Немелкоклеточный рак легкого: прогноз, классификация, немелкоклеточный рак легких с метастазами

Немелкоклеточный рак легкого: прогноз, классификация, немелкоклеточный рак легких с метастазами

Согласно морфологической классификации ВОЗ выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (40 % больных), аденокарцинома (40–50 %) мелкоклеточный рак (МРЛ) (15–20 %), крупноклеточный рак (5–10 %) [1].

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) — это злокачественная эпителиальная опухоль легких, в которой отсутствуют мелкоклеточные компоненты.

Гистологические подтипы НМРЛ традиционно включают плоскоклеточный рак, аденокарциному, аденосквамозный и крупноклеточный рак, однако гистологические различия могут быть неясными, особенно в случае плохо дифференцированных опухолей. Во многих случаях опухоли НМРЛ имеют гетерогенную гистологию в пределах одного и того же повреждения.

Патологи разрабатывают классификации в соответствии с доминирующим подтипом. Хотя морфология остается золотым стандартом для диагностики, недавно были предприняты значительные усилия для выяснения молекулярной биологии этих опухолей [2].

В западных странах в последние годы наблюдается рост заболеваемости аденокарциномами и снижение заболеваемости плоскоклеточным раком. Сокращение спроса на табак в США коррелирует с увеличением относительной заболеваемости аденокарциномой, особенно бронхиолоальвеолярной карциномой (БАК).

Гистологические данные о НМРЛ менее распространены в развивающихся странах, однако похоже, что плоскоклеточный рак является наиболее распространенным видом, и различия в заболеваемости тем или иным видом рака могут отчасти быть связаны с различием в потреблении сигарет и отношении к курению в разных географических регионах [2].

Аденокарциномы представляют собой злокачественные эпителиальные опухоли с железистой дифференцировкой. Их можно подразделить на ацинарные, папиллярные, альвеолярно-клеточный рак и солидную аденокарциному, продуцирующую муцин, хотя аденокарциномы смешанного типа являются наиболее распространенными.

Эти опухоли происходят из альвеолярных, бронхиальных или бронхиолярных эпителиальных клеток. Атипичная аденоматозная гиперплазия была описана как потенциальный предшественник БАК, не продуцирующей муцин. Аденокарциномы метастазируют преимущественно через лимфатические сосуды или гематогенно.

Приблизительно 20 % пациентов с аденокарциномой имеют отдаленные метастазы при постановке диагноза. Типичная локализация метастатических опухолей: мозг, кости, надпочечники и печень.

Большинство аденокарцином являются положительными на фактор транскрипции щитовидной железы 1 (TTF1), а клетки метастатической аденокарциномы из других участков обычно являются отрицательными на TTF1. БАК, продуцирующие муцин, происходят из бронхиальных слизистых клеток и обычно являются TTF1-негативными и CK20-положительными [2].

Плоскоклеточный рак часто расположен в центре легкого и происходит из эпителиальных клеток бронхов.

Они обладают характерными маркерами, связанными с кератинизацией: большинство экспрессируют высокомолекулярный кератин, CK5 и CK6, но не экспрессируют TTF1 (экспрессия CK19 и CK20 не считается характерной для плоскоклеточного рака). Кроме того, p63 все чаще идентифицируется как маркер плоскоклеточной дифференцировки [2].

Крупноклеточные карциномы составляют примерно 5 % случаев рака легких. Эти опухоли не обнаруживают признаков плоскоклеточной или железистой дифференцировки.

Крупноклеточные нейроэндокринные карциномы обладают гистологическими особенностями, свидетельствующими о нейроэндокринной дифференцировке, и экспрессируют нейрональные маркеры, такие как молекулы адгезии нейрональных клеток, хромогранин и синаптофизин, но остаются отличными от мелкоклеточного рака легкого.

Приблизительно 50 % крупноклеточных карцином экспрессируют TTF1 (крупноклеточный НМРЛ, экспрессирующий TTF1, считается отличным от аденокарциномы), однако CK 1, 5, 10, 14 и 20 редко выражены [2].

Классификация [1]:

  • Плоскоклеточный рак: • Папиллярный• Светлоклеточный• Мелкоклеточный• Базальноклеточный
  • Аденокарцинома: • Ацинарная• Папиллярная• Бронхиолоальвеолярный рак• Солидный рак с образованием муцина• Другие
  • Крупноклеточный рак: • Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома• Другие

Международная гистологическая классификация (2015) [1]

  • Преинвазивные образования: • Атипичная аденоматозная гиперплазия• Аденокарцинома in situ: немуцинозная или муцинозная• Плоскоклеточная карцинома in situ• Диффузная идиопатическая легочная нейроэндокринная гиперплазия
  • Аденокарцинома: • Со стелющимся типом роста (lepedic) G1• Ацинарная G II• Папиллярная• Микропапиллярная G III• Солидная• Инвазивная муцинозная аденокарцинома• Смешанная инвазивная муцинозная и немуцинозная аденокарцинома• Коллоидная• Фетальная• Кишечного типа
  • Плоскоклеточный рак:• Ороговевающий• Неороговевающий• Базалоидный
  • Нейроэндокринные опухоли: • Мелкоклеточный рак• Комбинированный мелкоклеточный рак• Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома• Комбинированная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома• Карциноидные опухоли: типичный карциноид и атипичный карциноид
  • Крупноклеточная карцинома: • Плеоморфная карцинома• Веретеноклеточная карцинома• Гигантоклеточная карцинома• Карциносаркома• Легочная бластома
  • Другие неклассифицируемые опухоли:• Лимфоэпителиомаподобная карцинома• NUT карцинома
    • • Опухоли по типу опухолей слюнных желез: — Мукоэпидермоидная карцинома- Аденокистозный рак- Эпителиально-миоэпителиальная карцинома
    • — Плеоморфная аденома

Биомаркеры

Перестройки гена, кодирующего киназу анапластической лимфомы (ALK)

Приблизительно 5 % пациентов с НМРЛ имеют перестройки ALK. Эти пациенты, как правило, имеют гистологию аденокарциномы и никогда не курят или курят немного.

Два теста были одобрены FDA для автономного тестирования или быстрого предварительного скрининга: диагностический тест на флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) и иммуногистохимический анализ.

Секвенирование нового поколения может использоваться, если платформа была должным образом разработана и проверена [3].

Первоначальная терапия, направленная на ALK

Алектиниб является пероральным препаратом, который блокирует активность киназы анапластической лимфомы и используется для лечения немелкоклеточного рака легких. Он был разработан Chugai Pharmaceutical Co. Japan, которая является частью группы Hoffmann-La Roche [4].

Перестройки гена ROS1

Перестройки гена ROS1 встречаются примерно у 1–2 % пациентов с НМРЛ, чаще у более молодых женщин (средний возраст 50 лет) с аденокарциномой, которые никогда не курят, и у пациентов, отрицательных по отношению к мутациям EGFR и KRAS и ALK.

NCCN Guidelines Panel рекомендует тестирование ROS1 на основании эффективности кризотиниба и церитиниба. Тестирование может проводиться с использованием FISH. Секвенирование нового поколения также можно использовать, если платформа была должным образом спроектирована и утверждена.

Иммуногистохимическое тестирование на ROS1 требует подтверждения всех положительных результатов из-за низкой специфичности методики тестирования. Единственный дополнительный диагностический тест был одобрен FDA для перегруппировок ROS1.

Тем не менее врачи могут использовать любой надлежащим образом проверенный тест.

  1. Терапия первой линии
  2. Кризотиниб ингибирует перестройки ROS1 и одобрен FDA для пациентов с местно-распространенным или метастатическим ROS1-положительным НМРЛ [3].
  3. Мутации BRAF V600E

BRAF представляет собой серин/треонинкиназу, которая является частью сигнального пути MAP/ERK. BRAF V600E является наиболее распространенной из точечных мутаций BRAF, встречающихся у 1–2 % пациентов с аденокарциномой легкого, которые обычно являются курильщиками в настоящем или прошлом.

Мутации BRAF обычно не перекрываются с мутациями EGFR или перестройками ALK. Комиссия NCCN рекомендует тестировать мутации BRAF на основании данных, показывающих эффективность дабрафениба/траметиниба.

ПЦР в реальном времени, секвенирование Сэнгера и секвенирование нового поколения являются наиболее часто используемыми методами оценки для мутаций BRAF [3].

Рак легких состоит из популяций клеток с неодинаковыми молекулярно-генетическими, эпигенетическими и фенотипическими особенностями.

Это явление, называемое внутриопухолевой гетерогенностью, добавляется к уже хорошо известной межопухолевой гетерогенности, которая ответственна за огромное количество типов и подтипов в каждой основной гистологической категории, как это определено в классификации ВОЗ 2015 года.

Внутриопухолевая гетерогенность влияет на тактику взятия биопсии опухоли, планирование лечения и развитие лекарственной устойчивости.

Опухолевыми типами, которые проявляют наибольшую гистологическую гетерогенность, являются аденокарцинома, железисто-плоскоклеточная карцинома, плеоморфный рак и легочная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома.

Однако внутриопухолевая гетерогенность не ограничивается гистологическими различиями, поскольку молекулярная гетерогенность (мутации, изменения числа копий), метилирование ДНК, профили экспрессии мРНК и экспрессия PDL1 вариабельны даже внутри одной опухоли Получение полного молекулярного ландшафта каждой опухоли и выбор правильной мишени действительно является важной задачей, которую необходимо решить для успешного лечения опухолей и избежания лекарственной резистентности, обусловленной внутриопухолевой гетерогенностью [5].

Основной гистологический тип ассоциирован с характерными генетическими чертами, гистологическая гетерогенность больше зависит от профилей экспрессии и сигнальных путей (эмбриональных, стволовых клеток, EMT), чем от драйверных мутаций, что ставит под сомнение механизмы пластичности и устойчивости опухоли [5].

Диагностические проблемы включают в себя размер образца: один компонент может отсутствовать в небольшом образце с ассоциированными мутациями. Также неодинаковы характеристики первичной и метастатической опухолей [5].

Источники:

  1. Бычков М.Б., Горбунова В.А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком легкого // М.: Общероссийский союз общественных объединений ассоциация онкологов России. – 2014.
  2. Langer C. J. et al. The evolving role of histology in the management of advanced non–small-cell lung cancer //Journal of clinical oncology. – 2010. – Т. 28. – №. 36. – С. 5311-5320.
  3. Ettinger D. S. et al. NCCN guidelines insights: non–small cell lung cancer, version 5.2018 //Journal of the National Comprehensive Cancer Network. – 2018. – Т. 16. – №. 7. – С. 807-821.
  4. McKeage K. Alectinib: a review of its use in advanced ALK-rearranged non-small cell lung cancer //Drugs. – 2015. – Т. 75. – №. 1. – С. 75-82.
  5. Brambilla E. MS05. 03 Tumor Heterogeneity in Lung Cancer //Journal of Thoracic Oncology. – 2018. – Т. 13. – №. 10. – С. S259-S260.

Немелкоклеточный рак легких ▷ симптомы, диагностика, лечение в онкоцентре «Добрый прогноз»

Лещенко Юрий НиколаевичШепиль Александр ВладимировичКлиника «Добрый прогноз»

  • Рак легких бывает немелкоклеточным (от 80 до 85% случаев) и мелкоклеточным.
  • Немелкоклеточный тип развивается при множественных изменениях ДНК эпителиальных клеток, в результате чего запускается бесконтрольное клеточное деление, утрачивается способность клетки к апоптозу.
  • Выделяют следующие разновидности этого типа рака:
  • Аденокарцинома — развивается из клеток железистого эпителия, может развиваться в нескольких участках легкого, расположенных далеко друг от друга, локализована в отдалении от крупных бронхов и сосудов. По сравнению с другими видами неплоскоклеточного рака распространяется медленно. На долю этой разновидности приходится около половины случаев немелкоклеточного типа.
  • Плосколеточный рак легкого (эпидермоидный) — развивается в результате перерождения под действием табачного дыма и других токсических соединений реснитчатого эпителия слизистой оболочки бронхов. В мокроте накапливаются канцерогенные вещества, приводящие к возникновению в клетках плоского эпителия генетических мутаций. Локализован в дыхательных путях, встречается в 20-25% случаев. Отличается медленным развитием и бессимптомным протеканием ранних стадий, что затрудняет своевременную диагностику.
  • Крупноклеточный рак (недифференцированная карцинома) — встречается в 10-15% случаев, развивается в любом участке легкого. Быстро распространяется, что объясняет сложности в лечении.
  • Смешанный (железисто-плоскоклеточный) рак.
Читайте также:  Всегда ли после химиотерапии выпадают волосы?

Классификация проводится по международной системе TNM, основанной на размерах новообразования, наличия метастазов в лимфатические узлы и отдаленных метастазов, поражающих различные внутренние органы. [1]

Выделяют следующие стадии:

  • 0 стадия (рак in situ) — неинвазивное новообразование малых размеров, отсутствие метастазов в лимфоузлах и внутренних органах.
  • 1 стадия — размеры опухоли не превышают 3 сантиметров, не наблюдается прорастания плевры, не поражены лимфатические узлы. Различают две подстадии: 1А – новообразование не больше 2 сантиметров и 1В – опухоль 2-3 сантиметра.
  • 2 стадия — образование размером 3-7 сантиметров, выявляется прорастание плевры и частичный ателектаз, возможно обнаружение метастазов в близлежащих лимфоузлах. Выделяют две подстадии: 2А – опухоль 3-5 сантиметров и 2В – 5-7 сантиметров.
  • 3 стадия — опухоль может быть любого размера, но больше 7 сантиметров. При подстадии 3А поражается плевра, грудная стенка, выявляются метастазы в лимфатических узлах. 3В определяется, когда в патологический процесс вовлечены диафрагма, грудина, пищевод, сердечные оболочки.
  • 4 стадия — опухоль значительного размера, происходит распространение злокачественных клеток по всему организму, образование опухолевых очагов в отдаленных внутренних органах и лимфоузлах.

Одна из опасностей этого типа онкопатологии легких заключается в том, что на первых стадиях заболевание протекает бессимптомно или вызывает слабовыраженные болезненные симптомы, схожие с проявлениями респираторных болезней. Первые симптомы рака легких зачастую начинают беспокоить пациента, когда злокачественный процесс достиг развитой стадии.

Выделяют четыре характерных признака: [2]

  • Кашель — кашель при раке легких вначале периодический и сухой, постепенно приобретает постоянный характер, становится влажным, усиливаясь в ночное время. Мокрота может быть с примесями крови и гноя. Интенсивность кашля зависит от локализации очага и степени поражения бронха.
  • Кровохарканье — появление в мокроте следов крови наблюдается примерно у половины пациентов, при этом значительное количество кровянистых примесей и легочные кровотечения отмечаются редко. Присутствие в мокроте капель крови свидетельствует о процессе распада опухоли.
  • Затрудненное дыхание, одышка — развивается вследствие закупорки новообразованием просвета бронхов, в результате чего нарушается вентиляция и нормальная работа легкого.
  • Лихорадка — возникает при разложении образования, застаивания мокроты в результате сужения бронхиального просвета, приводящего к инфицированию.

При значительном увеличении опухоли возникают симптомы, редко встречающиеся на ранних стадиях:

  • болезненные ощущения в области грудины;
  • повышенная утомляемость, слабость;
  • ухудшение аппетита, уменьшение массы тела;
  • боль в горле, затруднения глотания;
  • отечность в области шеи и лица;
  • охриплость.

На поздних стадиях немелкоклеточный рак легкого может сопровождаться: [3]

  • болезненностью суставов;
  • отечностью запястных и голеностопных суставов;
  • патологическим утолщением костей предплечий и голеней;
  • характерным утолщением пальцев, по виду напоминающих барабанные палочки.

Одной из главных причин развития патологии считается курение: около 80% пациентов, у которых диагностирован этот тип рака являются курильщиками с многолетним стажем.

Особому риску подвержены те, кто начал курить еще в детстве или в подростковый период, люди, ежедневно выкуривающие больше пачки сигарет, и те, кто отдает предпочтение сигаретам без фильтра или дешевым сортам табачных изделий. В группу риска входят также пассивные курильщики.

Факторами, способствующими развитию немелкоклеточного рака легких, являются: [4]

  • проживание в городах с загрязненным воздухом;
  • вдыхание воздуха с высокой концентрацией радона, накапливающегося в плохо проветриваемых помещениях;
  • работа на вредном производстве, связанном с пылью асбеста;
  • хронические формы воспалительных заболеваний бронхов и легких;
  • наследственная предрасположенность.

Для выявления патологии применяются следующие диагностические процедуры: [5]

  • осмотр пациента, сбор подробного анамнеза, выяснение возможного стажа курения, наличия онкопатологий у близких родственников;
  • рентгенологическое обследование или компьютерная томография органов грудной клетки;
  • бронхоскопия, биопсия с последующим патогистологическим исследованием полученного материала;
  • торакоскопия и торакотомия;
  • цитология мокроты;
  • общий и биохимический анализ крови, выявление в крови онкомаркеров;
  • молекулярно-генетические исследования злокачественных клеток, выявление генных мутаций для последующего подбора эффективных таргетных препаратов.

Тактика лечения зависит от стадии болезни, размера и локализации новообразования, возраста пациента, его общего состояния.

На первой стадии основным терапевтическим методом является хирургическое удаление злокачественного образования, в некоторых случаях также проводится лучевая терапия. Адъювантная химиотерапия не показана, за исключением 1В стадии у пациентов младше 75 лет (размер опухоли превышает 4 сантиметра, образование низкодифференцировано, затронута плевра). [6]

В отличие от опухолей других типов на второй стадии немелкоклеточного рака легких операция в большинстве случаев возможна.

Перед хирургическим вмешательством проводится курс неоадъювантной химиотерапии, также показана адъювантная химио- и лучевая терапия.

При невозможности проведения операции показана химиолучевая терапия (в случае удовлетворительного состояния пациента) или лучевая терапия с последующими 3-4 химиотерапевтическими курсами.

Адъювантная химиотерапия при раке легких немелкоклеточного типа подразумевает использование таких комбинаций химиопрепаратов:

  • цисплатин + винорелбин;
  • цисплатин + гемцитабин;
  • карбоплатин + пеметрексед.

На 3А стадии, в случае операбельной опухоли, показано комплексное лечение, включающее неоадъювантную химиотерапию, удаление пораженной доли или целого легкого, адъювантную химио- и лучевую терапию. [7] На 3В стадии удаление опухоли чаще всего невозможно, поэтому стандартным методом является химиолучевая терапия.

[8] Одновременное проведение облучения и введение химиопрепаратов обладают высокой эффективностью. В то же время эта методика токсична и разрешена только при удовлетворительном общем состоянии пациента. В иных случаях химио- и лучевая терапия проводятся последовательно.

Химиопрепараты вводят в таких комбинациях:

  • цисплатин + паклитаксел;
  • карбоплатин + паклитаксел;
  • цисплатин + этопозид;
  • карбоплатин + этопозид.

На четвертой стадии проводится только паллиативное лечение, направленное на ослабление болезненных симптомов, ограничение распространения опухоли и поддержание пациента. В схему лечения входит лучевая терапия, введение традиционных химиопрепаратов, таргетных (гефитиниб, афатиниб, эрлотиниб) и иммунных препаратов (пембролизумаб). [9]

Для лечения рака легких применяются:

  • Ингибиторы ангиогенеза (образования сосудов, обеспечивающих кровоснабжение злокачественного новообразования) — бевацизумаб (Авастин), рамуцирумаб.
  • Ингибиторы синтеза белков, провоцирующих бесконтрольное клеточное деление — EGFR (афатиниб, гефитиниб, эрлотиниб), ALK (кризотиниб, церитиниб), BRAF (траметиниб, дабрафениб). [10]

Также используются препараты таксотер, иресса, цитогем.

Прогноз в большой степени зависит от стадии, на которой диагностировано заболевание и начато лечение.

К сожалению, больше половины случаев выявляются на поздней стадии, когда опухоль неоперабельна, а эффективность проводимой терапии заметно уменьшается.

Если лечение начинается не позднее второй стадии, пятилетняя выживаемость достигает 50%, тогда как при выявлении злокачественного новообразования на последних стадиях этот показатель составляет не более 14-17%.

  1. https://radiologyassistant.nl/chest/lung-cancer-tnm-8th-edition
  2. https://www.cancer.org/content/cancer/en/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/signs-symptoms.html
  3. https://www.webmd.com/lung-cancer/non-small-cell-lung-cancer#1
  4. Aija Knuuttila / Настанова 00131. Рак легень // Настанови на засадах доказової медицини. Створені DUODECIM Medical Publications, Ltd. – 2017-03-21 https://guidelines.moz.gov.ua/documents/3032
  5. Vansteenkiste, L. Crino, C. Dooms, J.Y. Douillard, C. Faivre-Finn, E. Lim, G. Rocco, S. Senan, P. Van Schil, G. Veronesi, R. Stahel, S. Peters, E. Felip / ESMO Consensus Guidelines: Early stage non-small cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol (2014) https://doi.org/10.1093/annonc/mdu089
  6. E. Postmus, K.M. Kerr, M. Oudkerk, S. Senan, D.A. Waller, J. Vansteenkiste, C. Escriu and S. Peters / Early-Stage and Locally Advanced (non-metastatic) Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines // Ann Oncol (2017) 28 (suppl 4): iv1-iv21 https://doi.org/10.1093/annonc/mdx222
  7. E.E. Eberhardt, D. De Ruysscher, W. Weder, C. Le Péchoux, P. De Leyn, H. Hoffmann, V. Westeel, R. Stahel, E. Felip, S. Peters / ESMO Consensus Guidelines: Locally-advanced stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC) // Ann Oncol (2015) 26 (8): 1573-1588. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv187
  8. Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // https://www.esmo.org/Guidelines/Lung-and-Chest-Tumours/Metastatic-Non-Small-Cell-Lung-Cancer
  9. Felip, C. Gridelli, P. Baas, R. Rosell, R. Stahel / ESMO Consensus Guidelines: Metastatic non-small-cell lung cancer: consensus on pathology and molecular tests, first-line, second-line, and third-line therapy // Ann Oncol (2011) 22 (7): 1507-1519 https://doi.org/10.1093/annonc/mdr150
  10. Frances A. Shepherd, MD., José Rodrigues Pereira, MD., Tudor Ciuleanu, MD., Eng Huat Tan, MD., Vera Hirsh, MD., Sumitra Thongprasert, MD., Daniel Campos, MD., Savitree Maoleekoonpiroj, MD., Michael Smylie, M.B., Ch.B., Renato Martins, MD., Maximiliano van Kooten, MD., Mircea Dediu, MD., et al. / Erlotinib in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer // July 14, 2005
    N Engl J Med 2005; 353:123-132. DOI: 10.1056/NEJMoa050753

Немелкоклеточный рак легких

 Легочная онкология является одной из самых распространенных злокачественных патологий. Медицина разделяет подобные заболевания на 2 группы: мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких. Мелкоклеточный тип диагностируют в 15% случаев.

А вот случаи немелкоклеточного рака легких выявляют гораздо чаще. Это объясняется тем, что 2-й тип онкологии объединяет несколько гистологических разновидностей легочных опухолей: аденокарциному, плоскоклеточный рак легких, смешанные опухоли.

Причины появления

 Почти все онкоочаги, формирующиеся в легких, имеют одинаковые предпосылки для появления.

• Курение – сегодня такую вредную привычку имеют миллионы людей по всей планете. Неудивительно, что легочный рак диагностируется очень часто.

Вдыхая сигаретный дым, человек отправляет в легкие огромнее количество канцерогенов.

Ситуация усугубляется тем, что за день, как правило, человек выкуривает больше 10-ти сигарет, а значит – вероятность развития патологии  немелкоклеточный рак легких крайне велика.

• Плохие экологические условия – мегаполисы буквально страдают от заводских выбросов, автомобильных выхлопных газов и т.п. Это ведет к тому, что человек ежедневно вдыхает массу вредных веществ, оказывающих пагубное воздействие.

• Плохие условия труда – здесь особое внимание стоит уделить профессиям, которые заставляют человека долго находиться в пыльной среде или работать с химическими веществами. Например, в группе повышенного риска пребывают работники предприятий, которые выпускают стройматериалы, содержащие асбест. Достоверно известно, что асбест – это один из фундаментов для формирования легочного рака.

• Влияние на легочные клетки чрезмерного количества радона – речь идет о радиоактивном газе, который присутствует в земной коре в малой концентрации.

Читайте также:  Бактерии борются с раком

• Хронические болезни дыхательной системы (например, туберкулез).

Симптоматика патологии немелкоклеточный рак легких

  • • Беспричинный кашель, который длится довольно долго.
  • • Отклонения дыхательных функций (трудности при вдохе, сильная одышка, чувство недостатка воздуха).
  • • Присутствие кровяных примесей в отхаркиваемой мокроте.
  • • Беспричинное изменение голоса, возможна охриплость (она часто объясняется повреждением гортанных нервов).
  • • Плохой аппетит, влекущий сильную потерю веса.
  • • Увеличение лимфоузлов.
  • • Отечность лица, вздутие шейных вен, объясняемое затрудненным оттоком крови от них.

Диагностирование рассматриваемой патологии

 Рентгенологическое обследование – помогает в получении снимка грудной клетки. Процедура осуществляется быстро, поэтому человеческий организм подвергается лучевой нагрузке по минимуму. Снимок позволяет увидеть потенциально опасное образование, оценить его локализацию и габариты.

 МРТ и КТ – относятся к современным методикам диагностики, позволяющим получить послойное изображение тела человека. С помощью специализированных программ медики могут рассматривать снимки в различных проекциях, а это помогает собрать много дополнительной информации.

Бронхоскопия 

 Подразумевает осмотр дыхательных путей изнутри. Для этих целей задействуется гибкий зонд, оснащенный на конце камерой, а также миниатюрным осветительным прибором.

 Биопсия потенциально опасного тканевого участка с его последующим гистологическим обследованием – данную процедуру могут осуществлять непосредственно во время бронхоскопии с помощью специальных инструментов.

При расположении очага на легочной периферии биоматериал изымается с помощью специальной иглы посредством прокалывания кожи в конкретной точке.

Опираясь на результаты гистологического обследования, врачи могут определить тип немелкоклеточного рака легких и установить злокачественность осуществляющегося процесса.

 Цитологическое обследование мокроты – при помощи микроскопа специалисты изучают отхаркиваемую человеком жидкость. Так можно выявить атипичные клетки, не свойственные дыхательной системе.

 Позитронная эмиссионная томография – крайне чувствительная методика, способная выявить опасное образование с диаметром в несколько миллиметров. Ее главным изъяном является дороговизна.

Оперативное устранение опухоли

 Данный метод самый распространенный и радикальный, т.к. при его осуществлении устраняется все патологическое образование. Объем вмешательства зависит от размеров опухоли, его локализации и характера поражения. Также, может проводиться:

  1. • удаление легочных сегментов (одного или нескольких);
  2. • лобэктомия (устраняется доля);
  3. • пульмонэктомия (удаляется все легкое).

 Оперативное вмешательство разрешается в ситуациях, при которых опухоль не успела развиться до больших габаритов, а процесс метастазирования еще не начался. Поскольку современные методики подразумевают комбинирование нескольких видов лечения, количество операбельных случаев возрастает. К примеру, в нашей клинике оперируют патологии, которые 10 лет назад были неоперабельными.

Описание лучевой терапии

 Эта методика подразумевает облучение онкологического очага, из-за которого ткани болезнетворного образования получают чрезмерную дозу ионизирующего излучения. Новейшие аппараты, установленные у нас обеспечивают максимально близкое подведение излучения к опухоли. Следовательно – воздействие на здоровые ткани оказывается минимальным.

 Процедуры, проводимые с использованием современной аппаратуры, хорошо переносятся людьми, а какие-либо осложнения в будущем практически отсутствуют. Нередко лучевую терапию комбинируют с оперативным лечением, так можно достигать наилучших результатов. Совмещение двух методик поможет уничтожить онкоклетки, оставшиеся в организме после осуществления хирургического вмешательства.

Химиотерапия

  К сожалению, подобные лекарства имеют свои побочные эффекты. «Химия» часто задействуется в комбинации с иными методами, благодаря чему удается уменьшать вероятность рецидивов и максимально продлить жизнь человека.

В стенах нашей клиники осуществляется

  • • запатентованное лечение при помощи онковакцин;
  • • хирургическое удаление по щадящему принципу;
  • • использование новейшей методики — электропорация;
  • • экспериментальное лечение.

Немелкоклеточный рак легкого

По гистологическому признаку выделяют следующие его виды: мелкоклеточный, плоскоклеточный (эпидермоидный), крупноклеточный, железистый рак легкого (аденокарцинома). Соответственно, все, кроме первого, считаются немелкоклеточным раком легкого (НМЛР).

Аденокарцинома — образование на базе эпителия, выстилающего поверхность дыхательных путей, соответственно, имеет не центральную, а периферическую локализацию. Крупноклеточная карцинома растет, активно метастазируя в другие органы.

Немелкоклеточный плоскоклеточный рак легких развивается из плоских клеток, выстилающих изнутри поверхность главного органа дыхания. Деление довольно условное — в одном образовании могут сочетаться разные виды клеток, поэтому часто в диагнозе указывают «недифференцированный рак».

Заболевание агрессивно прогрессирует, разрастаясь и поражая другие органы.

Основными факторами риска являются:

  • курение;
  • неблагоприятная экологическая обстановка, загрязнение воздуха;
  • работа с асбестом, пластиком, другие вредные условия труда;
  • радиационное воздействие радона;
  • хронические заболевания (туберкулез, бронхиты, пневмонии и др.);
  • некоторые вирусы.

Табачная зависимость является наиболее значимой среди перечисленных причин, провоцирующих патогенное перерождение клеток.

Определяют 4 стадии болезни: на первой опухоль не превышает 3 см в самом большом измерении и не метастазирует, на второй может достигать 6 см, на третьей обнаруживаются одиночные метастазы, на четвертой патологические новообразования распространены на другие органы, что делает практически невозможным его полное удаление.

Симптоматика и диагностирование

Зачастую болезнь диагностируется уже на поздних стадиях, сложно поддающихся лечению, из-за того, что человек не обращает должного внимания на симптомы:

  • одышка и постоянный кашель, зачастую с мокротой и вкраплениями крови;
  • огрубление голоса;
  • сложности с процессом глотания, отек шеи;
  • постоянное незначительное повышение температуры тела в пределах 37,1–37,5 ⁰С, при котором жаропонижающие препараты не оказывают выраженного действия.

Насторожить должны также повышенная утомляемость, потеря веса. При обнаружении подобных проявлений необходимо как можно скорее обратиться к врачам для прохождения необходимых обследований.

Для диагностики используются внешний осмотр и флюорография, а также:

  • общий и биохимический анализы крови и мочи;
  • МРТ, КТ, ПЭТ, УЗИ;
  • рентгенография;
  • бронхоскопия, торакоскопия;
  • цитологические исследования мокроты и содержимого бронхов, биопсия.

Лечение

При обнаружении немелкоклеточного рака легкого требуется незамедлительно начать лечение, при этом прогноз зависит от стадии, на которой оно диагностировано. Лечебные мероприятия включают в себя хирургические, лучевые и медикаментозные методы.

На ранних стадиях, если нет противопоказаний, обычно применяют радикальное удаление самой опухоли, прилегающих тканей и лимфоузлов.

Если заболевание диагностировано на стадиях, когда избавиться от опухоли хирургическим путем полностью невозможно, используют радио- и химиотерапию.

Современные методы стереотаксической радиохирургии, такие, как использование аппарата «КиберНож», применяемого в Центре «ОнкоСтоп», могут не только стать неинвазивной альтернативой традиционной операции, но и разрушить опухоль в ситуациях, когда оперативное вмешательство нецелесообразно или невозможно. Точная настройка аппарата позволяет воздействовать только на пораженные ткани, методика безболезненна и не требует долгого периода восстановления. Программу лечения должен назначать врач, который учитывает специфику состояния пациента и его анамнез.

Записаться на консультацию к специалистам Центра «ОнкоСтоп» можно по телефонам: +7 (495) 085-79-02 или 8 (800) 5-000-983.

  • Немелкоклеточный рак легкого

Биомаркеры и таргетная терапия при раке легких

  • Список сокращений
  • ВПЗ — выживаемость без прогрессирования заболевания
  • КЭА — карциноэмбриональный антиген
  • МКРЛ — мелкоклеточный рак легкого
  • НКМРЛ — немелкоклеточный рак легкого
  • ОВ — общая выживаемость
  • ЦНС — центральная нервная система
  • ALK (anaplastic lymphoma kinase) — киназа анапластической лимфомы
  • BRAF (В-RAF serine -threonine kinase) — онкоген аденокарциномы легких, В-гомолог вирусного онкогена RAF саркомы крыс, кодирует серинтреонинкиназу В-RAF
  • DDR2 (discoidin domain receptor tyrosine kinase 2) — дискоидиновый домен рецепторной тирозинкиназы 2
  • EGFR (epidermal growth factor receptor) — рецептор эпидермального фактора роста
  • FDA (Food and Drug Administration) — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, ветеринарии, а также косметических, табачных и иных изделий на территории Соединенных Штатов Америки
  • FGFR (fibroblast growth factor receptor) — рецептор фактора роста фибробластов
  • GRP (gastrin-releasing peptide) — гастринвысвобождающий пептид
  • HER2/HER3 — мембранные белки, тирозинкиназные рецепторы 2 и 3 эпидермального фактора роста
  • KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) — гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Кирстена
  • MET (mesenchymal epithelial transition factor) — фактор мезенхимально-эпителиального перехода
  • NSE (neuron-specific enolase) — нейронспецифичная энолаза
  • NTRK1 (neurotrophic receptor tyrosine kinase 1) — нейротрофическая рецепторная тирозинкиназа 1
  • PI3K (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3 kinase) — фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа
  • RET (rearranged during transfection) — онкогенная тирозинкиназа, реаранжируемая во время трансфекции
  • ROS1 (c-ros oncogene 1) — онкогенная рецепторная тирозинкиназа, клеточный гомолог трансформирующей последовательности v-ros вируса саркомы птиц
  • SCC-Ag (squamous cell carcinoma-related antigen) — антиген, связанный с плоскоклеточным раком

Обоснование

Основной причиной смертности онкологических больных является рак легких, главным образом из-за позднего выявления. Гистопатологически рак легкого делится на два типа — мелкоклеточный (МКРЛ) и немелкоклеточный (НКМРЛ) [1].

Патология у большинства пациентов диагностируется на поздних стадиях и имеет плохой прогноз с 5-летней общей выживаемостью (ОВ) 10–15%. НМКРЛ составляет 85–90% всех случаев рака легких. Наиболее частые гистологические подтипы НМКРЛ — аденокарцинома, плоскоклеточный рак и крупноклеточная карцинома легкого.

Другие подтипы, включая саркоматоидную карциному и нейроэндокринную крупноклеточную карциному, составляют незначительную долю от общего числа случаев НМКРЛ.

Межопухолевая гетерогенность с соматическими изменениями отмечена в гистопатологических подтипах опухолей, а внутриопухолевая гетерогенность — в биоптатах одной и той же опухоли и во время эволюции болезни [2].

Идентификация молекулярных аномалий у пациентов с раком легких позволила создать персонализированные таргетные методы лечения. Последняя гистологическая классификация рака легких Всемирной организации здравоохранения (2015) включает в себя генетические и иммуногистохимические аспекты различных подтипов опухоли [3].

Анализ данных секвенирования 3281 образца из 12 типов рака легких показал, что плоскоклеточный рак легких характеризуется самой высокой мутационной нагрузкой. Высокая мутационная нагрузка при раке легкого объясняется мутагенным эффектом канцерогенов, например табачного дыма.

Мутационный ландшафт аденокарциномы легкого существенно отличается от плоскоклеточного рака или МКРЛ.

До 10–40% мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) обнаружены в аденокарциномах легкого, но редко встречаются при плоскоклеточном раке и МКРЛ [4].

Мутации в генах TP53, KRAS, LKB1, NF1 и RBM10 распространены в высокотрансверсионных опухолях, а мутации в генах EGFR, ERBB2, RB1 и PIK3CA — в низкотрансверсионных. Опухоли с низким мутационным грузом ассоциированы с длительным ответом на терапию, в то время как опухоли с генетической нестабильностью — с меньшей продолжительностью ответа [2].

Читайте также:  Гистерэктомия: виды, состояние после удаления матки, экстирпация матки, лапароскопия

В последнее десятилетие лечение НМКРЛ рассматривалось с позиции таргетной терапии, направленной на ключевые онкогенные мутации и блокаду иммунной контрольной точки.

Хотя эти подходы имеют очевидные преимущества, для каждого метода характерны свои ограничения: так, высокая эффективность таргетной терапии ассоциирована с непродолжительным периодом ремиссии; блокада иммунной контрольной точки, напротив, при более низкой частоте ответа имеет, как правило, стойкое улучшение состояния [2].

Таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого

За последнее десятилетие обнаружены геномные изменения, относящиеся к биологии НМКРЛ, которые изменили парадигму лечения с гистологически направленного подхода на биомаркерориентированный.

Доцетаксел являлся золотым стандартом терапии второй линии до появления эрлотиниба (erlotinib, Tarceva®) — низкомолекулярного ингибитора первого поколения тирозинкиназного домена EGFR (tyrosine kinase inhibitor EGFR, TKI EGFR), одобренного в 2004 г.

Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в качестве поддерживающей терапии второй и последующей линии после неудачной химиотерапии.

В исследованиях III фазы установлена эффективность TKI EGFR в качестве стандарта терапии первой линии для пациентов с мутантным по EGFR НМКРЛ. В настоящее время лицензированы для терапии первой линии опухолей с активирующей мутацией EGFR три TKI EGFR — эрлотиниб, гефитиниб (Iressa®) и пан-ErbB ингибитор афатиниб (afatinib, Giotrif®) [5].

Подтипы НМКРЛ на основе генотипа и гистологии имеют различные фенотипические характеристики, клиническое течение и прогноз.

В частности, высокие уровни ответа (60–70%) достигаются с помощью ингибиторов EGFR эрлотиниба, гефитиниба и апатитина у пациентов с мутациями EGFR, а также с ингибиторами ALK (anaplastic lymphoma kinase) кризотинибом (crizotinib) и церитинибом (ceritinib) у пациентов с транслокациями ALK.

Эти препараты ассоциируются с медианой выживаемости без прогрессирования заболевания (ВПЗ) 9–14 мес по сравнению с 5–7 мес для химиотерапии на основе платины, однако без улучшения ОВ [6].

В настоящее время парадигмы лечения наиболее резко меняются в опухолях с плоскоклеточной гистологией (25% всех случаев рака легких).

Молекулярный анализ показал, что пан-ErbB-блокада может иметь терапевтическое преимущество при плоскоклеточном раке вследствие множественных генетических аберраций в рецепторах ErbB (HER2, HER3) и эффекторных молекулах этого сигнального пути (KRAS, BRAF, NF1, NRG1). До 20–30% опухолей гиперэкспрессируют HER2 и HER3.

Афатиниб одобрен FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) в 2016 г. для терапии второй линии плоскоклеточного НМКРЛ по результатам прямого сравнения с эрлотинибом независимо от мутационного EGFR-статуса опухоли [5].

Геномные биомаркеры немелкоклеточного рака легкого

EGFR. Рецептор EGFR является членом семейства тирозинкиназных рецепторов.

Связываясь с EGFR, лиганд индуцирует гомо- или гетеродимеризацию рецептора, что приводит к фосфорилированию цитоплазматической тирозинкиназы и активации различных внутриклеточных сигнальных путей, включая PI3K/AKT/mTOR и RAS/RAF/MAPK-пути, клеточной пролиферации, метастазированию и предотвращению апоптоза.

Мутационный анализ гена EGFR в первичных опухолях у пациентов, которые ответили или не ответили на гефитиниб, идентифицировал подгруппу пациентов с сенсибилизирующими мутациями в этом гене, которые коррелируют с клинической чувствительностью к TKI EGFR. Гиперэкспрессия EGFR (62% случаев НМКРЛ) связана с плохим прогнозом.

Высокая частота ответа (55–78%) на лечение TKI, такими как гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб, и значительно более высокая ВПЗ у пациентов с мутантными по EGFR опухолями сделали TKI EGFR стандартным лечением для пациентов с этими мутациями.

Однако у 50% пациентов быстро развивается резистентность и рецидив из-за появления новой мутации (T790M) в киназном домене EGFR, у 21% — из-за амплификации онкогена MET или мутации PI3KCA [7]. Разработаны лекарства, которые специфически ингибируют EGFR T790M, не влияя на EGFR дикого типа.

Осимертиниб (osimertinib, Tagrisso®) ингибирует мутации экзонов 18, 19 и 21 EGFR и мутацию T790M. Частота ответа на осимертиниб у пациентов с T790M-позитивными опухолями после применения TKI EGFR первого поколения сопоставима с таковой у EGFR T790M-негативных пациентов, пролеченных TKI EGFR первой линии (58–61%), а медиана ВПЗ достигла 9,6 мес по сравнению с 2,8 мес. Осимертиниб обладает лучшим профилем токсичности, чем TKI EGFR первого и второго поколения. Побочные эффекты при этом (понос, сыпь, онихолизис, паронихии и т. п.), как правило, легкой/средней тяжести [5].

Пациенты с опухолями, мутантными по EGFR, должны получить лечение с TKI EGFR как можно скорее, в идеале — в терапии первой линии. Клинические испытания III фазы показали более высокую частоту ответа в терапии первой линии — >70%, тогда как во второй линии TKI EGFR — 27–67,4%, хотя ОВ не увеличилась.

В единственном проспективном рандомизированном исследовании TORCH, в котором терапию первой линии TKI EGFR с последующей химиотерапией сравнивали с химиотерапией первой линии с последующим включением TKI EGFR, авторы пришли к выводу, что пациенты с мутациями EGFR получат бóльшую пользу от TKI EGFR первой линии с последующей химиотерапией второй линии. Однако ряд ограничений исследования (пациенты не были отобраны по мутационному статусу EGFR — только 14,2% имели мутации EGFR; только 60% пациентов в обеих группах получали лечение второй линии) не позволяет делать однозначные выводы [8]. Многочисленные аргументы все же поддерживают применение TKI EGFR в терапии первой линии, а не во второй: качество жизни во время лечения афатинибом лучше по сравнению с химиотерапией первой линии, особенно у пациентов с плохим соматическим статусом; облучение мозга и его пагубные последствия для когнитивных функций у пациентов с метастазами в головной мозг могут быть отсрочены с помощью афатиниба [9, 10]; терапия TKI EGFR первой линии увеличивает вероятность эффекта у тех пациентов, чьи опухоли содержат молекулу-мишень. Эти исследования показывают, что афатиниб является высокоэффективным лекарственным средством в этой ситуации, но имеет более высокие показатели побочных эффектов по сравнению с эрлотинибом и гефитинибом [11, 12]. Токсичность эффективно контролируется, в том числе снижением доз, не влияющим на терапевтическую эффективность [13].

Если тестирование на мутацию EGFR не проводилось до терапии первой линии (15–35% пациентов, у которых опухолевой ткани недостаточно для анализа), оно должно быть проведено до начала терапии второй линии.

Бесклеточная ДНК может быть альтернативой классической биопсии [14, 15], и, вероятно, «жидкие биопсии» станут доступными для многих известных онкогенных мутаций и мутаций резистентности в ближайшем будущем.

Это может существенно изменить процесс принятия решений, так как «жидкие биопсии» позволят врачу более оперативно отслеживать развитие резистентности и более точно определять терапевтические последствия [16].

Если мутационный статус EGFR остается неизвестным для решения о терапии второй линии, предпочтительно предложить ниволюмаб для плоскоклеточного НМКРЛ или пембролизумаб для плоскоклеточной и неваскулярной гистологии (после химиотерапии на основе платины, если экспрессия PDL1 ≥50%).

Выбором ингибиторов иммунных контрольных точек будет доцетаксел — стандарт терапии второй линии — до третьей линии или даже далее. Кроме того, в настоящее время прилагаются большие усилия по продвижению терапии, основанной на биомаркерах, для пациентов с плоскоклеточным раком легкого; ингибиторы иммунных контрольных точек будут использоваться в терапии нелеченых больных с распространенным раком легких.

В настоящее время продолжается проведение более 10 рандомизированных исследований (KEYNOTE, CHECKMATE, IMPOWER и др.): вопрос состоит в том, как будут интегрироваться ингибиторы иммунной контрольной точки — как монотерапия, одновременно или последовательно с химиотерапией [5].

Остаются и другие важные вопросы, которые могут открыть новые показания к афатинибу и другим TKI EGFR, относительно того, какой препарат наиболее эффективен для борьбы с метастазами в мозг и с редкими мутациями EGFR.

Известно, что у пациентов с мутациями EGFR повышен риск распространения лептоменингеальной опухоли [17]. Проникновение через гематоэнцефалический барьер, а также клиническая эффективность были описаны для афатиниба [9, 10] и осимертиниба [18].

С целью определения наиболее эффективного препарата для лечения центральной нервной системы (ЦНС) требуется исследование мутационного спектра в метастазах головного мозга.

В этом контексте неожиданно оказалось, что большинство ЦНС и лептоменингеальных метастазов негативны по EGFR T790M, несмотря на присутствие T790M в экстракраниальной опухоли [19]. Это аргумент против применения T790M-специфичных TKI EGFR.

Афатиниб может быть хорошим выбором для редких мутаций EGFR (дупликации экзонов 18–21, инсерции в экзоне 19, Del18, замены G719X, E709K, S768I, L861Q), которые вместе составляют около 10% всех мутаций EGFR, так как эрлотиниб, осимертиниб и гефитиниб показали слабую активность при этих мутациях [20–22].

Осимертиниб может быть эффективен при редких инсерциях в экзоне 20, а назартиниб (EGF816) — у мутантов по экзону 20. Ингибиторы EGFR хиназолин, гефитиниб и афатиниб доказали свою эффективность в опухолях с распространенными мутациями EGFR (Del19 или L858R) в сочетании с L718Q, L844V или C797S [23, 24].

Подводя итог, парадигмы терапии второй линии для пациентов с НМКРЛ в настоящее время переживают драматические изменения.

Многие из протестированных в настоящее время инновационных концепций, вероятно, будут выдвигаться в терапию первой линии, в то время как другие стратегии и, возможно, показания для TKI EGFR (например, непрерывное блокирование ErbB после прогрессирования) могут быть приняты в терапии второй линии. Для использования всех терапевтических концепций и линий лечения существует настоятельная потребность в надежных прогностических маркерах [5].

ALK.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector