Предложен новый подход к иммунотерапии рака яичников

Предложен новый подход к иммунотерапии рака яичников

Изображение опухоли у одной из пациенток, полученное при помощи компьютерной томографии, до и в процессе лечения

Janos L. Tanyi et al / Sci. Transl. Med 2018

Исследователи из университета Пенсильвании показали
безопасность и предположительную эффективность противораковых вакцин на основе
собственных дендритных клеток пациенток с раком яичника.

Женщины, получавшие вакцину
в дополнение к стандартной химиотерапии, имели более высокие шансы выжить в
течение двух лет.

Результаты пилотного испытания на больных ученые опубликовали
в Science Translational Medicine.

Стандартное лечение рака яичника на последних стадиях
заключается в хирургическом удалении опухоли и поддерживающей химиотерапии,
которая не дает размножиться оставшимся опухолевым клеткам.

Несмотря на эти
меры, у значительной части пациенток опухоль снова разрастается.

Чтобы собственный
иммунитет пациента начал самостоятельно бороться с раковыми клетками и «помог»
врачам уничтожить злокачественное образование, ученые разрабатывают различные
методы иммунотерапии, один из которых — противораковые вакцины на основе
дендритных клеток.

Дендритные клетки — это клетки иммунитета, задача которых
заключается в том, чтобы найти чужеродный антиген (незнакомый белок), съесть
его и выставить на своей поверхности.

Затем антигенпрезентирующие клетки отправляются
в лимфоузлы, где «обучают» Т-лимфоциты распознавать чужеродные белки и уничтожать
клетки, на которых эти антигены находятся. Дендритные клетки достаточно легко
получать из неспециализированных лейкоцитов in vitro.

Если такие клетки в пробирке «накормить» нужными
антигенами (например, раковыми), а потом ввести в организм больного, клетки
обучат собственные лимфоциты пациента бороться с раковыми клетками.

Именно такой подход применили ученые из Центра изучения рака
яичника при Медицинской школе Перельмана университета Пенсильвании (США). Для
создания персонализированных вакцин против рака яичника у пациенток брали лейкоциты,
превращали их в дендритные клетки и инкубировали их с экстрактом опухоли
конкретной пациентки.

В процессе роста опухоли клетки мутируют и у них
появляются новые антигены, которых не было в организме до этого, поэтому
инкубация с экстрактом опухоли должна была привести к появлению «продвинутых» дендритных
клеток, которые знали бы о видоизменении опухоли и могли бы сообщить об этом
лимфоцитам.

После подготовки вакцины дендритные клетки вводили пациенткам в
лимфоузлы.

Предложен новый подход к иммунотерапии рака яичников

Схема эксперимента по подготовке вакцины. DC — дендритные клетки

Janos L. Tanyi et al / Sci. Transl. Med 2018

В пилотном испытании вакцин приняли участие 25 пациенток с
рецидивирующим раком яичника третьей и четвертой стадий. Пять из них получали
только вакцину, а остальные получали вакцину в дополнение к лечению препаратом
бевацизумабом, подавляющим рост сосудов в опухоли (10 человек), либо к лечению
бевацизумабом и химиотерапевтическим препаратом циклофосфамидом (остальные 10
человек). Помимо стандартной оценки состояния у пациенток проверяли развитие противоопухолевого
ответа на клеточном уровне. Терапия и наблюдение проводились в течение двух
лет.

За время исследования пациенткам суммарно ввели 392 дозы
вакцины. Оказалось, что она хорошо переносится, не имеет серьезных побочных
эффектов, и действительно приводит к развитию иммунного ответа против неоантигенов
опухоли.

Тем не менее, исключение из схемы лечения химиотерапии оказалось
невозможным — в группе, даже получавшей бевацизумаб, в течение двух лет выжили
только три женщины из десяти, в то время как в группе, получавшей
циклофосфамид, выжили восемь женщин.

Предложен новый подход к иммунотерапии рака яичников

Выживаемость пациенток, которых лечили разными курсами терапии. Cy — циклофосфамид, Bev — бевацизумаб, OCDC — вакцина

Janos L. Tanyi et al / Sci. Transl. Med 2018

Для того чтобы оценить эффективность добавления вакцины к
химиотерапии, исследователи подсчитали выживаемость среди бывших пациенток
центра, которых лечили комбинацией циклофосфамида и бевацизумаба — таких оказалось
56 человек. В течение двух лет лечения 50 процентов этих женщин умерли. В то же
время, в опытной группе, дополнительно получавшей вакцину, выживаемость составила
80 процентов. Таким образом, вакцинация на первый взгляд оказалась эффективна.
Однако из-за того, что выборка женщин, получавших и химиотерапию, и вакцину,
состояла всего из 10 женщин, статистическая значимость этого результата под вопросом. Реальную эффективность вакцинации при рецидивирующем раке яичника
исследователям предстоит выяснить в будущих клинических испытаниях на большем
количестве пациенток.

  • Про другие подходы в иммунотерапии рака можно узнать
    из нашего блога, посвященного «клеточным войнам».
  • Дарья Спасская

Новая иммунотерапия против рака яичников

Предложен новый подход к иммунотерапии рака яичников

Ученые разработали двухкомпонентные антитела, использование которых, как они надеются, сможет расширить возможности иммунотерапии при лечении рака яичников. Новые соединения способны воздействовать сразу на две мишени в опухоли, эффективно преодолевая защитный барьер ее клеток. Кроме того, препараты на основе таких антител, подчеркивают исследователи, будут гораздо менее токсичными, чем их предшественники.

Иммунотерапия является одним из самых новых и перспективных методов лечения ряда онкологических заболеваний.

По мнению некоторых специалистов, уже через несколько лет она сможет дополнить ключевую связку противораковых методик, таких как хирургическое вмешательство, химиотерапия и лучевое лечение. Суть иммунотерапии заключается в использовании моноклональных антител.

Последние представляют собой модифицированные белки, вырабатываемые иммунной системой человека, которые обладают способностью избирательно связываться с присутствующими на поверхности раковых клеток рецепторами.

Разные антитела имеют разный механизм действия. Одни сами выполняют терапевтическую функцию: связываясь с нужным антигеном, запускают процесс гибели раковых клеток.

Другие блокируют антигены, обеспечивающие пролиферацию патологических клеток, и тормозят рост опухоли. Третьи являются «транспортерами» лекарственных препаратов.

Четвертые опознают и помечают раковые клетки, делая их видимыми для других противоопухолевых методов – например, радиотерапии.

При раке яичников, который является одним из самых распространенных онкологических заболеваний среди женщин, иммунотерапия использовалась редко, поскольку применяемые прежде модифицированные антитела не могли эффективно проникать в клетки опухоли.

В ходе ряда экспериментов ученые выявили, что проблема кроется в агрессивном микроокружении раковых тканей яичников.

Так, для него характерны недостаток кислорода, из-за которого антитела не могут пробиться внутрь злокачественной клетки, отсутствие реакции на чужеродные вещества и большое число чрезвычайно крупных рецепторов, затрудняющих проникновение терапевтических антител к мишеням раковых клеток.

Чтобы решить эту проблему, исследователи из медицинской школы Виргинского университета разработали антитела, которые, по их словам, обладают «двойной специфичностью» в распознавании антигена – то есть атакуют сразу две мишени.

В роли первой выступает рецептор фолиевой кислоты 1 (FOLR1), отличающийся высокой экспрессией на опухолевых клетках яичников: с его помощью антитела, подобно якорю, закрепляются на поверхности злокачественной клетки.

Вторая мишень – это так называемый рецептор смерти 5 (death receptor 5), который, связываясь с антителом, запускает механизм программируемой клеточной гибели.

Предложен новый подход к иммунотерапии рака яичниковРазработанные ими антитела ученые протестировали на клеточных культурах и лабораторных мышах. Оказалось, что опухолевые клетки они уничтожают с более чем стократной эффективностью в сравнении с препаратами на основе моноклональных антител, ранее использовавшимися при лечении рака яичников. Кроме того, исследователи обнаружили, что новые белковые соединения менее токсичны, чем их предшественники. Последние быстро покидают кровоток и скапливаются в печени, оказывая токсичное действие на клетки печени. Новые же антитела остаются внутри опухолевых тканей, а потому не обладают негативными побочными эффектами.

Теперь ученые надеются, что в ближайшее время препараты на основе разработанных ими антител, смогут быть испытаны на людях и – в случае положительного результата – станут неотъемлемой частью комплексной терапии рака яичников. Они также убеждены, что новые соединения можно будет модифицировать, чтобы использовать для повышения эффективности лечения других видов онкологии – в первую очередь, предстательной и молочной железы.

Принципы лечения распространенного рака яичников

Принципы лечения распространенного рака яичников

По данным Международного агентства по изучению рака (IARC), рак яичников занимает 7-е место в структуре общей онкологической заболеваемости и 5-е место среди причин смерти от всех злокачественных опухолей у женщин. У женщин в постменопаузальном периоде заболеваемость раком яичников в 10 раз выше, чем у женщин в пременопаузе. Факторы риска развития рака яичников представлены в табл. 1.

Риск возникновения рака яичников у женщин, имеющих кровных родственников с этим заболеванием, составляет 5—10% [1].

Возможность использования различных методов лечения — хирургического, лучевой терапии, химио- и иммунотерапии — и высокая чувствительность большинства гистологических типов опухолей яичников к широкому спектру противоопухолевых препаратов создают предпосылки для длительного лечения больных и позволяют рассматривать данное заболевание как хронический процесс, требующий поэтапного использования различных методов лечения.

Доказательством прогресса в лечении рака яичников является улучшение 5-летней выживаемости (в среднем по всем стадиям): если в 1976 г. 5-летняя выживаемость (по данным SEER-регистра) составляла 38%, то в 1997 г. — 52%.

Предложен новый подход к иммунотерапии рака яичников Таблица 1. Факторы риска развития рака яичников

Стандартным подходом к лечению рака яичников является хирургическое вмешательство с последующей цикловой полихимиотерапией с адъювантной или лечебной целью. В зависимости от распространенности процесса хирургический этап лечения рака яичников преследует следующие цели.

  • Радикальное удаление опухоли при операбельных процессах и установление во время операции истинной распространенности опухоли, что особенно важно при ранних стадиях. По определению EORTC-GCG, оптимальный объем процедур по интраоперационному стадированию после билатеральной сальпин-гоовариэктомии, гистерэктомии и оментэктомии включает: ревизию и пальпацию всей поверхности брюшины; биопсию любых очагов, похожих на метастатические; взятие смывов с брюшины для цитологического исследования; слепую биопсию брюшины правого купола диафрагмы, правого и левого латеральных каналов, стенок таза в области расположения яичников и дугласова пространства, биопсию (или удаление) подвздошных и парааортальных лимфатических узлов. Согласно результатам исследований, адекватное интраоперационное стадирование приводит к «повышению» окончательной стадии у 1/3 пациенток. Интраоперационное стадирование, проводимое в полном объеме, является независимым фактором прогноза общей и безрецидивной выживаемости [2].
  • Максимальное удаление опухолевых масс (циторедукция) при распространении опухоли, не позволяющем провести радикальную операцию. Размеры опухолевых образований после циторедуктивной операции существенно влияют на результаты последующей терапии и прогноз жизни пациенток. Средняя продолжительность жизни больных при максимальном размере остаточных опухолевых образований менее 0,5 см составляет 40 мес, при 0,5—2 см и более 2 см — 18 и 6 мес соответственно [3].
Читайте также:  Меланома века глаза: невус на веке глаза, меланома нижнего века, родинки на веках

Определение оптимальных размеров остаточных опухолей, а следовательно, и понятия оптимальной циторедукции менялись несколько раз за последние 20 лет: от более 2 см до полного отсутствия видимых проявлений [4].

В настоящее время оптимально выполненной циторедуктивной операцией считается та, при которой максимальные размеры оставшихся опухолевых образований не превышают 1 см. Субоптимальной циторедукции соответствует размер оставшейся опухоли 1—2 см.

При размерах оставшихся опухолевых масс более 2 см объем операции считается неоптимальным [5]. Оптимальная циторедукция в ведущих клиниках мира колеблется от 23 до 54%.

При неоптимальной циторедукции рекомендуются повторные хирургические вмешательства после проведения 3—4 курсов химиотерапии.

Показано, что увеличение числа курсов предоперационной химиотерапии с 3—4 до 6 не улучшает выживаемость больных, но ухудшает условия выполнения операций за счет усиления тканевого фиброза, индуцированного химиотерапией [4].

При III—IV стадиях распространенности процесса далеко не всегда возможно выполнение хирургического вмешательства на I этапе лечения. В этих случаях лечение начинают с химиотерапии с обязательным последующим хирургическим вмешательством [2].

По данным нескольких ретроспективных исследований II фазы, результаты лечения сопоставимы с результатами общепринятой лечебной тактики (операция на I этапе) [4]. I линия химиотерапии Современная химиотерапия I линии рака яичников базируется на двух основных положениях: 1) производные платины являются обязательным компонентом лечения и должны применяться в адекватных дозах; 2) эффективность цисплатина и кар-боплатина одинаковая.

Согласно данным N. Colombo [6], лидирующая роль цисплатина и карбоплатина в химиотерапии рака яичников была подтверждена результатами метаанализа индивидуальных данных около 10 000 пациенток — участниц 45 рандомизированных исследований.

Было показано, что выживаемость больных повышается, если лечение начинают с производных платины, по сравнению с химиотерапией без таковых, если производные платины применяют в комбинациях — по сравнению с их назначением в монорежиме в тех же дозах.

При этом цисплатин и карбоплатин обладали одинаковой эффективностью как в монотерапии, так и в комбинациях. Два метаанализа были посвящены определению роли доксорубицина в I линии химиотерапии [6].

Первый включал 6 рандомизированных исследований по изучению циклофосфана в комбинации с цисплатином (CP) по сравнению с трехкомпонентным режимом: те же препараты + доксорубицин (CAP).

Согласно результатам анализа индивидуальных данных каждой пациентки эффективность режима CAP выше, чем режима СP, как по непосредственным, так и по отдаленным результатам лечения с абсолютным улучшением 2- и 5-летней выживаемости на 6% (с 50 до 56% и с 20 до 26% соответственно). Второй метаанализ включал более широкий спектр комбинаций с доксорубицином и также подтвердил преимущества данных режимов при сравнении с комбинациями, не содержащими антрациклины.

Однако результаты проспективного рандомизированного сравнительного исследования ICON2 не совпали с таковыми метаанализов. Режимом контроля в данном исследовании был карбоплатин — монотерапия в оптимальной дозе, т.е. соответствующей AUC6, режимом исследования — CAP.

Результаты лечения 1526 больных показали равную эффективность 2 режимов в отношении как безрецидивной, так и общей выживаемости и дали основание авторам рекомендовать монотерапию карбоплатином в дозе AUC6 в I линии лечения распространенного рака яичников как альтернативу режиму CAP.

Недавно опубликованы результаты работы, посвященной анализу причины расхождения результатов приведенных исследований. На основе математической модели, использованной при проведении метаанализов, были воспроизведены кривые выживаемости для каждой группы больных, участвовавших в исследовании ICON2, и совокупные кривые выживаемости больных, включенных в 2 метаанализа.

Затем проведено сравнение полученных кривых. Кривые выживаемости больных, получавших лечение по схеме CAP в рамках ICON2 и включенных в метаанализы, почти не отличались друг от друга. Однако выживаемость больных, получавших карбоплатин, была значительно выше, чем больных, получавших режим CP, разовая доза цисплатина в котором составляла 50—60 мг/м2.

Таким образом, различие в полученных результатах может быть объяснено более высокой эффективностью карбоплатина в дозе AUC6 по сравнению с режимом CP с использованием неадекватно низкой дозы цисплатина [6].

Несмотря на данные метаанализов и ICON2, комбинация CP на протяжении нескольких лет оставалась стандартом I линии химиотерапии в мире (и остается стандартом во многих российских клиниках).

Однако необходимо отметить, что в принятый стандарт цисплатин был включен уже в более высокой дозе, в частности в США циклофосфан 750 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2, в России циклофосфан 600 мг/м2 + цисплатин 100 мг/м2.

Дальнейшее развитие химиотерапии было связано с изучением и внедрением в клиническую практику таксанов.

Рандомизированные исследования последних 10 лет (табл. 2) показали, что сочетание паклитаксела с цисплатином достоверно улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с комбинацией цисплатин + циклофосфан (режим СР). Замена цисплатина карбоплатином привела к снижению токсичности химиотерапии без ухудшения отдаленных результатов лечения [7, 8].

Итогом рандомизированных исследований явилось признание стандартом I линии химиотерапии комбинации паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC5.

По данным рандомизированного исследования (SCOTROC), посвященного сравнительному изучению комбинации карбоплатина AUC5 с доцетакселом 75 мг/м2 или паклитакселом 175 мг/м2, до-цетаксел оказался достойной заменой паклитакселу, что может быть использовано для индивидуализации лечения [9].

В стройную систему научно обоснованных рекомендаций не вписывались результаты исследованиий ICON3 и GOG 132 (см. табл. 2).

Согласно полученным в этих исследованиях данным остается правомочным назначение в I линии химиотерапии монотерапии карбоплатином или цисплатином в адекватных дозах (карбоплатин AUC6, цисплатин 100 мг/м2) [10].

Комбинация производных платины с таксолом не приводит к достоверному улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения по сравнению с монотерапией препаратами платины.

Предложен новый подход к иммунотерапии рака яичников Таблица 2. Результаты рандомизированных исследований по определению оптимальной I линии химиотерапии распространенного рака яичников [6]

Полученные результаты не согласуются с данными исследований GOG 111 и OV10. Существуют различные мнения о причинах подобного противоречия.На наш взгляд, наиболее обоснованным является мнение N. Colombo [6].

Автор обращает внимание на различие в режимах контроля, которые использовались в данных исследованиях: GOG 111 и OV10 — цисплатин + циклофосфан, GOG 132 — цисплатин 100 мг/м2, ICON3 — карбоплатин AUC6 или CAP.

Согласно исследованию ICON2 эффективность монотерапии карбоплатином AUC6 и режима САР в I линии одинакова.

Как сказано выше, противоречие между результатами ICON2 и данными 2 метаанализов по сравнению CAP/CP может быть объяснено различием в эффективности контрольных режимов: более низкая по сравнению с карбоплатином AUC6 эффективность CP вследствие неадекватно низких доз цисплатина.

По аналитическим данным исследования OV10, химиотерапия по схеме циклофосфан + цисплатин достоверно чаще сопровождалась увеличением интервала между курсами лечения, что привело к статистически значимому снижению средней интенсивности дозы цисплатина в комбинации с циклофосфаном по сравнению с режимом паклитаксел + цисплатин (22,4 и 24,4 мг/м2 в неделю; p

Новый вид иммунотерапии препятствует распространению рака яичников | Университетская клиника

Рак яичников коварен – при его возникновении долго не наблюдается никаких характерных симптомов, поэтому заболевание нередко регистрируется очень поздно, когда опухоль достигла больших размеров и дала метастазы. Поэтому только четверо из шести женщин с этой болезнью остаются живы через пять лет. Исследователи из Орхусского университета, Дания, надеются изменить эту ситуацию.

Вместе с коллегами-исследователями из Франции и Великобритании они опубликовали исследование, показывающее, как можно воспрепятствовать распространению рака яичников и уменьшить опухоль. Для этого нужно удалить специфические иммунные клетки – макрофаги из жира в брюшной полости. Это внутренний сальниковый «тощий жир», который не следует путать с тем, который находится под кожей.

Рак яичников вызывают макрофаги

Специалисты по биомедицине Орхусского университета в своем исследовании, опубликованном в «Journal of Experimental Medicine», указали, что этот тип рака чаще всего возникает в маточных трубах. Затем злокачественные клетки отделяются и прикрепляются к ткани яичников, чтобы выжить.

В этом случае сальниковый жир становится «хозяином» для клеток, которые иначе погибли бы. Находящиеся в нем специфические иммунные клетки макрофаги становятся участниками развития болезни. Они начинают помогать опухоли распространяться дальше по брюшной полости.

Начинает помогать опухоли, по пока непонятным причинам, и другой тип макрофагов, находящихся в кровотоке. Эти клетки противодействуют попыткам иммунной системы бороться с растущим новообразованием. В результате опухоль, которой удается скрыться от разрушительного действия иммунитета, увеличивается в размерах.

Ученые провели опыты на мышах, удалив у них макрофаги, обнаруженные в жировой ткани, но это не дало результата. Тогда ученые удалили и другие макрофаги, которые находились в крови. После этого опухоль стала менее распространенной и уменьшилась в размере.

Читайте также:  Резекция почки: послеоперационный период, лапароскопическая резекция почки при раке

Новые препараты позволят улучшить выживаемость при раке яичников

Результаты исследования имеют очевидный потенциал для улучшения лечения в будущем, хотя до сих пор тестирование проводилось только на мышах. Следующим шагом является разработка лекарства, которое можно было бы проверить на людях. Существует большая вероятность успешного тестирования препаратов, потому схожие по составу лекарства уже показали свою эффективность при раке кожи.

Новый метод лечения должен помочь при раке яичников, значительно улучшая прогноз даже на поздних стадиях болезни.

Однако гораздо надежнее и лучше своевременно выявлять злокачественные опухоли яичников с помощью УЗИ малого таза и анализа крови на онкомаркеры. Ведь онкология, обнаруженная на раннем этапе, лечится гораздо легче.

Фарматека » современные аспекты лечения brca-ассоциированного рака яичников

Рак яичников (РЯ) по-прежнему остается ведущий причиной смертности от онкогинекологических заболеваний. В данной статье представлен актуальный обзор данных о частоте встречаемости BRCA-ассоциированного РЯ. Рассмотрены различные аспекты лечения больных этим заболеванием, в т.ч.

особенности проведения химиотерапии при BRCA-ассоциированном РЯ, а также роль и перспективы развития новых методов лечения, включая таргетную терапию и иммунотерапию. Информация о наличии мутации в генах BRCA1/2 может оказать значимое влияние на лечение больных поздними стадиями РЯ на всех этапах лечения пациенток. Проведение дальнейших исследований в этой области, в т.ч.

с использованием современных таргетных и иммунотерапевтических агентов, должно способствовать улучшению результатов лечения больных.

Ключевые слова: рак яичников, BRCA1/2, химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия, PARP, ингибиторы PARP, олапариб, рукапариб, нирапариб, цисплатин, карбоплатин

Рак яичников (РЯ) – лидирующая причина смертности от онкогинекологических заболеваний в России. В 2016 г. РЯ был выявлен у 16 тыс. женщин, 7645 женщин умерли от РЯ, при этом тенденции к снижению смертности от РЯ не наблюдается [1].

Для сравнения: заболеваемость и смертность от рака тела матки составили 25 096 и 6 731 случай соответственно [1].

Значительное влияние на высокую смертность от РЯ оказывает поздняя диагностика заболевания: в 70% случаев оно выявляется на поздних стадиях [2].

Хорошо известно существование наследственной предрасположенности к развитию РЯ: наличие хотя бы 1 родственника 1-й степени родства с диагнозом РЯ повышает риск заболеть в 3 раза по сравнению с общей популяцией [3].

Во многих случаях наличие такой предрасположенности связано с носительством мутаций в генах BRCA1/2:й риск развития РЯ в течение жизни достигает 44 и 17% для мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 соответственно [4].

Истинная распространенность мутаций в генах BRCA1/2 при РЯ неизвестна, различные авторы оценивают частоту их встречаемости в 6–43% [5–9].

Наибольшая частота встречаемости мутаций отмечена в исследованиях с массой пациентов с известными факторами риска носительства мутаций в указанных генах (молодой возраст, евреи-ашкенази).

В сочетании с использованием различных методов диагностики это резко затрудняет корректную оценку превалентности BRCA-ассоциированного РЯ.

Тем не менее в соответствии с данными современных исследований на долю носителей мутаций в указанных генах приходится около 15% всех случаев развития РЯ [7, 10, 11].

Гены BRCA1/2 играют важную роль в поддержании стабильности генетического материала в клетках.

Хотя точные механизмы до конца не изучены, известно, что оба гена участвуют в процессах гомологичной рекомбинации ДНК, необходимых для устранения двунитевых разрывов [12, 13].

Данные многочисленных исследований показывают, что BRCA-ассоциированный РЯ отличается рядом особенностей течения, которые могут значимо влиять на тактику лечения пациенток. Данная статья посвящена обзору современных тенденций в лечении BRCA-ассоциированного РЯ.

Ингибиторы PARP: история создания, механизм действия и роль в лечении РЯ

Ферменты семейства PARP (поли [АДФ-рибоза] полимераза) вовлечены в различные внутриклеточные процессы, включая восстановление ДНК после однонитевых разрывов.

На фоне подавления активности PARP происходит накопление и персистирование однонитевых разрывов в ДНК клеток, что ведет к постепенному возникновению двунитевых разрывов.

Вследствие функционирования других ферментов системы репарации само по себе подавление активности PARP не приводит к гибели клеток, т.к. повреждения устраняются благодаря работе системы гомологичной рекомбинации ДНК [14].

Ситуация меняется в случае одновременного нарушения функционировании гомологичной рекомбинации, что отмечается, в частности, при мутациях в генах BRCA1/2. На этом фоне двунитевые разрывы становятся неустранимыми, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Это легло в основу концепции синтетической летальности.

Результаты современных исследований показывают, что механизм противоопухолевого действия ингибиторов PARP реализуется благодаря нескольким основным механизмам [15]:

  • Непосредственное подавление активности ферментов PARP, что приводит к накоплению в клетках одно- и двунитевых разрывов ДНК, неустранимость которых на фоне нарушенного функционирования гомологичной рекомбинации ведет к гибели опухолевых клеток.
  • Блокирование PARP на нити ДНК («PARP trapping») – после воздействия ингибиторов PARP данный белок остается связанным с поврежденной ДНК, что делает невозможным последующую репарацию. Дополнительно это приводит к нарушению синтеза поли [АДФ-рибозы].
  • Подавление присоединения комплекса BRCA1 и белка BARD1 (BRCA1-associated RING domain protein) к ДНК, что может быть особенно важно в условиях нарушенного функционирования BRCA1.
  • Активизация процесса негомологичного соединения концов ДНК (non-homologous end joining, NHEJ) – менее точного варианта восстановления целостности ДНК после двунитевых разрывов, приводящего к появлению хромосомных перестроек, нестабильности структуры ДНК и последующей активации апоптоза клеток.

Первым ингибитором PARP, появившимся в клинической практике и одобренным для лечения РЯ, стал олапариб. Препарат был одобрен в Европе и в США в декабре 2014 г. Примечательно, что первоначально препарат получил одобрение регуляторных органов по разным показаниям.

В Европе (и несколько позднее в России) препарат был одобрен в качестве поддерживающей терапии при рецидивах РЯ. Решение было основано на результатах исследования Study 19 (n=265), чьи результаты были впервые представлены в 2012 г.

Включались пациентки с платиночувствительными рецидивами серозного РЯ высокой степени злокачественности (G3), получившие ≥2 линий платиносодержащей химиотерапии (ХТ).

Обязательным условием включения было достижение объективного ответа после последней линии ХТ с использованием платинового агента [11].

Пациентки рандомизировались в соотношении 1:1 в группу олапариба (400 мг×2 раза в сутки) или в группу плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8,4 месяца в группе олапариба по сравнению с 4,8 – в группе плацебо (отношение рисков [ОР] – 0,35; p

Онкогинекологические заболевания

Реже возникают новообразования наружных гениталий и влагалища. Эти поражения могут быть первичными, возникающими в самих органах, либо метастатическими, если рак распространился из других органов. Наиболее часто метастазы поражают яичники. Современная медицина позволяет выявлять эти типы рака в ранней стадии, что повышает шансы на полное излечение.

Гинекологическая онкология

Раковые поражения женской репродуктивной сферы относятся к одним из наиболее часто выявляемых опухолей. Злокачественные опухоли женских гениталий составляют до 18% от всех видов онкологии, из них наибольше число приходится на поражение шейки матки, а встречаемость рака яичников и тела матки колеблется в разных странах в пределах 4-5%. На ранней стадии выявления эти виды рака излечимы, процент рецидивов у них невысок. Но зачастую опухоли выявляются уже на поздней стадии, когда подходы к лечению существенно ограничены, рак распространился на соседние органы.

Сегодня существуют методы раннего выявления онкогинекологии, но не все женщины настороженно относятся к своему здоровью и регулярно проходят скрининговые исследования для раннего обнаружения онкологических заболеваний в гинекологии.

Виды гинекологической онкологии

Если рассматривать все злокачественные гинекологические заболевания, важно подчеркнуть, что рак имеет разные типы и симптомы. Злокачественные клетки могут возникать:

  • В области шейки матки, протекая стадийно – от дисплазии клеток и карциномы in situ, когда поражение ограничено только поверхностным эпителием, до инвазивного рака, поражающего все слои клеток, распространяющегося вглубь.
  • В области слизистой оболочки матки, формируя карциному эндометрия. Клетки опухоли распространяются в тело матки и окружающие ткани, метастазируют в яичники и лимфоузлы, отдаленные органы.
  • В теле яичников – обычно рак развивается в форме овариальной карциномы. Это одна из самых агрессивных форм рака половой сферы, он поражает ткани яичников и окружающие клетки, лимфатические узлы, метастазирует в печень и легкие.
  • В области вульвы – возникает карцинома клеток кожи в зоне преддверия влагалища. Изначально изменения локализованы в поверхностных тканях, постепенно проникая вглубь.

Относительно редкими формами онкологии гениталий считаются рак влагалища и маточных труб. Особая форма рака – это пузырный занос с развитием хориокарциномы, опухоли из тканей плодного яйца (трофобласта).

Причины развития гинекологического рака

Хотя точная причина для большинства видов гинекологического рака не определена, ведущими факторами, способствующими трансформации клеток в опухоль, считают гормональный дисбаланс. Обычно это нарушение концентрации эстрогеновых и гестагеновых гормонов со сдвигом в сторону гиперэстрогении. Избыток эстрогенов стимулирует клеточные рецепторы, ускоряя процессы пролиферации (размножение и рост клеток), что в определенный момент может привести к трансформации клеток в рак.

Читайте также:  Сильные отеки при онкологии: что делать, лечение и причины, отек конечностей при онкологии

Отдельно выделяют причины развития для рака шейки матки. Уже доказано, что на его развитие влияет вирус папилломы человека (ВПЧ) отдельных штаммов.

Он внедряется в клетки, встраиваясь в ДНК, запуская процесс образования клеток, имеющих трансформации.

Для этого типа рака типична стадийность течения от минимальных изменений на слизистой, которые могут длиться годами, до более агрессивного роста.

Опухолевые клетки, которые образуются в тканях, от момента их появления до развития опухоли могут развиваться до 5-10 лет и более. Если диагностика выявляет рак на ранней стадии, возможно успешное и полное излечение.

Группы риска по развитию рака

Хотя признаки рака по гинекологии могут определяться у любой женщины, даже не имеющей каких-либо проблем с репродуктивной сферой, есть определенные факторы риска, повышающие вероятность онкологии:

  • избыточный вес и ожирение, так как клетки жировой ткани гормоноактивны;
  • раннее начало месячных и их позднее завершение, указывающее на гормональные изменения;
  • ановуляция (отсутствие выхода яйцеклеток из яичников).

Для развития рака матки выделяют ряд дополнительных факторов риска:

  • наступление менопаузы после 50 лет;
  • нерожавшие женщины;
  • гипертензия и диабет;
  • нарушения менструального цикла с обильными и нерегулярными кровотечениями.

Для рака шейки матки дополнительными факторами риска считаются большое количество половых партнеров и половые инфекции, повышающие шансы на заражение ВПЧ.

Первые признаки и типичные симптомы разных видов рака

Для каждого типа опухолей есть типичные первые признаки, на которые женщине нужно обращать внимание.

Для рака шейки типичны кровотечения при спринцевании, половых контактах, боль внизу живота, учащение мочеиспусканий, ночная боль в области поясницы  

Источник:Li H, Wu X, Cheng XAdvances in diagnosis andtreatment of metastatic cervical cancer //

J Gynecol Oncol. 2016 Jul;27(4):e43. doi: 10.3802/jgo.2016.27.e43

.

При опухоли эндометрия возникают межменструальные кровотечения, мажущие выделения. Если женщина вступила в климакс, возможны кровотечения без цикличности, обильные водянистые выделения. Боль возникает на поздних стадиях, распространяется на поясницу, крестец и лобок.

При раке влагалища начальные признаки отсутствуют, по мере развития рака возможны выделения, язвы на слизистой, кровотечения, боли внизу живота.

Рак вульвы проявляется как новообразование на половых губах, жжение, зуд и язвы с кровотечением.

Поражение яичников длительное время не дает о себе знать, обнаруживается при обследованиях. На поздней стадии типична боль неопределенного характера.

Стадии гинекологического рака

Рак в гинекологии обычно описывается по системе TNM. Заглавные буквы означают характеристики самой опухоли – Т (tumor) со стадиями рака от Т1 до Т4, в зависимости от размеров.

Выделяют стадии Тх – когда опухоль невозможно распознать:

  • Тis – для карциномы в шейке матки;
  • Т1 – опухоль небольших размеров, не выходящая за пределы зоны возникновения;
  • Т2 – опухоль входит в соседние зоны органа;
  • Т3 – поражения органов малого таза;
  • Т4 – поражения отдаленных органов.

Второй пункт оценки – это лимфоузлы N (nodus):

  • стадия 0 – поражения не определяются;
  • стадия 1 – есть поражения регионарных лимфоузлов.

М – это метастазирование:

  • стадия Мх – нет данных о поражении;
  • стадия М0 – нет отдаленных метастазов;
  • стадия М1 – отдаленные метастазы выявлены.

Диагностика гинекологического рака

Скрининговое обследование для выявления рака шейки – это РАР-тест (цитологический мазок с определением типа клеток). При обнаружении атипичных клеток возможно минимальное вмешательство и устранение зоны поражения. Обследование проводится каждый год в период от 5 дня цикла до 25 дня. Также показаны расширенная кольпоскопия с прицельной биопсией очага. Проводят лабораторное исследование тканей из подозрительного очага.

Диагностика рака яичников возможна на основании выявления онкомаркера, сигнализирующего о раке СА-125. Если его уровень высокий, проводят УЗИ, лапароскопию с забором биопсии, исследуют региональные лимфоузлы с их биопсией.

Для выявления рака матки показано УЗТ, диагностическое выскабливание с изучением полученных клеток, УЗИ лимфоузлов на предмет метастазов, КТ малого таза с контрастом, а также исследование грудной и брюшной полости для определения метастазов  

Источник:А.Н. Востров, Казакевич В.И., Митина Л.А., Степанов С.О., Гуц О.В., Новикова Е.Г., Мухтаруллина С.В.История и принципы ультразвуковой диагностики опухолей женской репродуктивной системы.

Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва. 2017; 4 (3): 116—123. DOI http://dx.doi.org/10.18821/2313-8726-2017-4-3-116-123

.

Тактика лечения рака в гинекологии

Основа лечения любого типа рака – операция для полного удаления пораженных тканей. Если удалятся все пораженные ткани и раковые клетки, рецидивы не возникают, но это сложно реализовать практически, за исключением неинвазивной карциномы шейки матки. Поэтому для предотвращения дальнейшего роста опухоли операцию дополняют терапевтическими методами лечения, чтобы подавить те клетки, которые могли остаться после удаления  

Источник:Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, О.Н, Чуруксаева, А.Б. Виллерт, С.В. МолчановОптимизация современных подходов в лечении гинекологического рака основных локализаций //

Злокачественные опухоли, 2017, т.7, № 3, спецвыпуск 1, с.66-72

.

  • Консервативная терапия показана при невозможности полного удаления опухоли или ее неудобной локализации. В этом случае определяют вид вмешательства, позволяющий сократить размер опухоли, чтоб ее можно было удалить. При запущенных стадиях рака лечение направлено на продление жизни и уменьшение симптомов рака (паллиативное лечение).
  • Лучевые методы терапии проводятся с помощью наружного источника излучений или при использовании радиопрепаратов, вводимых в шейку или тело матки. Нередко методики комбинируют между собой.
  • Использование химиотерапии показано для того, чтобы убить раковые клетки, которые делятся быстрее обычных. Хотя препараты активны в отношении рака, они также могут влиять на некоторые клетки собственного тела, из-за чего имеют побочные эффекты. Химиотерапия показана при раке с метастазами, особенно если они небольших размеров и их трудно удалить при операции.
  • Гормональная терапия для гормонозависимого рака. Препараты подавляют активность гормонов тела и блокируют рецепторы опухоли к гормонам. Это приводит к их гибели. Наиболее часто применяют антиэстрогеновые средства, которые имитируют искусственный климакс, приводят к обратному росту опухоли. Возможно применение прогестинов, блокирующих рост гестагензависимого рака  Источник:Zang Y, Dong M, Zhang K, Gao C, Guo F, Wang Y, Xue FHormonal therapy in uterine sarcomas //Cancer Med. 2019 Apr;8(4):1339-1349. doi: 10.1002/cam4.2044. Epub 2019 Mar 21 .
  • Иммунотерапия рака – один из самых новых методов. Он основан на обучении иммунной системы к распознаванию и уничтожению клеток рака. Иммунопрепараты делают рак видимым для иммунитета, за счет чего клетки атакуют и уничтожают опухоль.

Каковы прогнозы гинекологического рака

Прогноз в отношении гинекологического рака зависит от того, в какой стадии выявлена опухоль. Если это рак шейки матки в стадии неинвазивной карциномы, возможно полное излечение при удалении зоны поражения. В первой стадии рака процент полного излечения достигает 80%, если это не агрессивные и быстрорастущие опухоли  

Источник:С.Н. Пузин, Е.В. Коржевская, Ю.Г. Паяниди, Д.С. Огай, С.В. Хохлова, А.Ю. Кашурников, Е.В. ВоробьеваОпределяющее влияние стадии заболевания на прогноз и реабилитацию больных в онкогинекологии //

Медико-социальная экспертиза и реабилитация, 2013, №1, с.3-8

.

Хуже прогнозы при поражении лимфоузлов и прорастании рака в соседние органы, особенно при метастазах. В этих случаях операция и последующее лечение направлено на повышение качества жизни и ее продолжительности.

Источники:

  1. А.Н. Востров, Казакевич В.И., Митина Л.А., Степанов С.О., Гуц О.В., Новикова Е.Г., Мухтаруллина С.В. История и принципы ультразвуковой диагностики опухолей женской репродуктивной системы. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва. 2017; 4 (3): 116—123.
  2. Л.А. Коломиец, А.Л. Чернышова, О.Н, Чуруксаева, А.Б. Виллерт, С.В. Молчанов. Оптимизация современных подходов в лечении гинекологического рака основных локализаций // Злокачественные опухоли, 2017, т.7, № 3, спецвыпуск 1, с.66-72.
  3. С.Н. Пузин, Е.В. Коржевская, Ю.Г. Паяниди, Д.С. Огай, С.В. Хохлова, А.Ю. Кашурников, Е.В. Воробьева. Определяющее влияние стадии заболевания на прогноз и реабилитацию больных в онкогинекологии // Медико-социальная экспертиза и реабилитация, 2013, №1, с.3-8.
  4. Li H, Wu X, Cheng X. Advances in diagnosis and treatment of metastatic cervical cancer // J Gynecol Oncol. 2016 Jul;27(4):e43. doi: 10.3802/jgo.2016.27.e43.
  5. Zang Y, Dong M, Zhang K, Gao C, Guo F, Wang Y, Xue F. Hormonal therapy in uterine sarcomas // Cancer Med. 2019 Apr;8(4):1339-1349. doi: 10.1002/cam4.2044. Epub 2019 Mar 21.

Информация в статье предоставлена в справочных целях и не заменяет консультации квалифицированного специалиста. Не занимайтесь самолечением! При первых признаках заболевания необходимо обратиться к врачу.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector