Найдены новые мишени для противораковых вакцин

Примерно треть антител, вырабатываемых с помощью вакцин от коронавируса, не действует против новейших штаммов, заявил в интервью Лайфу иммунолог Владислав Жемчугов.

По его мнению, именно поэтому сроки действия иммунитета после прививок продолжают снижаться, приходится ревакцинироваться примерно каждые три месяца — таким образом в организме постоянно поддерживается высокий уровень ДЕЙСТВУЮЩИХ антител, а их пока ещё большинство.

Найдены новые мишени для противораковых вакцин

Врач считает, что в этой ситуации есть два пути: либо, как упомянуто выше, прививаться всё чаще и чаще, либо создать новую вакцину — уже на основе новых разновидностей ковида.

Найдены новые мишени для противораковых вакцин

Меж тем заведующий лабораторией НИИ вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова профессор Михаил Костинов заверил, что существующие прививки остаются эффективными вне зависимости от разнообразия штаммов.

Найдены новые мишени для противораковых вакцин

Михаил Костинов подчеркнул, что прививка не гарантирует нулевой вероятности заразиться ковидом, но надёжно обеспечивает снижение тяжести заболевания.

Найдены новые мишени для противораковых вакцин

Ранее профессор Института молекулярной биологии имени В.А.

Энгельгардта Пётр Чумаков выразил мнение, что от возникшего в Африке штамма ковида «омикрон» лучше всего защищает так называемый группоспецифический иммунитет, то есть такой, который создаётся после контакта с несколькими разными штаммами.

Вирусолог рассказал, что знаменитый коронавирусный «шип» — S-белок — за время пандемии сильно видоизменился, но в конструкции коронавирусной частицы есть множество других антигенов, которые остались прежними.

Со своей стороны профессор НИИ вирусологии имени Д.И. Ивановского Александр Бутенко предложил свой вариант формулы максимально эффективного иммунитета против ковида — контакт с разными штаммами плюс вакцинация.

Найдены новые мишени для противораковых вакцин

Я думаю, что те, кто переболел сейчас «омикроном», автоматически иммунизированы от всех предыдущих конструкций. По крайней мере, их иммунитет будет дольше действовать, это точно.

Владислав Жемчугов убеждён, что общемировая статистика заболеваемости ковидом сообщает сильно заниженные числа — на самом деле с коронавирусом столкнулась как минимум восьмая часть населения Земли.

Иммунолог также поделился своей версией быстрого распространения штамма «омикрон» по планете. По мнению Владислава Жемчугова, коронавирус старается «рассеяться» в максимальном количестве, потому что всё больше людей так или иначе приобретает достаточно сильный иммунитет.

Для комментирования авторизуйтесь!

Новые технологии производства вакцин

Создавать вакцины против новых инфекций, используя старые испытанные технологии, удается не всегда. Некоторые микроорганизмы, например, вирус гепатита B, практически невозможно вырастить в культуре клеток, чтобы получить инактивированную вакцину.

Во многих случаях вакцины на основе убитых микробов оказываются неэффективными, а живые вакцины — слишком опасными. Большие надежды возлагались на вакцины, полученные на основе рекомбинантных белков-антигенов (именно таким способом в 1980-е годы создали вакцину, защищающую от гепатита B).

Но сейчас стало очевидным, что многие рекомбинантные вакцины вызывают слабый иммунный ответ. Вероятно, причина в том, что в таких препаратах содержится «голый» белок и отсутствуют другие молекулярные структуры, часто необходимые для запуска иммунного ответа.

Чтобы рекомбинантные вакцины вошли в практику, нужны вещества-усилители (адъюванты), стимулирующие антигенную активность.

За последние 10 лет сформировалось новое направление — генетическая иммунизация. Его называют также ДНК-вакцинацией, поскольку в организм вводят не белок-антиген, а нуклеиновую кислоту (ДНК или РНК), в которой закодирована информация о белке.

Реальная возможность использовать эту технологию в медицине и ветеринарии появилась в середине 90-х годов прошлого века. Новый подход достаточно прост, дешев и, самое главное, универсален. Сейчас уже разработаны относительно безопасные системы, которые обеспечивают эффективную доставку нуклеиновых кислот в ткани.

Нужный ген вставляют в плазмиду (кольцо из ДНК) или в безопасный вирус. Такой носитель-вектор проникает в клетку и синтезирует нужные белки. Трансформированная клетка превращается в «фабрику» по производству вакцины прямо внутри организма. Вакцинная «фабрика» способна работать длительный период — до года.

ДНК-вакцинация приводит к полноценному иммунному ответу и обеспечивает высокий уровень защиты от вирусной инфекции.

Найдены новые мишени для противораковых вакцин

ДНК-вакцинация заключается в том, чтобы ввести фрагмент ДНК, кодирующий защитные антигены и цитокины, непосредственно в мышечную ткань. «Заразность» большинства вирусов во многом определяется их структурными белками. Плазмида (кольцевая молекула ДНК) с генами таких белков, введенная в мышцу, стимулирует иммунный ответ, который препятствует развитию заболевания.

Используя один и тот же плазмидный или вирусный вектор, можно создавать вакцины против различных инфекционных заболеваний, меняя только последовательность, кодирующую необходимые белки-антигены.

При этом отпадает необходимость работать с опасными вирусами и бактериями, становится ненужной сложная и дорогостоящая процедура очистки белков.

Препараты ДНК-вакцин не требуют специальных условий хранения и доставки, они стабильны длительное время при комнатной температуре.

Уже разработаны и испытываются ДНК-вакцины против инфекций, вызываемых вирусами гепатитов B и C, гриппа, лимфоцитарного хориоменингита, бешенства, иммунодефицита человека (ВИЧ), японского энцефалита, а также возбудителями сальмонеллеза, туберкулеза и некоторых паразитарных заболеваний (лейшманиоз, малярия). Эти инфекции крайне опасны для человечества, а попытки создать против них надежные вакцинные препараты классическими методами оказались безуспешными.

ДНК-вакцинация — одно из самых перспективных направлений в борьбе с раком. В опухоль можно вводить разные гены: те, что кодируют раковые антигены, гены цитокинов и иммуномодуляторов.

Вакцины «по расчету»: «обратная вакцинология»

Бурное развитие в последнее десятилетие геномики, биоинформатики и протеомики привело к совершенно новому подходу в создании вакцин, получившему название «обратная вакцинология» (reverse vaccinology). Этот термин четко выражает суть нового технологического приема.

Если раньше при создании вакцин ученые шли по нисходящей линии, от целого микроорганизма к его составляющим, то теперь предлагается противоположный путь: от генома – к его продуктам. Такой подход основан на том, что большинство защитных антигенов — белковые молекулы.

Обладая полными знаниями обо всех белковых компонентах любого возбудителя заболевания, можно определить, какие из них годятся в качестве потенциальных кандидатов на включение в состав вакцинного препарата, а какие — нет.

Чтобы определить нуклеотидную последовательность полного генома инфекционного микроорганизма, достаточно если не нескольких дней, то нескольких недель.

Причем предварительная работа по получению «библиотек» клонов ДНК возбудителя уже давно выполняется с помощью стандартных наборов ферментов.

Современные приборы для автоматического определения нуклеотидной последовательности в молекулах ДНК позволяют проводить в год до 14 млн реакций. Полная расшифровка генома и его описание со списком кодируемых белков занимают несколько месяцев.

Найдены новые мишени для противораковых вакцин

Рекомбинантные технологии позволяют получить ослабленный вирус за более короткое время. Для этого из генома вируса «вырезают» ген, который отвечает за вирулентность (болезнетворные свойства), но не влияет на размножение и иммуногенность. Получившийся безобидный вирусный штамм используют для изготовления вакцины.

Проведя компьютерный (in silico) анализ генома, исследователь получает не только список кодируемых белков, но и некоторые их характеристики, например, принадлежность к определенным группам, возможная локализация внутри бактериальной клетки, связь с мембраной, антигенные свойства.

Другой подход к отбору кандидатов в вакцины — определение активности отдельных генов микроорганизмов. Для этого одновременно измеряют уровень синтеза матричной РНК всех продуктов генов, производимых в клетке. Такая технология позволяет «вычислить» гены, вовлеченные в процесс распространения инфекции.

Третий подход основан на протеомной технологии. Ее методы дают возможность детализировать количественную и качественную характеристики белков в компонентах клетки. Существуют компьютерные программы, которые по аминокислотной последовательности могут предсказать не только трехмерную структуру изучаемого белка, но и его свойства и функции.

Используя эти три метода, можно отобрать набор белков и соответствующие им гены, которые представляют интерес для создания вакцины. Как правило, в эту группу входит около 20-30% всех генов бактериального генома.

Для дальнейшей проверки нужно синтезировать и очистить отобранный антиген в количествах, необходимых для иммунизации животных. Очистку белка проводят с помощью полностью автоматизированных приборов.

Используя современные технологии, лаборатория, состоящая из трех исследователей, может в течение месяца выделить и очистить более 100 белков.

Впервые принцип «обратной вакцинологии» использовали для получения вакцины против менингококков группы B.

За последние годы таким способом разработаны вакцинные препараты против стрептококков Streptococcus agalactiae и S.

pneumoniae, золотистого стафилококка, бактерии Porphyromonas gingivalis, вызывающей воспаление десен, провоцирующего астму микроорганизма Chlamydia pneumoniae и возбудителя тяжелой формы малярии Plasmodium falciparum.

Важно не только создать вакцину, но и найти наилучший способ ее доставки в организм.

Сейчас появились так называемые мукозальные вакцины, которые вводятся через слизистые оболочки рта или носа либо через кожу.

Преимущество таких препаратов в том, что вакцина поступает через входные ворота инфекции и тем самым стимулирует местный иммунитет в тех органах, которые первыми подвергаются атаке микроорганизмов.

Терапевтические вакцины

Обычные вакцины предназначены для предупреждения болезни: прививку делают здоровому человеку, чтобы заранее «вооружить» организм средствами борьбы с инфекцией (исключение — разработанная Пастером вакцина против бешенства, которую применяют после укуса бешеным животным; ее эффективность объясняется длительным инкубационным периодом этого вирусного заболевания). Но в последнее время отношение к вакцинам исключительно как к профилактическому средству изменилось. Появились терапевтические вакцины — препараты, которые индуцируют иммунный ответ у больных и тем самым способствуют выздоровлению или улучшению состояния. Такие вакцины нацелены на хронические заболевания, вызванные бактериями или вирусами (в частности, вирусами гепатитов B и C, вирусом папилломы, ВИЧ), опухоли (прежде всего, меланому, рак молочной железы или прямой кишки), аллергические или аутоиммунные болезни (рассеянный склероз, диабет I типа, ревматоидный артрит).

Читайте также:  УЗИ для определения жидкости в брюшной полости — подготовка к процедуре узи брюшной полости, что показывает и как проводится

Существующие терапевтические вакцины для лечения хронических воспалительных заболеваний, вызванных бактериями или вирусами, получают классическими методами. Такие вакцины способствуют развитию иммунитета к входящим в их состав микроорганизмам и активизируют врожденный иммунитет.

Найдены новые мишени для противораковых вакцин

Один из традиционных методов ослабления вирусов — выращивание в животных клетках. Сначала болезнетворный вирус выделяют из культуры человеческих клеток. Выращивание вне человеческого организма само по себе ослабляет «заразность» вируса.

Для некоторых заболеваний, например, краснухи, такой подготовки бывает достаточно, чтобы получить вакцинный штамм. Однако в общем случае для того, чтобы получить ослабленный штамм, вирус пересаживают в среду, приготовленную из клеток животных. Благодаря мутациям вирус приспособится к новой среде обитания.

Для создания вакцины ученые отбирают те разновидности вирусов-мутантов, которые плохо растут на человеческих клетках, а значит, не могут вызвать болезнь.

Одна из важнейших целей разработчиков терапевтических вакцин — ВИЧ-инфекция. Уже проведена серия доклинических и клинических испытаний нескольких препаратов. Их способность вызывать развитие клеточного иммунитета у здоровых людей не вызывает сомнений. Однако убедительных данных о том, что вакцины подавляют размножение вируса у больных, пока нет.

Большие надежды в лечении нарушений иммунитета при раковых заболеваниях связаны с дендритными вакцинами. Их делают на основе дендритных клеток — особой разновидности лейкоцитов, которые занимаются поиском потенциально опасных микроорганизмов.

Дендритные клетки «патрулируют», прежде всего, слизистые оболочки и кожу, то есть органы, контактирующие с внешней средой.

Встретив патогенную бактерию или вирус, дендритные клетки поглощают «чужака» и используют его белки-антигены для того, чтобы активизировать иммунную систему на борьбу с врагом.

Схема изготовления дендритной вакцины такова: из крови больного выделяют клетки, которые дают начало дендритным клеткам, и размножают их в лабораторных условиях. Одновременно из опухоли пациента выделяют белки-антигены.

Дендритные клетки некоторое время выдерживают вместе с опухолевыми антигенами, чтобы они запомнили образ врага, а затем вводят больному. Такая стимуляция иммунной системы заставляет организм активно бороться с опухолью.

Дендритные вакцины можно использовать для лечения как спонтанных опухолей, так и новообразований, ассоциированных с вирусами. Первые результаты испытания дендритных противораковых вакцин на людях (в небольших группах пациентов IV стадии заболевания) показали безвредность таких вакцин, а в ряде случаев зарегистрирован положительный клинический эффект.

У мышей дендритные вакцины помогают предупредить повторное развитие карциномы после удаления опухоли. Это позволяет надеяться, что они будут эффективны для продления безрецидивного периода онкологических больных после хирургического вмешательства.

В XX веке успехи вакцинологии определялись, прежде всего, победами над очередной опасной инфекцией. С развитием наших представлений о работе иммунной системы сфера применения вакцин постоянно расширяется.

Есть надежда, что в XXI веке вакцины помогут снизить заболеваемость диабетом, миокардитом, атеросклерозом и другими «неинфекционными» болезнями.

Полным ходом идет разработка препаратов для иммунопрофилактики и иммунотерапии онкологических заболеваний.

Чем на самом деле является вакцина от коронавируса? Испытания, скрытые компоненты и правда о сроках разработки «Спутник V»

Чем на самом деле является вакцина от коронавируса? Испытания, скрытые компоненты и правда о сроках разработки «Спутник V»

5 февраля 2021г.

Найдены новые мишени для противораковых вакцин

Институт им. Гамалеи, где и был синтезирован «Спутник V», создавал вакцины на основе аденовируса с 2015 г., поэтому ученым в относительно небольшие сроки удалось создать вакцину от коронавируса.

Она защищает организм от заражения следующим образом: в аденовирусный вектор (вирус), который искусственно лишили возможности размножаться, вшили ген, кодирующий S-белок шипа коронавируса.

Вектор доставляет кусочек РНК-вируса в клетку, а та, в свою очередь, реагирует на это так же, как реагировала бы на вторжение SARS-CoV-2. Начинают вырабатываться специфические антитела, которые и создают иммунитет против коронавируса.

Что входит в состав вакцины от коронавируса и содержатся ли в ней опасные «ингредиенты»?

Аденовирусный вектор – основное действующее вещество вакцины. Это главное составляющее, но, для работы прививки необходимы и другие компоненты. Они помогают сохранить эффект действующего вещества и облегчают его проникновение в клетки человека.

Помимо самого  аденовирусного вектора в состав «Спутник V» входят:

  • Трис – соединение, которое поддерживает необходимую для действия вакцины кислотность (pH).
  • Натрия хлорид (или физиологический раствор) – им разбавляется лекарственное вещество, для увеличения его доступности для клеток.
  • Магния хлорида гексагидрат –  вводится в состав вакцины для восстановления и поддержания количества воды во внеклеточном и внутриклеточном пространстве. Это необходимо, чтобы предотвратить обезвоживание клеток.
  • ЭДТА (Этилендиаминтетрауксусная кислота) – используется для сохранения генетического кусочка SARS-CoV-2, вшитого в аденовирусный вектор, так как РНК нестабильна вне вируса.
  • Полисорбат – связывает компоненты вакцины.
  • Сахароза, этанол и вода – для стерильности вакцины и лучшего ее «усвоения» клетками

Каждый «ингредиент» прививки от коронавируса абсолютно безвреден. Для того чтобы проверить, формируют ли в связке все эти компоненты устойчивый иммунитет к коронавирусу, проводятся испытания.

Какие испытания прошла вакцина от коронавируса?

Сразу после синтеза нового препарата, ученые провели доклиническое тестирование на хомячках и приматах. Проверяли токсичность, безопасность и эффективность новой вакцины. Никаких осложнений, побочных реакций у животных не возникло, поэтому ученые приступили к  клиническим испытаниям на людях.

Первая фаза испытаний обычно проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Для тестирования российской вакцины «Спутник V»   было привлечено 76 военных возрастом от 18 до 60 лет. Фаза была разделена на два этапа.

Первый этап длился 28 дней. Девятнадцати добровольцам поставили первую часть вакцины, основанной на ослабленном аденовирусе 26 типа, другим девятнадцати – вторую, с аденовирусом 5 типа. Так была проверена безопасность обоих компонентов вакцины. Результатом этапа стала хорошая переносимость препарата всеми добровольцами. Побочные эффекты были легкими или умеренными:

  • боль в месте инъекции (58%);
  • повышение температуры (50%);
  • головная боль (42%);
  • слабость (28)%;
  • боль в мышцах и суставах (24%);

Опасных для жизни побочных эффектов обнаружено не было.

Во время второго этапа исследовался уже формирующийся после вакцинации иммунитет. Все добровольцы получили обе части вакцины с разницей в 21 день между ними.

На 28 день после введения второй дозы, с помощью высокоточных тестов, у 100% добровольцев были обнаружены антитела к SARS-CoV-2. Более того, было доказано формирование другого – клеточного  иммунитета.

Обычно он сохраняется в «памяти» организма несколько лет.

Спустя три месяца после старта третьей фазы клинических испытаний в декабре 2020 г. российский Минздрав принял решение совместить последний этап исследований с массовой вакцинацией населения прививкой «Спутник V».  Решение приняли оперативно, основываясь на предварительных результатах, опубликованных разработчиками вакцины в ноябре 2020 г.

В основе проведенных расчетов лежат случаи заболевания COVID-19 среди уже привитых добровольцев. Из общего числа участников испытаний, получивших обе положенные инъекции вакцины или плацебо (18 794), к концу третьей недели после второго укола вирус был диагностирован у 39 человек.

31 случай заражения был выявлен у тех, кто получил плацебо. В группе волонтеров, привитых настоящей вакциной, COVID-19 был диагностирован у восьмерых (группа получивших вакцину – в три раза больше группы плацебо). Сопоставление результатов по двум группам дает результат эффективности вакцины в 95%.

«Набранная группа участников исследований позволяет в полной мере исследовать профиль безопасности и профилактической эффективности вакцины на длительном промежутке времени», – пояснили  в Минздраве.

Несмотря на то, что прививка «Спутник V» стала доступна всем желающим (за исключением группы с противопоказаниями), ученые продолжили наблюдение за добровольцами, принявшими участие в третьей фазе клинических испытаний. Второго февраля 2021г. разработчики вакцины представили результаты исследования в авторитетном медицинском издании The Lancet.

Результаты последней третьей фазы клинических испытаний вакцины «Спутник V»

Третья фаза испытаний вакцины «Спутник V» длилась с 7 сентября по 24 ноября. В ней приняли участие 21 977 человек, из них 16 427 были привиты, а 5435 – получили плацебо (раствором, в который входят все ингредиенты «Спутник V», кроме самого аденовирусного вектора).

Читайте также:  Консультация хирурга-онколога, запись к хирургу-онкологу в онкоцентр

Согласно выводам ученых специфические антитела против коронавируса вырабатывались через 42 дня после первой прививки или через 21 день после второй у 95,8% добровольцев. Более того, в день первой инъекции и через 28 дней после второй у добровольцев уже определялся клеточный  иммунитет.

Что касается побочных эффектов, они проявились у 7966 привитых, при этом у 94% из них были легкими и включали повышение температуры, неприятные ощущения в месте инъекции, головную боль и слабость. Лишь 0,3% привитых имели серьезные побочные эффекты, однако, независимая комиссия не доказала связи между ними и вакцинацией.

Эффективность вакцины при таких показателях составляет 91.6%.

«Спутник V»  также исследовали на добровольцах старше 60 лет – всего 2144 человека. Эффективность вакцины в этой группе практически не отличается от общей и составляет 91.8%. 

Таким образом, вакцина показала свою эффективность и безопасность как у людей от 18 до 60 лет, так и у пожилых добровольцев. При этом серьезных побочных эффектов, связанных с вакциной, обнаружено не было.

Быстро не значит плохо: почему вакцину от коронавируса разработали за короткие сроки?

Разработка и тестирование вакцины заняли около года. Это уникальный, но объяснимый, случай. Прежде всего, ускорило создание «Спутник V» то, что вакцина была сделана на основе аденовирусного вектора.

Такая технология уже давно известна ученым, а сам центр им. Гамалеи имел опыт в выпуске подобных вакцин. Ранее была разработана вакцина от ближневосточного респираторного синдрома.

Вирус, который его вызывает – MERS, также относится к группе коронавирусов.

Быстрое распространение и способность к мутации вируса требовали кардинальных решений. При этом безопасность и эффективность вакцины на первом месте.

Именно поэтому первые фазы исследования были проведены с соблюдением всех международных правил: количество добровольцев на каждой фазе, критерии оценки их состояния здоровья после вакцинации.

Только после того, как вакцина показала свою безопасность и способность защищать от коронавируса, было принято решение о массовой вакцинации.

Как изменится мир после массовой вакцинации?

Идея коллективного иммунитета заключается в том, что, когда достаточно большое число людей в популяции уже обладает иммунитетом, инфекция лишается каналов распространения. Из-за этого вспышки заболевания быстро сходят на нет. Добиться коллективного иммунитета против коронавируса можно только путем вакцинации.

После массовой вакцинации будет снижена нагрузка на медицинский персонал и больницы, многие люди, особенно те, которые находятся в группе риска, смогут вернуться к привычной жизни. Вакцинация не только положит конец пандемии, но и поможет не бояться новых вспышек коронавируса.

Источники:

Вам также может быть интересно:

Найдены новые мишени для противораковых вакцин

Найдены новые мишени для противораковых вакцин | Клиники «Евроонко»

Классически вакцинацию применяют для профилактики инфекционных заболеваний. В организм вводят антигены возбудителя, тем самым «знакомя» с ними иммунную систему.

В будущем, когда в организм проникнет настоящий патоген — он уже будет встречен во всеоружии. Тот же подход можно применить и для борьбы с раком.

В раковых клетках тоже присутствуют антигены — нехарактерные для организма белки, на которые реагирует иммунная система.

На данный момент уже создано немало таких противораковых вакцин, но все они пока экспериментальные. Например, пока ни одна не была одобрена американским Управлением по контролю качества лекарственных препаратов и продуктов питания (FDA). Тем не менее, некоторые из них показывают высокую активность при ряде онкологических заболеваний, таких как рак легкого, меланома.

Один из самых важных и сложных вопросов, который приходится решать ученым — какие беки включать в противораковые вакцины.

Недавно исследователи из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) обнаружили, что вакцинация определенными опухолевыми белками помогает повысить активность иммунных T-клеток.

По крайней мере, такие вакцины помогли во время экспериментов уменьшить злокачественные опухоли у мышей.

Вводя животным эти белки, ученые обнаружили, что это помогает активировать «спящие» популяции T-лимфоцитов и тем самым усилить иммунный ответ.

Профессор Тайлер Джекс (Tyler Jacks), старший автор исследования, рассказывает:

Наша работа показывает, насколько важно глубоко изучать нюансы противоракового иммунного ответа. Мы увидели, что не все противораковые иммунные ответы одинаковы. Вакцинация определенными белками может вызвать мощную реакцию против цели, которая ранее игнорировалась.

Конкуренция между T-лимфоцитами

Когда клетка становится злокачественной, она начинает вырабатывать белки, которых в организме в норме нет. Эти белки называются неоантигенами. T-лимфоциты распознают их и начинают атаковать злокачественную опухоль.

Однако, рак отнюдь не беззащитен перед иммунной агрессией. Он создает вокруг себя иммуносупрессивную среду, которая заставляет T-клетки становиться неактивными. Именно эту проблему и призваны решить противораковые вакцины. В их создании современные ученые достигли определенных успехов, но все еще сохраняется и ряд проблем.

Меган Бургер (Megan Burger), заместитель профессора и ведущий автор исследования, отмечает:

Эти методы лечения прекрасно работают у некоторых пациентов, но большинство больных на них не реагируют. Многие наши исследования направлены на то, чтобы разобраться в причинах этих неудач и разработать более эффективные препараты.

Проводя эксперименты на мышах со злокачественными опухолями легких, ученые из Массачусетского технологического института обнаружили, что в организмах животных возникали клоны T-клеток, которые реагировали на разные опухолевые белки.

И между этими клетками возникала конкуренция. В итоге остается один доминантный клон. Со временем его ресурсы истощаются, и он не может бороться со злокачественной опухолью, но продолжает подавлять другие клоны.

Получается эффект «собаки на сене».

Собственно, эту проблему и удалось решить ученым: «разбудить» подавленные клоны и заставить их бороться со злокачественной опухолью.

Новая противораковая вакцина помогла уменьшить опухоли

В организме есть клетки, задача которых — «знакомить» T-лимфоциты с антигенами. Они называются антиген-представляющими (антигенпрезентирующими) клетками.

Авторы работы обнаружили, что наилучшего эффекта удается добиться с помощью неоантигенов, которые слабо связываются с антиген-представляющими клетками.

Например, когда мышей с раком легкого вакцинировали одним из таких неоантигенов, злокачественные опухоли уменьшились в среднем на 27%.

Меган Бургер отмечает:

T-клетки активнее размножались, эффективнее атаковали опухолевую ткань. Во время терапии мы увидели общее снижение опухолевой нагрузки в легких у животных.

Кроме того, после вакцинации в популяции T-лимфоцитов был обнаружен подтип, который постоянно подпитывал иммунный ответ. Таким образом, с помощью новой вакцины можно потенциально сдерживать рост опухоли в течение длительного времени.

В будущем авторы исследования планируют изучить эффективность новой противораковой вакцины в сочетании с современными иммунопрепаратами из группы ингибиторов контрольных точек. Было обнаружено, что после вакцинации среди T-клеток появляется много таких, которые хорошо реагируют на эти иммунопрепараты.

Ингибиторы контрольных точек — современный класс иммунопрепаратов, которые зачастую более эффективны по сравнению с классической химиотерапией и вызывают меньше побочных эффектов, помогают существенно увеличивать показатели выживаемости среди пациентов с онкологическими заболеваниями на поздних стадиях. В клиниках «Евроонко» применяются все современные оригинальные иммунопрепараты с доказанной эффективностью, зарегистрированные в России. Они всегда в наличии, и наши врачи готовы немедленно приступить к лечению.

Источник: sciencedaily.com.

Moderna mRNA-4157: персонализированная противораковая вакцина, которая работает | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ

«Модерна» (Moderna) раскрыла промежуточные результаты продолжающейся клинической проверки mRNA-4157 — экспериментальной противораковой мРНК-вакцины, которая создается отдельно для каждого онкологического больного и которая учитывает специфику его заболевания.

На данном этапе «Модерна» поделилась клиническими исходами пациентов с неоперабельным раком органов головы и шеи, и они оказались существенно лучше, если сравнивать со стандартным лечением.

Да, механистическое обоснование концепции персонализированных онкологических вакцин выглядит разумным и крепким: мол, они запускают доселе невиданный мощный противоопухолевый иммунный ответ, причем высокоспецифичный.

Но пока шквал потенциально благотворных T-клеточных реакций не превратится в клиническую ремиссию, будущего у противораковых вакцин попросту нет. И здесь обломали зубы десятки и сотни разработчиков.

Кажется, у «Модерна» получилось.

Персонализированная мРНК-онковакцина Moderna mRNA-4157: как она работает

mRNA-4157 представляет собой персонализированную противораковую вакцину, которая, следуя концепции прецизионной медицины, должна резко улучшить эффективность лечения онкологических заболеваний.

Из опухолей и образцов крови каждого пациента выделяют только им свойственные неоантигены — антигены, закодированные мутантными генами, специфичными для раковых клеток в данных новообразованиях.

При этом в состав онковакцины входят равно как эпитопы неоантигенов, которые были обнаружены в ходе ex vivo экспериментов над иммунными клетками пациента, так и эпитопы неоантигенов из всего экзома, которые, согласно биоинформационным алгоритмам, являются прогнозируемо иммуногенными, то есть способными запустить в организме благотворные иммуностимулирующие реакции.

In silico собирается мРНК-последовательность, кодирующая одновременно до 34 эпитопов (неоантигенный конкатемер). Далее мРНК-молекулы инкапсулируются в фирменную оболочку из липидных наночастиц (LPN), которая наделяет готовый онковакцинный препарат толерантностью, минимизирует токсичность при многократном введении, помогает укрыться от надзора иммунной системы и защититься от ферментативного распада.

После внутримышечного введения онковакцины в организм антигенпрезентирующие клетки (APC) захватывают и транслируют мРНК-инструкции с дальнейшей экспрессией соответствующих эпитопов на своей поверхности. Итогом становится индуцирование специфических иммунных ответов со стороны цитотоксических T-клеток CD8+ и T-клеток памяти CD4+.

Доставка в организм сразу целого множества опухолеспецифических антигенов (TSA) должна резко повысить вероятность успешных клинических исходов, поскольку иммунная система начинает генерировать многовекторный T-клеточный ответ на неоантигенные пептиды, которые ей были презентированы. Другими словами, иммунная система проходит «обучение», по итогам которого усиливается ее способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки.

Читайте также:  Морская водоросль помогла найти новый препарат для лечения инфекций и меланомы

Разработка mRNA-4157 осуществляется совместно с «Мерк и Ко» (Merck & Co.), с которой «Модерна» в конце июня 2016 года вошла в стратегическое соглашение: первая выплатила второй 200 млн долларов авансом.

Персонализированная мРНК-онковакцина Moderna mRNA-4157: клиническая проверка

Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучает персонализированную противораковую мРНК-вакцину mRNA-4157 в ходе лечения солидных опухолей.

mRNA-4157 тестируется монотерапевтически (n=16) или в комбинации (n=78) с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). В первом случае речь идет об операбельных опухолях (уже прошедших хирургическую резекцию), во втором — неоперабельных (местнораспространенных или метастатических)

  • В исследование включены взрослые пациенты (n=94) с такими диагнозами, как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), меланома, уротелиальная карцинома (рак мочевого пузыря), плоскоклеточная карцинома органов головы и шеи (не индуцированная вирусом папилломы человека), а также любые злокачественные новообразования с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR): например, колоректальный рак, аденокарцинома желудка или пищевода, рак эндометрия.
  • Параллельно осуществляется клиническое испытание KEYNOTE-942 (NCT03897881) фазы II (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) среди взрослых пациентов (n=150) с меланомой кожи, которая метастазировала в лимфоузлы и которая прошла полную хирургическую резекцию, но обладает высоким риском рецидива.
  • На момент рандомизации заболевание участников должно быть в состоянии ремиссии, причем без локорегионарного рецидива, отдаленных метастазов, метастазирования в головной мозг.

Поставлена задача выяснить, оправдано ли добавление персонализированной мРНК-онковакцины mRNA-4157 к «Китруде» в целях продления периода безрецидивной выживаемости (PFS), если сравнивать с назначением только пембролизумаба. Предпосылки для этого есть: в адъювантных условиях (после резекции) опухоли нет, пациент еще не проходил слишком много линий химиотерапии, а его иммунная система относительно здорова.

Персонализированная мРНК-онковакцина Moderna mRNA-4157: эффективное лечение рака органов головы и шеи

Промежуточный анализ клинических исходов KEYNOTE-603 среди пациентов с неоперабельной (метастатической или рецидивирующей) плоскоклеточной карциномой органов головы и шеи (HNSCC) [ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки, гортани], не индуцированной вирусом папилломы человека (HPV−), ранее не проходившей лечение какими-либо ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), установил следующие результаты терапии.

Комбинация из mRNA-4157 и пембролизумаба обеспечила частоту общего ответа (ORR) на уровне 50% (n=5/10): полный ответ (CR) зафиксирован у 20% пациентов (n=2/10), частичный ответ (PR) — 30% (n=3/10).

Стабилизация заболевания (SD) отмечена у 40% (n=4/10). С прогрессированием столкнулся один человек. Таким образом, частота контроля заболевания (DCR), как суммы CR, PR и SD, составила 90% (n=9/10).

Медиана длительности ответа (DoR) еще не созрела. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 9,8 месяца.

Что примечательно, 4 из 5 респондентов ответили на лечение после двух доз пембролизумаба — еще до назначения mRNA-4157. После того как они получили вакцину, ответы углубились: к примеру, два пациента с частичной ремиссией перешли к полной. Еще один человек, заболевание которого прогрессировало на фоне «Китруды», после вливания вакцины наконец-то засвидетельствовал частичный ответ.

Для сравнения: монотерапия HNSCC пембролизумабом выводит ORR и медиану PFS к 14,6% и 2,0 месяца. Более того, экспериментальное вакцинное лечение даже превзошло стандартную первоочередную терапию неоперабельной HNSCC, предполагающую назначение «Китруды» вместе с химиопрепаратами и выдающую ORR 36% и медиану PFS 4,9 месяца.

Любопытные выводы сделаны сообразно анализу предиктивных биомаркеров. Отмечена тенденция к благоприятному клиническому ответу у пациентов с опухолями, характеризующимися повышенным уровнем воспаления, о котором свидетельствуют баллы GEP (профиль генной экспрессии) и CYT (цитолитическая активность). При этом, однако, корреляции с опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) не выявлено.

  • Балл GEP, во-первых, отражает уровень РНК-экспрессии 18 воспалительных генов, связанных с антигенной презентацией, экспрессией хемокинов, цитолитической активностью и адаптивной иммунорезистентностью (включая PD-L1), и, во-вторых, указывает на уровень T-клеточного воспаления в опухолевом микроокружении.
  • Балл CYT рассчитывается на основе транскрипционных уровней двух ключевых цитолитических эффекторов — гранзима A и перфорина.

Как полагает «Модерна», «более теплые» опухоли, такие как HNSCC (HPV−), располагают более благоприятным микроокружением для терапевтического эффекта T-клеточных ответов, индуцированных коктейлем из mRNA-4157 и пембролизумаба. Кроме того, добавление неоантигенов, принесенных в составе mRNA-4157, снижает минимальный уровень TMB, требуемый для терапевтического ответа на пембролизумаб.

Противораковые вакцины: хорошо, да мало

Несмотря на многообещающий потенциал противораковых вакцин, это направление развивается чрезвычайно медленно.

Существует ряд препятствующих проблем: гетерогенность опухолевых антигенов и их мутационный разброс, отсутствие унифицированного сигнального пути распознавания антигенов с последующей активацией иммунного ответа, масса способов ухода раковых клеток от иммунологического надзора, выбор нужного иммуностимулирующего адъюванта, оптимальный путь доставки вакцины в организм. Тем не менее на клиническом конвейере находится не менее четырех сотен экспериментальных противораковых вакцин.

Если не учитывать противотуберкулезную вакцину БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), которая почти полвека с большим успехом применяется в иммунотерапии рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой (NMBIC), на сегодня одобрены только две противораковые вакцины — «Онкофаг» (Oncophage, витеспен) и «Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T).

Есть еще парочка противораковых препаратов на основе онколитических вирусов, «Онкорин» (Oncorine) и «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лахерпарепвек), но к онковакцинам их можно отнести с натяжкой. Впрочем, механизм действия (хотя их несколько) весьма близок: иммунной системе презентируются опухолевые антигены, накапливающиеся ввиду разрушения раковых клеток.

Противораковые вакцины: индивидуализированное лечение онкологии

«Онкофаг» (Oncophage, витеспен)

Адъювантная терапия больных почечно-клеточным раком с промежуточным риском рецидивирования.

Персонализированная онковакцина «Онкофаг» производится из опухолевых клеток пациента и представляет собой комплекс, включающий белок теплового шока (HSP) gp96 и фрагменты сопутствующих пептидов. Аутологичный антигенный комплекс стимулирует резидентные дендритные клетки, которые активируют цитотоксические T-лимфоциты (CTL) и T-хелперы — ключевые компоненты каскада противоопухолевого иммунного ответа.

Разработана «Антидженикс» (Antigenics), которая в январе 2011 года сменила название на «Адженус» (Agenus).

Получила разрешение только в России: одобрена в апреле 2008 года.

В ноябре 2009 года «Антидженикс» отозвала заявку на регистрацию «Онкофага» в Европейском союзе, после того как экспертный комитет при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) пришел к заключению, что онковакцина не в силах существенно продлить безрецидивную выживаемость. Кроме того, производитель не предоставил полной информации относительно состава «Онкофага» и его производственного процесса, а также механизма действия при почечно-клеточной карциноме и выбора нужной дозы.

https://mosmedpreparaty.ru/wp-content/uploads/2019/02/oncophage-moa.mp4

«Провендж» (Provenge, сипьюлейсел-T)

Терапия бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Персонализированная онковакцина «Провендж» производится из аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента, включая антигенпрезентирующие клетки (APC), T- и B-лимфоциты, естественные киллеры (NK), которые затем активируются ex vivo рекомбинантным человеческим белком PAP-GM-CSF. Последний представляет собой композицию из простатической кислой фосфатазы (PAP) — антигена, высокоэкспрессирующего в опухолевых тканях при раке простаты, и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — активатора иммунных клеток. После инъекции «Провенджа» запускаются процессы гуморального и T-клеточного иммунного противоопухолевого ответа.

Разработана «Дендрион» (Dendreon), которую в 2015 году за 495 млн долларов купила канадская «Валеант фармасьютикалс интернешнл» (Valeant Pharmaceuticals International), уже в 2017-м продавшая ее за 820 млн долларов китайской Sanpower Group.

Одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в апреле 2010 года.

https://mosmedpreparaty.ru/wp-content/uploads/2020/11/PROVENGE-MOA.mp4

Для дальнейшего чтения

A Phase 1, Open-Label, Multicenter Study to Assess the Safety, Tolerability, and Immunogenicity of mRNA-4157 Alone in Subjects With Resected Solid Tumors and in Combination With Pembrolizumab in Subjects With Unresectable Solid Tumors (Keynote-603). [PDF]

Персонализированные противораковые вакцины: клиническая обстановка, проблемы и перспективы. // Personalized Cancer Vaccines: Clinical Landscape, Challenges, and Opportunities. Mol Ther. 2020 Sep 30;S1525-0016(20)30495-0. [PDF]

Новые направления терапевтических противораковых вакцин: платформы и неоантигены. // The Changing Landscape of Therapeutic Cancer Vaccines — Novel Platforms and Neoantigen Identification. Clin Cancer Res. 2020 Oct 29;clincanres.0245.2020. [PDF]

Терапевтические противораковые вакцины: выход из кризиса. // Turning the corner on therapeutic cancer vaccines. NPJ Vaccines. 2019 Feb 8;4:7. [PDF]

Продвижение противораковых вакцин на передний план иммунотерапии. // Advancing Cancer Vaccines to the Forefront of Immunotherapy. [PDF]

B-клеточные пептидные вакцины против рака: новая парадигма комбинированной иммунотерапии. // B-cell epitope peptide cancer vaccines: a new paradigm for combination immunotherapies with novel checkpoint peptide vaccine. Future Oncol. 2020 Aug; 16(23): 1767–1791. [PDF]

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector