций часто служат даты окаменелостей или археологические раскопки. Молекулярные часы были впервые испытаны в 1962 году на вариантах белка гемоглобина у различных животных и обычно используются в молекулярной эволюции для оценки времени видообразования или радиации . Иногда их называют генными часами или эволюционными часами .

Раннее открытие и генетическая равноудаленность

Идея существования так называемых «молекулярных часов» была впервые приписана Эмилю Цукеркандлю и Лайнусу Полингу, которые в 1962 году заметили, что количество аминокислотных различий в гемоглобине между разными клонами изменяется примерно линейно со временем, как оценивается из ископаемые свидетельства. Они обобщили это наблюдение, чтобы утверждать, что скорость эволюционного изменения любого указанного белка была приблизительно постоянной во времени и по разным линиям (известная как гипотеза молекулярных часов ).

Генетическое равноудаленности явление впервые было отмечено в 1963 году Эмануэль Марголиэш , который писал: «Оказывается , что количество остаточных разностей между цитохромом с любых двух видов, в основном , обусловлено время , прошедшее с линии эволюции , ведущей к этим двум видам первоначально Если это верно, то цитохром c всех млекопитающих должен в равной степени отличаться от цитохрома c всех птиц. Поскольку рыба отходит от основного ствола эволюции позвоночных раньше, чем птицы или млекопитающие, цитохром c как у млекопитающих, так и у птиц должен в равной степени отличаться от цитохрома с рыбы. Точно так же все цитохром с позвоночных должен одинаково отличаться от дрожжевого белка ». Например, разница между цитохромом с карпа и лягушки, черепахи, курицы, кролика и лошади очень постоянна — от 13% до 14%. Точно так же разница между цитохромом с бактерии и дрожжей, пшеницы, моли, тунца, голубя и лошади колеблется от 64% до 69%. Вместе с работами Эмиля Цукеркандла и Линуса Полинга результат генетической равноудаленности напрямую привел к формальному постулированию гипотезы молекулярных часов в начале 1960-х годов.

Точно так же Винсент Сарич и Аллан Уилсон в 1967 году продемонстрировали, что молекулярные различия между современными приматами в белках альбумина показали, что примерно постоянные скорости изменений имели место во всех линиях, которые они оценивали.

Основная логика их анализа заключалась в признании того, что если линия одного вида эволюционировала быстрее, чем линия сестринского вида со времени их общего предка, то молекулярные различия между внешними (более отдаленными) видами и более быстро развивающимися видами должны быть больше ( поскольку в этой линии могло бы накопиться больше молекулярных изменений), чем молекулярные различия между видами внешней группы и более медленно развивающимися видами. Этот метод известен как тест относительной скорости . В статье Сарича и Уилсона сообщается, например, что перекрестные иммунологические перекрестные реакции на альбумин человека ( Homo sapiens ) и шимпанзе ( Pan troglodytes ) предполагают, что они примерно одинаково отличаются от видов Ceboidea (New World Monkey) (в пределах экспериментальной ошибки). Это означало, что у них обоих накопились примерно равные изменения альбумина со времени их общего предка. Эта закономерность также была обнаружена для всех проверенных ими сравнений приматов. При калибровке с помощью нескольких хорошо задокументированных точек ветвления окаменелостей (таких как ископаемые останки приматов современного вида, обнаруженные до границы KT ), это привело Сарича и Уилсона к утверждению, что расхождение между человеком и шимпанзе, вероятно, произошло всего ~ 4-6 миллионов лет назад. .

Отношения с нейтральной теорией

Наблюдение за скоростью молекулярных изменений, подобной часам, изначально было чисто феноменологическим . Позже работа Мотоо Кимура разработала нейтральную теорию молекулярной эволюции , которая предсказала молекулярные часы.

Пусть имеется N индивидуумов, и для простоты вычислений пусть индивидуумы будут гаплоидными (т.е. имеют по одной копии каждого гена). Пусть частота нейтральных мутаций (т. Е. Мутаций, не влияющих на приспособленность ) у нового человека будет равной .

Вероятность того, что эта новая мутация закрепится в популяции, тогда равна 1 / N, поскольку каждая копия гена так же хороша, как и любая другая. Каждое поколение, каждый человек может иметь новые мутации, поэтому в популяции в целом появляется N новых нейтральных мутаций.

Это означает, что в каждом поколении будут фиксироваться новые нейтральные мутации. Если большинство изменений, наблюдаемых в ходе молекулярной эволюции, являются нейтральными, то фиксации в популяции будут накапливаться с тактовой частотой, которая равна скорости нейтральных мутаций у индивидуума.

μ { displaystyle mu}
μ { displaystyle mu}
μ { displaystyle mu}

Калибровка

Сами по себе молекулярные часы могут только сказать, что один период времени вдвое длиннее другого: они не могут назначить конкретные даты.

Для вирусной филогенетики и исследований древней ДНК — двух областей эволюционной биологии, где можно производить выборки последовательностей в эволюционной временной шкале — даты промежуточных образцов могут использоваться для более точной калибровки молекулярных часов.

Тем не менее, большинство филогений требует, чтобы молекулярные часы были откалиброваны по независимым данным о датах, таким как летопись окаменелостей . Существует два основных метода калибровки молекулярных часов с использованием данных об ископаемых: калибровка узла и калибровка наконечника.

Калибровка узла

Калибровка узлов, которую иногда называют датированием узлов, — это метод калибровки филогении, который выполняется путем наложения ограничений на ископаемые в узлы. Окаменелость для калибровки узлов является самым старым обнаруженным представителем этой клады , что используется для ограничения ее минимального возраста.

Из-за фрагментарного характера летописи окаменелостей самый недавний общий предок клады, вероятно, никогда не будет найден. Чтобы учесть это при анализе калибровки узлов, необходимо оценить максимальный возраст клады.

Определение максимального возраста клады является сложной задачей, поскольку оно основывается на отрицательных доказательствах — отсутствии более древних окаменелостей в этой кладе.

Существует ряд методов определения максимального возраста клады с использованием моделей рождаемости и смертности, анализа стратиграфического распределения окаменелостей или тафономического контроля.

В качестве альтернативы, вместо максимума и минимума, априорная вероятность времени расхождения может быть установлена ​​и использована для калибровки часов. Существует несколько априорных распределений вероятностей, включая нормальное , логнормальное , экспоненциальное , гамма , равномерное и т. Д.

, Которые могут использоваться для выражения вероятности истинного возраста расхождения относительно возраста окаменелости; однако существует очень мало методов для эмпирической оценки формы и параметров распределения вероятностей.

Размещение калибровочных узлов на дереве информирует о размещении неограниченных узлов, давая оценки даты расхождения по филогенезу. Исторические методы калибровки часов могли использовать только одно ограничение по ископаемым (непараметрическое сглаживание скорости), в то время как современные методы анализа ( BEAST и r8s ) позволяют использовать несколько ископаемых для калибровки молекулярных часов. Исследования с использованием моделирования показали, что увеличение количества ограничений по ископаемым увеличивает точность оценки времени расхождения.

Калибровка наконечника

Калибровка кончиков, иногда называемая датировкой кончиков, — это метод калибровки молекулярных часов, при котором окаменелости рассматриваются как таксоны и помещаются на кончики дерева.

Это достигается путем создания матрицы, которая включает набор молекулярных данных для существующих таксонов наряду с набором морфологических данных как для вымерших, так и для существующих таксонов.

В отличие от калибровки узлов, этот метод восстанавливает топологию дерева и одновременно размещает окаменелости. Молекулярные и морфологические модели работают вместе одновременно, позволяя морфологии определять расположение окаменелостей.

Калибровка наконечника использует все соответствующие таксоны окаменелостей во время калибровки часов, а не полагается только на самые старые окаменелости каждой клады. Этот метод не полагается на интерпретацию отрицательных свидетельств для определения максимального возраста клады.

Читайте также:  Одинокие мужчины чаще страдают онкологическими заболеваниями

Полное свидетельство датировки

Этот подход к калибровке наконечника идет еще дальше, одновременно оценивая расположение окаменелостей, топологию и временную шкалу эволюции. В этом методе возраст окаменелости может определять его филогенетическое положение в дополнение к морфологии.

Благодаря одновременному выполнению всех аспектов реконструкции дерева снижается риск искаженных результатов. Этот подход был улучшен путем объединения его с разными моделями.

Одним из современных методов калибровки молекулярных часов является датирование по совокупным свидетельствам в сочетании с моделью окаменелости рождения-смерти (FBD) и моделью морфологической эволюции.

Модель FBD нова в том, что она позволяет «отобранных предков», которые являются ископаемыми таксонами, которые являются прямыми предками живого таксона или линии . Это позволяет размещать окаменелости на ветке над существующим организмом, а не ограничиваться кончиками.

Методы

Байесовские методы могут обеспечить более соответствующие оценки времени дивергенции, особенно если большие наборы данных, такие как те , получено с помощью phylogenomics -Ести работы.

Непостоянная скорость молекулярных часов

Иногда по окаменелостям можно определить только одну дату расхождения, а все остальные даты выводятся из нее. Другие группы видов имеют множество доступных окаменелостей, что позволяет проверить гипотезу о постоянной скорости расхождения.

Последовательности ДНК, испытывающие низкие уровни отрицательной селекции, показали уровень дивергенции 0,7–0,8% на  миллион у бактерий, млекопитающих, беспозвоночных и растений.

В том же исследовании области генома, подвергавшиеся очень высокой отрицательной или очищающей селекции (кодирующие рРНК), были значительно медленнее (1% на 50 млн лет).

В дополнение к такой вариации в скорости с геномным положением, с начала 1990-х годов вариация среди таксонов также оказалась плодородной почвой для исследований, даже в течение сравнительно коротких периодов эволюционного времени (например, пересмешники ).

У морских птиц с трубчатым носом есть молекулярные часы, которые в среднем работают с половинной скоростью, чем у многих других птиц, возможно, из-за долгого времени генерации , а у многих черепах молекулярные часы идут на одну восьмую скорости, чем у мелких млекопитающих, или даже медленнее. Эффекты небольшого размера популяции также могут затруднить анализ молекулярных часов. Такие исследователи, как Франсиско Дж. Аяла, поставили под сомнение гипотезу молекулярных часов. Согласно исследованию Аяла 1999 года, пять факторов в совокупности ограничивают применение моделей молекулярных часов:

  • Изменение времени генерации (если скорость новых мутаций зависит хотя бы частично от количества поколений, а не от количества лет)
  • Размер популяции ( генетический дрейф сильнее в небольших популяциях, поэтому больше мутаций фактически нейтральны)
  • Видовые различия (из-за различий в метаболизме, экологии, эволюционной истории и т. Д.)
  • Изменение функции исследуемого белка (этого можно избежать у близкородственных видов, используя некодирующие последовательности ДНК или подчеркивая молчащие мутации )
  • Изменения интенсивности естественного отбора.

Пользователи молекулярных часов разработали обходные решения с использованием ряда статистических подходов, включая методы максимального правдоподобия и более позднее байесовское моделирование .

В частности, были предложены модели, которые учитывают изменение скорости в разных линиях, чтобы получить более точные оценки времени дивергенции.

Эти модели называются расслабленными молекулярными часами, потому что они представляют собой промежуточное положение между гипотезой « строгих '' молекулярных часов и многоскоростной моделью Джозефа Фельзенштейна и становятся возможными благодаря методам MCMC , которые исследуют взвешенный диапазон древовидных топологий и одновременно оценивают параметры выбранная модель замещения. Следует помнить, что даты расхождения, полученные с помощью молекулярных часов, основаны на статистических выводах, а не на прямых доказательствах .

Молекулярные часы сталкиваются с особыми проблемами в очень короткие и очень длительные сроки. В долгосрочной перспективе проблема заключается в насыщении . По прошествии достаточного времени многие сайты претерпели более одного изменения, но обнаружить более одного невозможно.

Это означает, что наблюдаемое количество изменений больше не линейно со временем, а вместо этого выравнивается.

Даже на промежуточных генетических расстояниях, когда филогенетических данных все еще достаточно для оценки топологии, сигнал для общего масштаба дерева может быть слабым в сложных моделях правдоподобия, что приводит к весьма неопределенным оценкам молекулярных часов.

В очень коротких временных масштабах многие различия между образцами не отражают фиксацию различных последовательностей в разных популяциях.

Вместо этого они представляют альтернативные аллели , которые оба присутствовали как часть полиморфизма общего предка.

Включение различий, которые еще не стали фиксированными, приводит к потенциально резкому увеличению видимой скорости молекулярных часов в очень короткие сроки.

Использует

Техника молекулярных часов — важный инструмент в молекулярной систематике , использовании информации молекулярной генетики для определения правильной научной классификации организмов или для изучения изменений в силах отбора.

Знание примерно постоянной скорости молекулярной эволюции в определенных наборах ветвей также облегчает оценку дат филогенетических событий, в том числе не задокументированных окаменелостями , таких как расхождения между живыми таксонами .

В этих случаях — особенно на длительных отрезках времени — необходимо учитывать ограничения гипотезы молекулярных часов (см. Выше); такие оценки могут отличаться на 50% и более.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Хо, SYW, изд. (2020). Часы молекулярной эволюции: теория и практика . Спрингер, Чам. DOI : 10.1007 / 978-3-030-60181-2 . ISBN 978-3-030-60180-5. S2CID  231672167 .
  • Кумар, С. (2005). «Молекулярные часы: четыре десятилетия эволюции». Природа Обзоры Генетики . 6 (8): 654–662. DOI : 10.1038 / nrg1659 . PMID  16136655 . S2CID  14261833 .
  • Морган, GJ (1998). «Эмиль Цукеркандл, Линус Полинг и часы молекулярной эволюции, 1959–1965». Журнал истории биологии . 31 (2): 155–178. DOI : 10,1023 / A: 1004394418084 . PMID  11620303 . S2CID  5660841 .
  • Цукеркандл, Э .; Полинг, LB (1965). «Эволюционная дивергенция и конвергенция белков». В Bryson, V .; Фогель, HJ (ред.). Развивающиеся гены и белки . Academic Press, Нью-Йорк. С. 97–166.

внешние ссылки

Молекулярные часы

Согласно центральной догме молекулярной биологии, химическая индивидуальность каждого живого организма определяется последовательностью пар оснований в ДНК этого организма. Теория эволюции утверждает, что виды развиваются в течение времени, и параллельно этому развитию изменяются их ДНК. К изменению ДНК могут привести различные события.

Например, медленное накапливание мутаций, массовые ошибки при копировании или проникновение последовательности вирусных нуклеиновых кислот.

Но одно можно утверждать смело — чем больше прошло времени с тех пор, как жил общий предок двух видов, тем длиннее период, в течение которого происходили эти изменения, и, следовательно, тем сильнее отличаются последовательности ДНК этих двух видов.

Следует отметить несколько моментов, касающихся этого утверждения. Во-первых, подсчитав различия между последовательностями ДНК, мы можем построить генеалогическое древо всех живых организмов. Например, у человека и шимпанзе совпадают 98% ДНК. Это означает, что наш общий предок жил совсем недавно.

В то же время у человека и лягушек совпадающая часть ДНК значительно меньше, следовательно наша ветвь отделилась от ветви, занимаемой земноводными, значительно раньше.

Теория эволюции предсказывает, что построенное таким образом генеалогическое древо должно быть сходно с древом, построенным в прошлом веке на основании изучения окаменелостей. По моему мнению, совпадение двух генеалогических древ является одним из самых убедительных доказательств эволюции.

Оно также показывает, что теория эволюции может быть подвергнута проверке (как уже говорилось во Введении, это одно из важнейших требований любой научной теории), поскольку могло оказаться, что люди генетически более близки к лягушкам, чем к шимпанзе.

Метод молекулярных часов использует данные ДНК более фундаментально.

Если изменения ДНК происходят с некоторой средней скоростью — если молекулярные часы тикают равномерно — то, подсчитывая количество различающихся пар оснований в последовательностях двух видов, мы можем получить представление о времени жизни их последнего общего предка. Если частота изменений ДНК постоянна, анализ современной ДНК может рассказать нам о шкалах времени на разных этапах развития генеалогического древа.

В 1980-е годы, когда впервые была предложена концепция молекулярных часов, от исследователей ожидали услышать, что изменения во всех ДНК происходят с одинаковой скоростью — что все часы тикают с одним и тем же интервалом. Однако оказалось, что существует много разных молекулярных часов, и все они идут с разной скоростью.

Читайте также:  Рак щитовидной железы: лечение онкологии, первые признаки, прогноз при опухоли щитовидки, терапия

Например, пары оснований в последовательности важного гена не могут сильно измениться без ущерба для организма в целом, поэтому часы, показывающие время для пар оснований в таких генах, идут относительно медленно.

С другой стороны, большинство сегментов ДНК не влияют на химические процессы в организме, поэтому для этих сегментов часы могут идти быстрее.

Пожалуй, больше всего привлекает в методе молекулярных часов перспектива его применения к недавней эволюции человека. Чтобы лучше все это понять, вам нужно знать, что внутри каждой клетки высокоразвитых организмов имеются крохотные органеллы — митохондрии.

В них сгорает топливо клетки — то есть осуществляется важнейшая функция обмена веществ. Считается, что митохондрии впервые проникли в более сложно организованные клетки миллионы лет назад в процессе симбиоза.

Две клетки, эволюционировавшие независимо друг от друга, обнаружили, что им пойдут на пользу партнерские отношения, при которых одна клетка будет жить внутри другой.

Тот факт, что в митохондрии содержится собственная небольшая петлевидная ДНК (в митохондриальной ДНК человека 26 генов), говорит о том, что это событие произошло очень давно.

В сперматозоидах нет митохондрий, поэтому вся митохондриальная ДНК в вашем организме получена вами из яйцеклетки матери. Другими словами, митохондриальная ДНК передается по материнской линии.

Установлено, что молекулярные часы митохондриальной ДНК тикают почти в 10 раз быстрее, чем часы ДНК, содержащейся в клеточном ядре.

Поэтому для анализа и была выбрана митохондриальная ДНК — ведь за определенный промежуток времени в ней произойдет значительно больше изменений, чем в ядерной ДНК.

Митохондриальная ДНК впервые привлекла к себе всеобщее внимание после того, как в 1987 году группа американских исследователей получила митохондриальные ДНК от 147 представителей различных рас из разных уголков мира и установила количество мутаций, их различающих.

По результатам первого анализа складывалось впечатление, что все современные люди ведут свою родословную от одной и той же женщины, которая жила в Африке около 200 000 лет назад.

Эту женщину немедленно нарекли Евой (или, для большей наукообразности, Митохондриальной Евой) и даже поместили ее на обложку крупного общественно-политического журнала.

К сожалению, этот сногсшибательный результат не выдержал испытания более полным анализом, и ученые больше не вспоминают Еву (она пала жертвой критического анализа ДНК, сделанного компьютерной программой).

Согласно последним научным веяниям, данные ДНК указывают на то, что все современные люди произошли от довольно небольшой популяции — около 5–10 тысяч человек, — жившей в Африке 100–200 тысяч лет назад.

Кислород останавливает старение

После гипербарической оксигенации иммунные клетки становятся моложе.

Гипербарическую оксигенацию используют при кессонной болезни, отравлении угарным газом, при травмах, которые привели к сильной потере крови, при ожогах, при сильных инфекциях (хотя не во всех случаях её эффективность пока что подтверждена).

Суть процедуры в том, что пациент находится в камере (барокамере) с давлением, которое выше, чем обычное атмосферное. В таких условиях кровь лучше насыщается кислородом – его переносят не только эритроциты, но и в значительной мере плазма крови.

Исследователи из Тель-Авивского университета обнаружили, что после гипербарической оксигенации у иммунных клеток человека удлиняются теломеры.

Так называют концевые участки хромосом, в которых не закодировано никакой генетической информации. Их задача в том, чтобы защищать остальную хромосому от повреждений.

Теломеры со временем укорачиваются, и чем он короче, тем больше вероятность разных возрастных аномалий. Поэтому их называют одним из индикаторов старения.

С другой стороны, у клеток есть фермент, который может удлинять теломеры, но обычно этот фермент неактивен. Насыщение крови кислородом, видимо, как-то его активирует.

Эксперименты ставили с 35 добровольцами старше 64 лет – в течение трёх месяцев они прошли 60 сеансов гипербарической оксигенации. В результате в иммунных клетках крови теломеры удлинились на 20–38%.

То есть оксигенация не просто остановила старение, но и обратила его вспять – во всяком случае, в этих клетках.

Более того, как пишут авторы в статье в журнале Aging, в крови на 11–37% уменьшилась доля состарившихся клеток. Про такие клетки мы уже рассказывали: в них, несмотря на все процессы старения, не включается программа клеточного самоуничтожения, как оно должно быть в норме.

В итоге клетка, состарившись, продолжает жить и стареть ещё глубже, и при этом она выделяет разные вещества, которые портят жизнь другим клеткам.

Эксперименты на животных показали, что если очистить организм от состарившихся клеток, это предотвращает некоторые возрастные болезни и продлевает жизнь.

От иммунитета у нас зависит очень и очень много. Возможно, с помощью гипербарической оксигенации, которая его омолаживает, нам удастся то же, что получается с мышами: отсрочить возрастные болезни и увеличить продолжительность жизни. Хотя всё равно здесь рано или поздно нужно выяснить механизм, связывающий омоложение с повышенным уровнем кислорода в крови.

Молекулярные часы помогут победить рак | Экспресс-Новости

Специалисты в области молекулярной биологии создали метод точной диагностики развития раковых заболеваний. Как утверждают ученые — этот метод основан на принципе «молекулярных часов», заложенных в клетки нашего организма.

Подробности:

Молекулярный биолог из Института Сэнджера (Wellcome Trust Sanger Institute) открыл «молекулярные часы», которые тикают в каждой клетке человеческого организма.

Ритм этого «тиканья» помог ученым определить скорость развития мутаций в генах. Что, в свою очередь, поможет врачам рассчитывать скорость раковой опухоли и вносить коррективы в лечебный курс.

Публикация в Nature Genetics приводит детали исследования.

Профессор генетики и молекулярной биологии Майкл Страттон-Сэр утверждает, что на протяжении жизни все клетки изменяются, одни мутации происходят за счет внешних воздействий (загар, курение), другие проходят внутри клетки непрерывно и генерируют мутации в течение десятилетий, об этом пишет wordyou.ru.

Именно такие мутации генетики назвали «подобные часам»: чем старше человек, тем больше мутаций. Ведь каждая клетка в организме человека содержит копию генома. В статье Nature Genetics описано два «подобных часам» мутационных процесса и скорость, с которой оба механизма мутации происходят в разных типах человеческой клетки.

Именно эти «подобные часам» мутационные процессы могут во многом быть причиной рака и старения человека.

Геномы раковых клеток дали ключ к поиску этих молекулярных часов. Исследования рака показали, что мутации оставляют мутационную подпись на геноме онкоклетки. Для выявления мутационные подписей ученые изучили ДНК-последовательности 10250 раковых геномов 36 различных видов рака.

Генетики обнаружили 33 мутационные подписи в раковых геномах раковых, но только двое из них были «подобны часам». Эти два процесса — Подпись 1 и Подпись 5 — показали корреляцию между числом мутаций, обнаруженных в каждом образце раковой клетки и возрастом пациента, когда у него был диагностирован рак.

Молекулярные часы генерируют мутации с постоянной скоростью, накапливая их все больше с возрастом. Исследовав 7329860 соматических мутаций раковых геномов, генетики смогли точно рассчитать время — когда именно клетка стала раковой. Расчет продемонстрировал насколько быстр может быть мутационный процесс, что, несомненно, поможет онкологам понять биологию развития рака и метастазирования.

  • Молекулярный биолог Джулиан Сейл поясняет: «Знание скорости хода молекулярных часов поможет врачам предсказать течение рака в организме, избежать привыкания к медпрепаратам и более гибко подойти к медикаментозному курсу лечения».
  • По материалам портала Слово без границ

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector