Рентгенограмма, демонстрирующая множественные очаги деструкции в костях, обусловленные миеломной болезнью. Патологический перелом локтевой кости.
Hellerhoff / Wikimedia Commons
Управление
по санитарному надзору за качеством
пищевых продуктов и медикаментов США
(FDA) одобрило препарат Xpovio,
предназначенный для лечения пациентов с рецидивирующей и/или
рефрактерной множественной миеломой.
Как сообщается
в пресс-релизе на сайте регулятора,
препарат назначается только после того,
как у болезни выработалась устойчивость
к другим формам лечения.
Такие строгие ограничения связаны с тем, что Xpovio вызывает многочисленные побочные эффекты.
При
множественной миеломе происходит
злокачественная трансформация
плазматических
клеток, которые
в обычном состоянии участвуют в
обеспечении гуморального иммунитета.
В результате в организме,
преимущественно в костном мозге,
образуются множественные злокачественные
опухоли. Заболеванием обычно
страдают люди пожилого возраста. 52,5
процента больных выживают
в течение пяти лет.
По
оценкам, на 2015 год в мире насчитывалось
488 тысяч больных и 101 тысяча умерших от
миеломы.
Заболевание
преимущественно лечат с помощью
химиотерапии. В том числе
применяют ингибиторы протеасом,
иммуномодулирующие средства и
моноклональные антитела к белку
CD38.
Ингибиторы
протеасом блокируют работу комплексов,
которые разрушают белки внутри клетки.
В частности, они действуют на белок p53,
подавляющий
рост злокачественных опухолей.
Гликопротеин CD38 обнаруживали
на поверхности некоторых иммунных
клеток. В опухолях, образующихся при
множественной миеломе, наблюдается
сверхэкспрессия этого белка. Однако часто у злокачественных
клеток развивается устойчивость к
препаратам.
Нередки случаи и повторных
случаев заболевания после ремиссии.
В
начале июля FDA
одобрило
препарат Xpovio (селинексор) для лечения
взрослых пациентов с рецидивирующей и/или
рефрактерной множественной миеломой
(РРММ).
Препарат необходимо назначать
в комплексе с дексаметазоном,
противовоспалительным и иммунодепрессивным
средством, и только в том случае, если
у заболевания выработалась устойчивость
как минимум к двум ингибиторам протеасом,
к двум иммуномодуляторам и антителам
к белку CD38.
Селинексор
блокирует работу клеточного белка
экспортина 1 (XPO1),
который
регулирует транспорт белков и других
молекул в клетку и из нее.
Экспортин
1 очень активен в клетках миеломы; он
выводит из клеточного ядра белки,
подавляющие рост злокачественных
опухолей, и таким образом способствует
развитию заболевания.
Эффективность
селинексора проверили на 83 пациентах
с РРММ, которых лечили Xpovio в комплексе
с дексаметазоном. Препарат подействовал
на 25 процентов из них. Медианное время
ответа составило четыре недели. Действие
препарата продолжалось 3,8 месяца.
Результаты II
фазы
клинических испытаний, проведенных на
79 больных, показали
похожие результаты: селинексор
подействовал на 20 процентов пациентов,
его действие продолжалось пять месяцев,
а 65 процентов из них через год были живы.
Строгие
ограничения на применение селинексора
связаны с тем, что он вызывает многочисленные
побочные эффекты, в том числе снижение
в крови количества лейкоцитов, тромбоцитов,
нейтрофилов и ионов натрия, а также
анемию. Пациенты также жаловались на
тошноту и рвоту, диарею, повышение
температуры и снижение аппетита. Препарат
не рекомендуется принимать беременным
и кормящим женщинам.
Тем
не менее FDA
одобрило
препарат причем с применением процедуры ускоренного
рассмотрения. «Хотя лекарств от
множественной миеломы не существует,
есть одобренные FDA
методы
лечения рака и замедления распространения
заболевания.
К сожалению, со временем
пациенты могут исчерпать все возможные
варианты лечения, и при этом видеть, что
болезнь прогрессирует», — объясняет
директор Центра
передовых технологий лечения онкологических
заболеваний
FDA
Ричард
Паздур (Richard Pazdur).
«Сегодня в рамках нашей
программы ускоренного рассмотрения мы
одобрили лечение [селинексором],
которое предлагает вариант терапии для
пациентов с множественной миеломой, для
которой не было доступных методов
терапии».
Весной
этого года медики опубликовали
результаты предварительных клинических
испытаний применения ГМ-лимфоцитов для
лечения множественной миеломы. Половина
испытуемых достигла ремиссии или
значительного уменьшения опухолей, но
один из пациентов умер от цитокинового
шторма.
Екатерина Русакова
В россии одобрен новый препарат для лечения рецидивирующей или рефрактерной диффузной b-крупноклеточной лимфомы | национальный фармацевтический журнал
Министерство здравоохранения РФ одобрило лекарственный препарат полатузумаб ведотин (торговое наименование Полайви®) компании «Рош» для применения в комбинации со стандартной терапией бендамустином и ритуксимабом (комбинация BR) у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной (р/р) диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДBКЛ), которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Регистрационное удостоверение выдано 24 ноября, информация об этом опубликована сегодня на портале Государственного реестра лекарственных средств.
Полатузумаб ведотин выпускается в форме лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 140 мг. Ожидается, что первые партии препарата поступят в гражданское обращение в России в первом полугодии 2021 года.
Механизм действия
Полатузумаб ведотин — это первый в своем классе конъюгат антитела к CD79b, который расположен на поверхности В-клеток, и химиотерапевтического препарата, разработанный с использованием технологии компании Seattle Genetics. Моноклональное антитело связывается с CD79b на опухолевой В-клетке и инициирует внедрение в нее химиотерапевтического препарата — монометилауристатина Е (ММАЕ).
В клиническом исследовании полатузумаба ведотина участвовали 80 пациентов с рецидивом или рефрактерной ДBКЛ, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и которые получили ранее как минимум одну линию терапии. Применение полатузумаба ведотина в комбинации с BR позволило в 2,5 раза увеличить выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению со стандартной терапией BR.
Почему это важно?
Диффузная B-крупноклеточной лимфома (ДBКЛ) — агрессивное онкогематологическое заболевание, развивающееся из B-лимфоцитов — клеток иммунной системы. Опухоль быстро поражает лимфатические узлы и может также поражать костный мозг, селезенку, печень и другие органы.
Ежегодно в России диагностируется более 3 тысяч случаев ДBКЛ [1]. Заболевание может встречаться у людей всех возрастов, но в большинстве случаев у пациентов старшей возрастной группы. Средний возраст пациента на момент постановки диагноза в мире — 63 года.
Заболевание в первой линии поддается лечению у 70% пациентов, но в 30% случаев регистрируются неудачи терапии (рефрактерность, стабилизация или прогрессия заболевания) [2].
Врач может назначить, в зависимости от возраста и сопутствующих заболеваний пациента, схемы второй линии терапии, включающие различные комбинации химиотерапевтических препаратов с или без ритуксимаба.
Но у большинства пациентов эта терапия оказывается неэффективной, и заболевание вновь рецидивирует в течение полугода.
Статус регистрации в мире
По состоянию на 1 декабря полатузумаб ведотин разрешен к применению более чем в 20 странах мира, включая США и страны Европы.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило полатузумаб ведотин в июне 2019 года по ускоренной процедуре [3]. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало условное разрешение на применение препарата в январе 2020 года [4].
Ранее препарат также получил статус «прорыв в терапии» от FDA и был включен в программу EMA по приоритетным препаратам PRIME (PRIority MEdicines).
Цитаты
Ирина Владимировна Поддубная, академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, д.м.н, профессор, зав. кафедры онкологии и паллиативной медицины им. А. И.
Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО «Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования» Минздрава России: «Поиск эффективных опций терапии рефрактерной или рецидивирующей диффузной В-крупноклеточной лимфомы является острой необходимостью. Если случается рецидив заболевания или развивается рефрактерность к первой линии терапии, медиана выживаемости таких пациентов без лечения составляет 3-4 месяца, а если мы используем различные режимы химиотерапии второй линии — не более 7 месяцев. Перед врачами стоит чрезвычайно трудная задача, в силу того, что заболевание ведет себя очень агрессивно, и время является критическим фактором в лечении пациентов».
Екатерина Фадеева, медицинский директор «Рош»: «Для пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которым не помогла первая линия терапии, прогноз является неутешительным, а возможности медицины оказываются очень ограниченными.
Мы часто слышим, как у врачей опускаются руки, когда они сталкиваются с рецидивом или рефрактерным течением заболевания.
И для нас особый повод для гордости, что теперь, с регистрацией в России полатузумаба ведотина, у специалистов здравоохранения появляется новый вариант лечения».
Конъюгаты антитело-препарат
Конъюгаты антитело-препарат сочетают в себе моноклональное антитело и цитотоксический агент, который обладает выраженным противоопухолевым действием, но также и высокой токсичностью, которая не позволяет применять его в монорежиме.
В отличие от традиционной химиотерапии, действующей неизбирательно и поражающей, в том числе, здоровые клетки, что обусловливает ее высокую токсичность, конъюгаты антитело-препарат нацелены на конкретные клетки, идентифицируемые конкретной молекулярной мишенью.
Моноклональное антитело связывается со специфическими белками, входящими в состав рецептора на поверхности опухолевых клеток, и запускает процесс внедрения в них токсина. Благодаря такому процессу достигается максимальная гибель опухолевых клеток, в то время как воздействие на нормальные клетки сводится к минимуму [5].
FDA зарегистрировано девять конъюгатов антитело-препарат, которые применяются в лечении различных типов злокачественных новообразований [6]. Из них четыре одобрены для применения в России, в том числе два — производства компании «Рош» [7]. Более 100 конъюгатов антитело-препарат находятся на стадии разработки [8].
Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом лимфопролиферативных заболеваний взрослых. Примерно 150 тысяч новых случаев с диагнозом ДВКЛ выявляется во всем мире каждый год [9].
В Российской Федерации на долю ДВКЛ приходится примерно 30-40% (56% по данным регистра Российского общества онкогематологов в период с 2014 по 2017 гг.) от всех неходжкинских лимфом [10-11]. При этом в 71% случаев диагностируются распространенные стадии заболевания (III-IV стадия) [12].
Заболеваемость составляет в среднем 4-5 на 100 000 населения [13]. В возрасте до 18 лет частота этого варианта В-клеточной опухоли не превышает 10%, при этом число больных драматически увеличивается в возрасте после 50 лет [14].
По данным регистра Российского общества онкогематологов адекватную терапию получают только 84,5% пациентов [15]. Чаще всего у этой категории больных (независимо от морфологического варианта, иммуногистохимического профиля и клинического подтипа опухоли) применяется режим R-CHOP (6-8 циклов).
Но результаты R-CHOP, в целом, остаются неудовлетворительными – примерно в 30% случаев регистрируются неудачи терапии (рефрактерность, стабилизация) и еще в 13% прогрессия заболевания [16]. И все попытки улучшить режим R-CHOP в широкой популяции ДВКЛ до настоящего времени не увенчались успехом [17-18].
После первого рецидива ДВКЛ лечение пациентов строится в зависимости от того, возможно ли пациенту провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или нет. В реальной клинической практике нашей страны число пациентов, которым было показано выполнение высокодозной химиотерапии с последующей аутоТГСК, составило 17%, но получили данную опцию терапии не более 7% [19].
По результатам зарубежных наблюдений, только 30% пациентов отвечают на терапию спасения (salvage-терапию) и могут в последующем подвергнуться высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [20].
Даже среди пациентов, кто ответил на salvage-терапию с дальнейшей аутоТГСК, примерно у 50% развивается рецидив заболевания [21].
В целом пациенты с рецидивом и рефрактерной ДВКЛ имеют ограниченные варианты лечения и плохой прогноз с медианой общей выживаемости около 6 месяцев [22].
Клиническое исследование полатузумаба ведотина
GO29365 — международное исследование фазы Ib/II по оценке безопасности, переносимости и активности полатузумаба ведотина в комбинации с препаратами ритуксимаб или обинутузумаб и бендамустин при рецидивирующей или рефрактерной (р/р) фолликулярной лимфоме или диффузной В-крупноклеточной лимфоме.
Пациенты, подходящие для включения в исследование, не являлись кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на момент включения.
В исследовании фазы II 80 пациентов с р/р ДBКЛ, ранее уже получивших интенсивное лечение, были рандомизированы для получения комбинации бендамустин плюс ритуксимаб (BR), или BR в комбинации с полатузумабом ведотином в течение фиксированного интервала времени — шести циклов длительностью 21 день каждый.
До участия в исследовании пациенты получили в среднем две линии терапии (от 1 до 7 в группе с полатузумабом ведотином, от 1 до 5 в группе BR). Первичной конечной точкой был полный ответ (ПО) на момент завершения лечения по результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК).
Остальные ключевые конечные точки включали частоту объективного ответа (ЧОО: полный и частичный ответ) по оценке исследователей и наилучший объективный ответ по окончанию лечения по оценке исследователей и ННК. Конечные точки включали в себя длительность ответа, выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), бессобытийную выживаемость и общую выживаемость.
Результаты исследования показали, что 40% участников, получавших комбинацию полатузумаба ведотина с BR, достигли полного ответа (n=16/40; 95% CI: 25-57), так что на момент оценки заболевание у них не обнаруживалось, по сравнению с 18% пациентов в группе, где применялась только комбинация BR (n=7/40; 95% CI: 7-33).
Показатели частоты полного ответа оценивались независимым наблюдательным комитетом. Исследование также показало, что 45% пациентов, получавших комбинацию полатузумаба ведотина с BR, достигли объективного ответа на конец лечения (n=18/40; 95% CI: 29-62), по сравнению с 18% пациентов, получавших только BR (n=7/40; 95% CI: 733).
Из тех, кто получал полатузумаб ведотин плюс BR и достиг полного или частичного ответа, у 64% (n=16/25) длительность ответа (ДО) составила не менее шести месяцев по сравнению с 30% (n=3/10) пациентов, получавших только BR.
Выживаемость без прогрессирования у пациентов, получавших комбинацию полатузумаба ведотина была в 2,5 раза выше по сравнению с группой сравнения (9,4 мес. по сравнению с 3,7 мес., соответственно.
Риск прогрессирования заболевания или смерти был на 64% ниже в группе терапии полатузумаб ведотин + BR по сравнению с BR (ННК: ОР=0,36; 95% ДИ, 0,21-0,63; p=0.001). Медиана общей выживаемости в в группе терапии полатузумаб ведотин + BR составила 12,4 мес. по сравнению с 4,7 мес. в группе терапии BR.
Риск смерти в группе пациентов терапии полатузумаб ведотин+ BR был на 58% ниже по сравнению с терапией BR (ОР= 0.42; 95% ДИ, 0.24 — 0.75, p= 0.002). Кроме того, у 48% (n=12/25) пациентов в группе полатузумаб ведотин + BR показатель длительности ответа составил не менее года, по сравнению с 20% (n=2/10) пациентов с таким же результатом из тех, кто получал только BR.
Анализ подгрупп продемонстрировал превосходство в выживаемости пациентов, получавших режим полатузумаб ведотин плюс BR во всех исследованных клинических и биологических подгруппах: выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость пациентов на режиме терапии полатузумаб ведотин плюс BR была значительно выше чем в группе терапии BR независимо от клеточного происхождения опухоли, наличия двойной экспрессии опухоли, рефрактерного статуса и количества предшествующих линий терапии.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся не менее чем у 20% пациентов, и при этом, как минимум, на 5% чаще у пациентов в группе полатузумаба ведотина плюс BR по сравнению с BR, включали низкий уровень лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, онемение, покалывание или боль в руках и ногах, диарею, лихорадку, снижение аппетита и пневмонию.
Комбинация полатузумаба ведотина с BR демонстрирует длительный контроль заболевания для объединенной популяции, включенных в анализ безопасности и рандомизированных пациентов: 2-летний показатель ВБП составляет 31.4%. При этом 22% пациентов в группе полатузумаб ведотин + BR (3 из Ib фазы и 7 II фазы) остаются в полной ремиссии на период последнего наблюдения — продолжительность ответа >20 месяцев.
В настоящее время полатузумаб ведотин изучается в широкой программе клинических исследований, в т.ч. в 1-й линии терапии ДBКЛ.
Источник:
Компания «Рош»
«Рош» (Базель, Швейцария) — глобальная инновационная компания в области фармацевтики и диагностики, которая использует передовую науку, чтобы улучшить жизни людей. В 2019 году инвестиции компании в исследования и разработки составили 11,7 млрд швейцарских франков. «Рош» является одним из крупнейших разработчиков и производителей биотехнологических лекарственных препаратов для лечения онкологических, аутоиммунных, инфекционных и неврологических заболеваний. Компания также является одним из лидеров в области диагностики in vitro и гистологической диагностики онкологических заболеваний, а также пионером в области самоконтроля сахарного диабета. Объединение фармацевтического и диагностического подразделений позволяет «Рош» быть одним из лидеров в области персонализированной медицины. АО «Рош-Москва» представляет в России фармацевтическое подразделение компании. Работая со всеми заинтересованными сторонами, мы стремимся улучшить доступ российских пациентов к инновационным технологиям в лечении заболеваний. 27 препаратов компании входят в перечень ЖНВЛП. «Рош» вносит долгосрочный вклад в развитие медицины, науки, общественного здравоохранения и фармацевтической промышленности в России. Подробнее на www.roche.ru
Все товарные знаки, используемые или упомянутые в этом сообщении, защищены законом
Ссылки
[1] Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность). М., МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019 г
[2] Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2017 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018
[3] FDA approves first chemoimmunotherapy regimen for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-chemoimmunotherapy -regimen-patients-relapsed-or-refractory-diffuse-large-b-cell
[4] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/polivy
[5] ADC Review. What are antibody-drug conjugates? https://adcreview.com/adc-university/adcs-101/antibody-drug-conjugates-adcs/
[6] https://www.adcreview.com/resources-for-for-clinicians/
[7] https://grls.rosminzdrav.ru/
[8] ADC Review. What are antibody-drug conjugates? https://www.adcreview.com/the-review/what-are-antibody-drug-conjugates/
[9] GLOBOCAN 2018: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2018. [Internet; cited December 2019]. Available from: http://globocan.iarc.fr
[10] Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко. М., 2018. – 355 с
Пресс-центр
Множественная миелома (ММ), хотя и относится к редким болезням, однако является вторым по распространенности гемобластозом.
До середины XX века не было разработано ни одного эффективного метода лечения, а средняя продолжительность жизни больных составляла 17 месяцев.
Настоящий прорыв в лечении множественной миеломы произошел в начале 2000-х годов после внедрения в практику трансплантации стволовых клеток костного мозга и лекарственных средств нового поколения — иммуномодулирующих препаратов и ингибиторов протеасом.
- В рамках III Конгресса гематологов России (14—16 апреля 2016 года, Москва) корреспондент «МВ» Елена Воронина встретилась с ведущими международными и российскими экспертами в области гематологии и обсудила инновации, протоколы терапии, проблемы и достижения в лечении множественной миеломы.
- В России последнее десятилетие ознаменовалось успехами в терапии онкогематологических заболеваний: благодаря государственным программам лекарственного возмещения пациенты получают жизненно важные лекарства бесплатно и в полном объеме.
- Сегодня больные, страдающие миеломой, лечатся в рамках федеральной программы «Семь нозологий» инновационными препаратами 1-й и 2-й линий терапии, зарекомендовавшими себя как эффективные и безопасные лекарственные средства.
В ближайшие годы на рынок выходят сразу нескольких новых противоопухолевых средств для терапии рефрактерной миеломы с различными механизмами действия (иммуномодуляторы, ингибиторы протеасом и гистондеацетилазы, моноклональные антитела). Очевидно, что, прежде чем новые разработки будут широко применяться, требуется тщательная оценка их эффективности и безопасности, получение отечественного опыта. Какому из них суждено стать стандартом терапии 3-й линии?
Перед российским медицинским сообществом стоят важные задачи: с одной стороны, быть на пике современных инновационных разработок, а с другой — тщательно взвешивать все риски при введении в практику новых препаратов.
Цена ошибки слишком высока — это не только дорогостоящее лечение в каждом из случаев, но самое главное — здоровье пациента.
Каковы будут рекомендации практикующим врачам по алгоритмам терапии, определяющим последовательность лечения с учетом новых терапевтических опций?
Т. ФЭКОН, профессор гематологии Университета Лилля (Франция)
«МВ»: — Какие изменения претерпела терапия ММ в последнее десятилетие?
Т.Ф.: — В последние несколько лет FDA и EMA одобрили 6 новых препаратов для лечения ММ, включая помалидомид (Зарегистрирован в РФ 07.05.15. — Прим. ред.). В основном препараты относятся к иммуномодулирующим агентам, ингибиторам протеасом или моноклональным антителам.
Безопасность и эффективность моноклональных антител еще предстоит оценить в ходе клинических исследований. Это означает, что, с одной стороны, в будущем мы будем иметь больше терапевтических опций для лечения пациентов с ММ.
С другой стороны, стоимость лечения, которая уже высока, будет еще выше.
ММ — заболевание, которое нечасто встречается. Например, во Франции каждый год выявляется приблизительно 5 тыс. новых случаев, что составляет всего 1—2% от всех случаев онкологических заболеваний.
ММ считается хроническим, неизлечимым заболеванием. Новые препараты, одобренные в прошлом году, могут в корне изменить ситуацию. Вероятно, мы будем в состоянии излечить некоторых пациентов.
Это очень хорошая новость для всех нас.
«МВ»: — Согласно существующим стандартам терапии ММ в странах Европы, какова оптимальная последовательность применения схем терапии?
Т.Ф.: — Говоря о терапии, мы должны разделить всех пациентов с ММ на молодых, которым показана трансплантация стволовых клеток костного мозга, и всех остальных. Пациенты на этапе подготовки к трансплантации — в индукционном режиме — получают тройную комбинацию иммуномодулирующих препаратов и ингибиторов протеасом.
Это может быть сочетание таких лекарств, как бортезомиб, леналидомид, дексаметазон, циклофосфамид, иногда талидомид. После трансплантации используют консолидирующую терапию, для этой цели чаще всего применяют те же варианты терапии, которые были использованы в индукции.
В дальнейшем части пациентов назначают поддерживающую терапию.
Пациентам, которым не показана трансплантация, назначают комбинации мелфалана, преднизолона, талидомида или бортезомиба либо леналидомида и дексаметазона. Я думаю, что большинство пациентов теперь получают терапию на основе бортезомиба в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.
«МВ»:— Какие изменения ожидают терапию ММ в будущем?
Т.Ф.: — Следующим большим шагом в терапии ММ должно стать повышение доступности для большинства пациентов современных препаратов, эффективность и безопасность которых доказана в ходе клинических испытаний. До тех же пор, пока действие новых препаратов не будет подтверждено на практике, базой в лечении ММ остаются проверенные иммуномодуляторы и ингибиторы протеасом.
С.В. СЕМОЧКИН, профессор кафедры онкологии и гематологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, доктор медицинских наук
«МВ»: — Какую цель на сегодняшний день ставят при терапии ММ — излечение или контроль над заболеванием?
С.С.: — До недавнего времени считалось, что полное излечение ММ невозможно, и мы рассматривали миелому как неизлечимую болезнь, ориентируясь исключительно на максимальное продление жизни пациента. В 2015 году Bruno Paiva et al.
опубликовали результаты исследования, в котором пациенты с ММ проходили терапию в конце 90-х годов. Оказалось, что молодые пациенты, получившие в полном объеме лечение, имеют 10%-ный шанс на полное выздоровление.
Излечение ММ принципиально возможно (ВБП ≥ 10 лет) у 10% больных, пригодных для аутологичной трансплантации стволовых клеток.
По всей видимости, с появлением новых препаратов количество таких больных увеличится. Таким образом, наша цель меняется в сторону излечения хотя бы той части молодых пациентов, которые способны выдержать интенсивное лечение и трансплантацию.
«МВ»: — Какие новации вы можете назвать в диагностике ММ? Какую роль играет измерение минимальной остаточной болезни?
С.С.: — Поскольку теперь мы стремимся излечить пациента с ММ, крайне важно попытаться полностью убрать клон опухолевых клеток, то есть получить максимально глубокий ответ. В этой связи возрастает потребность оценки ответа на терапию на более глубоком, молекулярном уровне. Поэтому контроль минимальной остаточной болезни является важным компонентом лечения и диагностики.
На сегодняшний день существуют три принципиально разных подхода к оценке минимальной остаточной болезни.
Это проточная цитометрия, когда мы с помощью соответствующих иммунологических меток отмечаем опухолевые клетки в массе костного мозга. Кроме того, развивается генетический метод секвенирования нового поколения.
Наконец, совмещенный метод визуализации ПЭТ-КТ позволяет оценить глубину ответа у больных, у которых наблюдалось исходное поражение костей.
«МВ»: — Какова оптимальная последовательность применения схем терапии?
С.С.: — Это самый сложный вопрос, окончательного ответа на него пока нет. Тем не менее мы знаем, что отдельные препараты работают у пациентов, которые стали рефрактерными к ранее проведенной терапии.
Существует определенная последовательность схем, которые можно применять, ориентируясь на этот факт.
Адекватно используя этот подход, можно максимально долго продлевать жизнь пациенту в рамках хронической модели течения болезни.
«МВ»: — Каков алгоритм терапии рецидивирующей и рефрактерной ММ (РРММ)?
С.С.: — Пациенты с рефрактерной миеломой — это самая тяжелая категория больных — это пациенты, которые не отвечают на последнюю линию терапии. Благодаря появлению новых терапевтических агентов ситуация меняется.
В 2015 году был сформирован термин «пациенты с двойной рефрактерностью».
Речь идет о больных, у которых отмечается рефрактерность к двум ключевым классам противомиеломных препаратов: ингибиторам протеасом (бортезомибу) и иммуномодулятору второго поколения (леналидомиду).
Было установлено, что продолжительность жизни таких пациентов была крайне ограничена, несмотря на любые предпринимаемые попытки лечения. Общая выживаемость такой категории пациентов составляет порядка 9 месяцев.
В течение последних двух лет зарегистрированы несколько новых препаратов, которые работают у пациентов, утративших чувствительность к предыдущей линии терапии.
В частности, в России был зарегистрирован иммуномодулятор третьего поколения помалидомид, который эффективен у пациентов, получавших бортезомиб и леналидомид.
Продолжающиеся в настоящее время исследования дают основания считать, что терапия трехкомпонентными схемами на основе помалидомида позволит преодолеть «двойную рефрактерность» у пациентов с ММ.
- Что касается лечения рецидивирующей миеломы, то при использовании помалидомида в составе трехкомпонентной схемы в 3-й линии терапии ответ достигается у 80% пациентов.
- Таким образом, ориентируясь на ответ на предыдущие линии терапии, остаточные ресурсы костного мозга, общее состояние пациента и побочные эффекты на предыдущих этапах терапии, мы можем подобрать оптимальный профиль лечения для пациента.
- «МВ»: — Какие изменения, по вашему мнению, ожидаются в терапии ММ в будущем?
С.С.: — Я думаю, будущее за трехкомпонентными схемами, когда наиболее активные терапевтические агенты будут применяться в комбинации.
Появился новый класс препаратов для лечения ММ — моноклональные антитела (МКАТ) — иммунологическая терапия, нацеленная на определенные молекулярные мишени.
Возможно, комбинируя МКАТ с хорошо зарекомендовавшими себя противомиеломными препаратами, нам удастся получить более глубокий ответ и существенно повлиять на продолжительность жизни.
В.А. ЛАПИН, главный внештатный гематолог Ярославской области
«МВ»: — Что изменилось за последние 10 лет в терапии ММ, как изменился доступ пациентов к лекарственным препаратам применительно к Ярославской области?
В.Л.: — Самые главные изменения, благодаря государственным программам лекарственного возмещения, касаются возможности пациентов с миеломой лечиться современными лекарствами.
Доступность бесплатных лекарственных препаратов стимулирует рост обращаемости пациентов, развитие методов диагностики миеломы в регионе, повышение осведомленности о болезни как в среде врачей, так и в обществе, что в конечном счете увеличивает продолжительность жизни пациентов и ее качество.
«МВ»: — Какую роль в диагностике болезни играют генетические и иммунохимические обследования? Зачем они нужны?
В.Л.: — Для постановки диагноза ММ необходимо провести комплекс довольно сложных и дорогостоящих диагностических мероприятий — генетических и иммунохимических.
От того, как быстро и точно будет поставлен диагноз, зависит тактика и стратегия лечения, включение пациента в Федеральный регистр и, как результат, начало терапии инновационными препаратами.
Для чего они нужны? Как и при любом гематологическом заболевании, в основе возникновения ММ лежит генетическая мутация, которая происходит в клетках крови.
Соответственно выживаемость больных зависит от характера мутации: есть прогностически благоприятные генетические варианты, есть заведомо неблагоприятные. Лечение пациентов в этих случаях отличается. Так же обстоят дела с иммунохимическими исследованиями, определением минимальной остаточной болезни, которая влияет на принятие решения о начале и окончании терапии.
Не все лаборатории могут проводить такие исследования на необходимом уровне, особенно в регионах, вдали от крупных гематологических центров.
Даже там, где есть техническая возможность сделать все необходимые исследования, они не всегда доступны для пациентов, так как на большинстве территорий фонд обязательного медицинского страхования не компенсирует затраты на эти тесты.
Чтобы проблема была решена, надо дополнить нормативные документы (стандарты терапии, клинико-статистические группы).
«МВ»: — Какой комплекс мероприятий, по вашему мнению, необходимо провести, чтобы медицинскую помощь для пациентов с ММ сделать стандартной во всех регионах проживания?
В.Л.: — Я практикую в Ярославской областной клинической больнице и по долгу службы занимаюсь организационными вопросами в гематологии. Как я уже сказал, основная проблема, которая мешает осуществлять терапию больных ММ в регионах, это недоступность каче-
ственной диагностики. Недостаточная техническая оснащенность большинства медицинских лабораторий не позволяет проводить иммунохимические и генетические исследования на необходимом уровне. Но даже там, где проводятся сложные диагностические процедуры, они также остаются недоступными для большинства пациентов из-за их стоимости.
Решить данную проблему помогут национальные клинические рекомендации, которые будут дополнены протоколами терапии и четко описывать действия врача по диагностике, лечению, реабилитации и профилактике гематологических заболеваний, тем самым помогут ему принимать решения по выбору метода лечения в определенной ситуации и будут включать в себя критерии качества медицинской помощи. Также важно наличие пероральных форм лекарств, образовательных программ для пациентов и терапевтов, рекомендаций по профилактике нежелательных явлений. Все вместе это делает медицинскую помощь стандартной независимо от региона проживания — Москва или Хабаровский край, Санкт-Петербург или Ярославская область.
Источник: medvestnik.ru
«Эксповио»: новое лекарство от совсем безнадежной множественной миеломы | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ
- «Кариофарм терапьютикс» (Karyopharm Therapeutics) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Эксповио» (Xpovio, селинексор) — новый препарат для сочетанного с дексаметазоном лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы у взрослых пациентов, уже прошедших не менее четырех линий терапии, заболевание которых рефрактерно минимум к двум протеасомным ингибиторам, минимум двум иммуномодуляторам, а также моноклональному антителу против CD38.
- Положительный регуляторный вердикт дался «Эксповио» весьма нелегко. Во-первых, нынешнее одобрение получено в условном порядке, то есть лекарственному соединению еще предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую пользу. Во-вторых, консультативный комитет при FDA в феврале заявил о решительно неоднозначной клинической эффективности селинексора наряду с претензиями к профилю его безопасности.
- Множественная миелома, будучи одним из самых распространенных, наряду с лейкозами и лимфомами, онкогематологическим злокачественным заболеванием, характеризуется медианой диагностирования в 70 лет и пятилетней выживаемостью в пределах 50%. Фармотрасль предложила девять специализированных противомиеломных лекарственных средств, однако болезнь по-прежнему считается неизлечимой. Большинство пациентов по итогам рецидивируют, причем длительность ремиссии с каждой линией терапии сокращается. Если патология становится рефрактерной (а это происходит почти всегда) к трем классам противомиеломных препаратов, прогнозы стремительно ухудшаются. И потому появление «Эксповио» — важное событие для тех пациентов со множественной миеломой, для которых закончились варианты фармакотерапии.
Напомним: помимо алкилирующих агентов (кармустин, мелфалан, циклофосфамид) существуют три основных класса противомиеломных препаратов, продемонстрировавших эффективность своего мононазначения (с фоновыми глюкокортикоидами типа дексаметазона или преднизона либо без таковых) — иммуномодуляторы (леналидомид и помалидомид), протеасомные ингибиторы (бортезомиб и карфилзомиб) и моноклональное антитело против CD38 (даратумумаб). Другие классы противомиеломных лекарственных средств, такие как антрациклины (пегилированный доксорубицин), моноклональное антитело против SLAMF7 (элотузумаб) и ингибиторы деацетилаз гистонов (панобиностат), применяют только в сочетании с иммуномодуляторами или протеасомными ингибиторами.
- К участию в части 2 опорного клинического исследования STORM (NCT02336815) фазы IIb (нерандомизированного, открытого, несравнительного, многоцентрового) были приглашены пациенты (n=122) со множественной миеломой, уже прошедшие три и более противомиеломных терапевтических режима, в том числе алкилирующим агентом, глюкокортикоидами, протеасомными ингибиторами (бортезомиб, карфилзомиб), иммуномодуляторами (леналидомид, помалидомид) и моноклональным антителом против CD38 (даратумумаб).
- Заболевание участников должно было характеризоваться пентарефрактерностью, то есть невосприимчивостью к пяти лекарственным средствам: глюкокортикоидам, протеасомному ингибитору, иммуномодулятору, моноклональному антителу против CD38 и последней линии терапии.
- Испытуемым назначали селинексор на фоне низкодозового дексаметазона.
Эффективность лечения была проанализирована в подгруппе пациентов (n=83), заболевание которых было рефрактерным к «Велкейду» (Velcade, бортезомиб), «Кипролису» (Kyprolis, карфилзомиб), «Ревлимиду» (Revlimid, леналидомид), «Помалисту»/«Имновиду» (Pomalyst/Imnovid, помалидомид) и «Дарзалексу» (Darzalex, даратумумаб). Медианное число предшествовавших линий терапии составило 8 (4–18), при этом 81% больных уже прошли процедуру трансплантации стволовых клеток.
Экспериментальная терапия обеспечила частоту общего ответа (ORR) в пределах 25,3% (n=21/83), включая 1 (1,2%) строгий полный ответ (sCR), 0 полных ответов (CR), 4 (4,8%) очень хороших частичных ответа (VGPR), 16 (19,3%) частичных ответов (PR). Медиана времени до первого ответа составила 4 недели (1–10), а медиана длительности ответа (DoR) — 3,8 месяца (95% ДИ: 2,3 — не оценивалось).
Для пущего понимания эффективности селинексора: лечение множественной миеломы, рефрактерной к одному или двум классам препаратов, выводит ORR на уровень 22,9–29,2%.
Если говорить о всей популяции пациентов (n=122), медиана общей выживаемости (OS) составила 8,6 месяца. Для сравнения: исторические данные по рефрактерной к трем классам препаратов множественной миеломе указывают на OS в пределах 3–5 месяцев.