- В 1 флаконе с лиофилизатом для изготовления раствора для внутрипузырных и внутрисосудистых инъекций содержится 10 мг гидрохлорида доксорубицина. Дополнительный вещества: маннитол.
- В 1 мл концентрата для изготовления раствора для внутрипузырных и внутрисосудистых инъекций содержится 2 мг гидрохлорида доксорубицина.
Лиофилизат представляет собой желто-красную пористую массу, возможные формы выпуска:
- 10 мг такой массы во флаконе; десять флаконов в коробке из картона.
Концентрат представляет собой прозрачную жидкость красного цвета, возможные формы выпуска:
- 5 мл такого раствора в стеклянном флаконе; один или десять флаконов в коробке из картона;
- 25 мл такого раствора в стеклянном флаконе; один флакон в коробке из картона;
- 50 мл такого раствора в стеклянном флаконе; один флакон в коробке из картона.
Фармакологическое действие
Обладает противоопухолевым и антибактериальным действием.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Антрациклиновый противоопухолевый антибиотик, выделенный из культуры грибка Streptomyces peucetius. Оказывает антипролиферативное и антимитотическое действие.
Взаимодействует с ДНК, подавляет топоизомеразу второго типа, ДНК-полимеразу и РНК-полимеразу, активирует продукцию свободных радикалов и напрямую воздействует на стенки клеток, вследствие чего тормозится репликация ДНК и биосинтез нуклеиновых кислот.
Обладает также прямым цитотоксическим эффектом. Клетки проявляют чувствительность к средству в S-фазе и G2-фазе жизни клетки.
Фармакокинетика
После внутривенной инъекции Доксорубицин всегда проявляет многофазовое распределение: в первой фазе в течение первых 5 минут препарат быстро захватывается тканями, и его концентрация в плазме активно снижается; во второй фазе происходит медленный выход молекул препарата из тканей.
Концентрируется главным образом в почках, печени, селезенке, миокарде, легких. Проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком, но не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер.
Реагирует с белками плазмы на 75%. Метаболизируется в печени с продукцией одного активного производного – доксорубицинола.
Синтез свободных радикалов в процессе ферментативного восстановления может способствовать развитию кардиотоксического действия.
Периоды полувыведения доксорубицинола и Доксорубицина сходны и составляют в среднем 20-48 ч.
Примерно 40% дозы выделяется с желчью и только 6-11% доксорубицина и его произодных обнаруживается в моче в течение пяти суток.
Показания к применению
Рак щитовидной железы, опухоль Вильмса, мелкоклеточная форма рака легкого, саркома Капоши, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак пищевода, нейробластома, мезотелиома, саркома Юинга, рак желудка, инсулинома, первичный гепатоцеллюлярный рак, неходжкинские лимфомы, карциноид, остеогенная саркома, онкологические заболевания области головы и шеи, злокачественная тимома, некоторые виды опухоли яичка, рак предстательной железы, рак эндометрия, саркома матки, рак шейки матки, рабдомиосаркома, острый лейкоз, болезнь Ходжкина, хронический лимфолейкоз, множественная миелома.
Противопоказания
- сенсибилизация к Доксорубицину или иным компонентам препарата; другим представителям антрациклинов и антрацендионов.
- Введение внутривенно противопоказано при: предшествующем лечении другими представителями антрацендионами или антрациклинами в предельных дозах; тяжелой печеночной недостаточности, аритмиях, инфаркте миокарда, выраженной сердечной недостаточности, острых вирусных инфекциях.
- Введение внутрипузырно противопоказано при: злокачественных опухолях , которые прорастают в стенку мочевого пузыря, цистите, инфекционных заболеваниях мочевых путей.
С осторожностью использовать препарат больным, получавшим интенсивную химиотерапию, с факторами риска появления кардиотоксичности, ожирением, инфильтрацией онкологическими клетками костного мозга, нарушением работы печени, у лиц детского и пожилого возраста, при применении в составе поликомпонентной и многовидовой противоопухолевой терапии.
Побочные действия Доксорубицина
- Побочные действия со стороны системы кроветворения: обратимая дозозависимая лейкопения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения. Лейкопения, как правило, достигает наиболее выраженного значения через полмесяца после применения препарата, а восстановление нормальных показателей крови наблюдается через три недели после применения препарата.
- Реакции со стороны системы пищеварения: рвота, тошнота, стоматит, эзофагит, анорексия, гиперпигментация слизистой ротовой полости, абдоминальные боли, диарея, желудочно-кишечные кровотечения, колит, увеличение концентрации билирубина и печеночных трансаминаз в крови.
- Реакции со стороны системы кровообращения: синусовая тахикардия, тахиаритмии, брадикардия, желудочковая экстрасистолия, аномалии на ЭКГ, атриовентрикулярная блокада, блокада ветвей пучка Гиса, застойный тип сердечной недостаточности, флебит, тромбоэмболические осложнения, тромбофлебит, эмболия легочной артерии.
- Реакции со стороны зрения: кератит, конъюнктивит, слезотечение.
- Реакции со стороны мочеполовой системы: олигоспермия, красное окрашивание мочи, гиперурикемия, аменорея, азооспермия.
- Реакции со стороны кожи: обратимая алопеция, гиперпигментация кожи, фоточувствительность, сыпь, крапивница, зуд, эритемы, сильная боль, отек, влажный эпидермит.
- Реакции со стороны нервной системы: эпилептические припадки, периферическая нейротоксичность, кома.
- Местные реакции: местный флебит, флебосклероз, выраженное воспаление, местная болезненность, тромбофлебит, некроз тканей; эритематозная исчерченность в месте проекции подкожной вены, использовавшейся для введения.
- Аллергические реакции: дерматит, бронхоспазм, кожная сыпь, гиперемия кожи, крапивница, анафилаксия.
- Внутрипузырное введение препарата может привести к развитию признаков констрикции мочевого пузыря и химического цистита: полиурия, дизурия, никтурия, гематурия, болезненное мочеиспускание, дискомфорт, некроз оболочек мочевого пузыря.
- Внутриартериальное введение препарата может вызвать язвы 12-перстной кишки или желудка, склероз желчных протоков.
- Прочие реакции: астения, лихорадка, недомогание, озноб, приливы, гиперурикемия, нефропатия, развитие острого миелоцитарного или лимфоцитарного лейкоза.
Инструкция по применению (Способ и дозировка)
Инструкция на Доксорубицин разрешает вводить препарат внутрипузырно, внутривенно или внутриартериально; он может применяться одиночно, или в комбинации с иными цитостатиками в разных дозах. Восстановленный раствор Доксорубицина использется сразу после изготовления.
Внутривенное введение
При проведении монотерапии Доксорубицином рекомендованная дозировка на цикл составляет каждые три недели из расчета 60-75 мг/кв.м. Обычно соедство вводится однократно на время всего цикла; однако, данную дозу можно ввести за несколько инъекций (по 25-30 мг/м2 в день в течение первых трех дней цикла).
С целью снижения токсического действия препарата применяется еженедельный способ введения по из расчета 10-20 мг/м2 раз в неделю.
В комбинации с иными противоопухолевыми средствами Доксорубицин вводится в цикловой дозе из расчета 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели. Дополнительные курсы введения препарата проводят только после исчезновения всех признаков токсичности.
Суммарная дозировка препарата не должна быть больше 550 мг/м2.
Введение в мочевой пузырь
Советуемая дозировка для внутрипузырного введения составляет 35-50 мг за инсталляцию. Инстилляции проводятся интервалами от недели до четырех недель, в зависимости от цели (лечение либо профилактика). Концентрация раствора должна быть 1 мг/1 мл физраствора либо воды. Инстилляция проводится в течение одного-двух часов. В конце пациент должен опустошить мочевой пузырь.
Внутриартериальное введение
Для обеспечения местного воздействия пациентам с гепатоцеллюлярным раком Доксорубицин может быть доставлен внутриартериально в общую артерию печени в дозе 35-150 мг/м2 с промежутками между циклами от трех недель до трех месяцев.
Передозировка
Передозировка может привести к токсическим симптомам со стороны органов пищеварительного тракта, к тяжелой миелосупрессии, вызвать острые заболевания сердца. Специфического антидота к Доксорубицину не существует. В случае передозировки назначается симптоматическая терапия, больного госпитализируют и вводят антибактериальные препараты.
Взаимодействие
- При использовании препарата в комбинации с иными цитотоксическими средствами нередко проявляется их аддитивная токсичность.
- При одновременном применении с иными цитотоксическими препаратами, обладающими кардиотоксичностью (фторурацил, циклофосфамид) требуется осуществление тщательного контроля работы сердца в течение курса терапии.
- На фоне лечения Доксорубицином возможно появление признаков обострения геморрагического цистита после терапии циклофосфамидом и усиление явлений гепатотоксичности поле терапии меркаптопурина.
- Стрептозоцин удлиняет период полувыведения препарата Доксорубицин.
- Введение Паклитаксела перед введением Доксорубицина может вызвать повышение плазменных концентраций последнего.
- Препарат запрещено смешивать с другими средствами, он фармацевтически несовместим с дексаметазоном, гепарином, гидрокортизоном, аминофиллином, цефалотином, сукцинатом натрия, фторурацилом и другими противоопухолевыми средствами.
- При совместном использовании с вирусными живыми вакцинами возможна активация процесса репликации вируса, усиление побочных эффектов и снижение синтеза антител в организме пациента в ответ на применение вакцины.
Условия продажи
Строго по рецепту.
Условия хранения
Хранить в сухом темном месте при температуре до 5 градусов. Беречь от детей.
Срок годности
Два года.
Особые указания
Во время лечения нужно осуществлять постоянный контроль картины показателей периферической крови, функции печени, УЗИ и ЭКГ сердца.
Аналоги
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Митоксантрон
Доксорубицин-Тева, Онкодокс 50, Доксорубицин Лахема, Онкодокс 10, Доксорубицин-Ронц, Доксорубицин-Эбеве и другие.
Детям
Возможно применение в детском возрасте, соблюдая особую осторожность.
При беременности и лактации
В данные периоды использование препарата запрещено.
Отзывы о Доксорубицине
Отзывы о Доксорубицине изобилуют сообщениями о тяжелых побочных эффектах, таких как поражение внутренних органов, выпадение волос, образование язв в местах инъекций, длительно сохраняющееся плохое самочувствие.
Что касается оценки эффективности, то ее должен проводить опытный специалист на основе большого количества факторов: вида онкологического заболевания, типа комбинированной или монотерапии, отдаленных результатов, состояния больного и других.
Цена Доксорубицина, где купить
Цена Доксорубицина в среднем по России составляет 110-193 рубля за 5 мл препарата, а купить Доксорубицин в Москве может обойтись несколько дороже.
Химиотерапия с доксорубицином
Препарат доксорубицин имеет множество торговых наименований в разных вариациях, а также доксолек, доксолем, доксорубифер®, келикс ®, растоцин и синдроксоцин®, но родился он под названием адрибластин® на побережье Адриатического моря в Италии. Позже специальный комитет ВОЗ дал ему рациональное структурно-химическое название.
Как и большинство антибиотиков, а лекарство доксорубицин — противоопухолевый антибиотик, синтезировали его колонии стрептомицетовых грибов, правда, сегодня его производят синтетическим способом. Препарат имеет изумительный алый цвет, за что больные называют «красная химиотерапия».
Механизм действия доксорубицина
Химиотерапия доксорубицином несколькими способами доводит раковые клетки до смерти. Во-первых, он внедряется между закрученными в спираль нитями ДНК, образуя внеплановые соединения, что в конечном итоге спутывает её пространственную структуру.
Во-вторых, антибиотик связывается с липидными молекулами на поверхности клеточных мембран, извращая их проницаемость. В-третьих, взаимодействует с ферментом топоизомераза II, которая уже не может избавить ДНК от лишних витков.
Не исключено, что есть ещё и в-четвёртых, но это микроскопическое действие не столь важно, а важен эффект химиотерапии.
Доксорубицин: показания
Нет в химиотерапии второго такого лекарственного средства как доксорубицин, эффективного при нескольких десятках злокачественных новообразований.
Препарат используют при лейкозах и лимфомах, раке молочной железы и злокачественных опухолях всех репродуктивных органов мужчин и женщин, при всех саркомах и опухолях желудочно-кишечного тракта, при распространённых и редких онкозаболеваниях. Проще сказать, когда его не применяют — это меланома и некоторые опухоли мозга.
Способ введения
Препарат вводят внутривенно, доза зависит от режима лечения и сочетания с другими лекарственными средствами. Можно раз в 21 день вводить одну большую дозу или раздробить её на два раза через неделю или от трёх до пяти подряд, а после повторить этот ритм через те же 3 недели.
Вариантов множество и при каждом онкозаболевании отработано несколько комбинаций химиотерапии с доксорубицином.
Доксорубицин при раке мочевого пузыря вводят внутрипузырно еженедельно от 30 мг до 50 мг.
Препарат не требует капельного введения, наоборот, в капельнице на свету он теряет активность, поэтому его вводят струйно и медленно в большом разведении, а до него и после продолжают капельное введение физиологического или другого раствора.
Побочные реакции
Самое грозное осложнение — повреждение миокарда со снижением силы сокращений сердца. Препарат не применяется у пациентов с кардиологическими болезнями, а у всех остальных суммарная доза ограничена 550 мг на квадратный метр площади тела.
Для примера, женщина ростом 170 см и весом 65 кг за все годы лечения может получить не более 960 мг антибиотика и при этом ей регулярно надо проходить специальное обследование у кардиолога, чем часто пренебрегают в городских онкологических отделениях и институтах.
Антибиотик повреждает белый росток кроветворения — лейкоциты, особенно, фракцию палочко-ядерных нейтрофилов.
Максимальное снижение их достигается к началу второй недели после введения, в некоторых случаях требуется применение колоние-стимулирующих факторов, подстёгивающих производство клеток крови в костном мозге.
При исходно низком резерве костномозгового кроветворения химиотерапия может подавить лейкоцитарный росток.
Препарат нельзя применять при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Пациенты опасаются «красной химиотерапии» из-за тошноты и рвоты, и полного облысения. Можно отметить, что после волосы вырастут снова, зачастую волосы становятся гуще, но цвет может не вернуться к первоначальному.
Доксорубицин очень эффективное противоопухолевое средство, а уменьшить токсические проявления помогут специалисты, применяющие программы подготовки к лечению и восстановлению после химиотерапии. Узнайте больше +7 (495) 023-10-24.
Доксорубицин аналоги и цены
Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому не следует применять доксорубицин при беременности.
Поскольку доксорубицин выделяется с грудным молоком, во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
Побочные эффекты
Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения (самый низкий уровень лейкоцитов отмечается через 10-14 сут после введения и восстанавливается в течение 21 сут после введения), анемия.
Со стороны ССС: аритмии (в т.ч. угрожающие жизни во время введения или в течение нескольких часов после него), развитие или усугубление СН, КМП (сопровождается стойким снижением вольтажа комплекса QRS, удлинением систолического интервала и снижением УОК). Кардиотоксическое действие проявляется обычно в течение 1-6 мес после начала лечения.
Со стороны пищеварительной системы: стоматит или эзофагит (через 5-10 сут после введения), рвота, тошнота, снижение аппетита, диарея; воспаление слизистой оболочки, изъязвление и некроз толстой кишки (у пациентов с острым миелобластным лейкозом на фоне 3-дневного курса доксорубицина в комбинации с цитарабином).
Со стороны нервной системы: периферическая невропатия (при в/а введении доксорубицина, обычно в комбинации с цисплатином); судороги и кома (в комбинации с цисплатином или винкристином). Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, лихорадка, озноб, анафилактоидные реакции.
Прочие: гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, гиперпигментация кожи (подошв, ладоней) и ногтей, рецидив лучевой эритемы (в случае предшествующей лучевой терапии), конъюнктивит, слезотечение, алопеция, инфекции, «прилив» крови к коже лица (при быстром в/в введении).
Местные реакции: при экстравазации — некроз подкожной клетчатки, флебосклероз; при внутрипузырном введении — цистит, окрашивание мочи в красный цвет.
Передозировка. Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ, острая кардиотоксичность. Антидот к доксорубицину неизвестен, проводится симптоматическая терапия.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами
Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, фторурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, др. противоопухолевыми ЛС. Повышает риск развития геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом.
Урикозурические противоподагрические ЛС увеличивают риск развития нефропатии, поэтому предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения связанной с использованием доксорубицина гиперурикемии может быть аллопуринол.
При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических ЛС в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом. ЛС, вызывающие угнетение функции костного мозга, лучевая терапия — аддитивное угнетение функции костного мозга.
Даунорубицин, циклофосфамид, дактиномицин, митомицин, облучение области средостения повышают риск развития кардиотоксического действия; рекомендуемая доза доксорубицина — не более 400 мг/кв. м. Применение доксорубицина у больных, получавших полные кумулятивные дозы даунорубицина или доксорубицина (в анамнезе), не рекомендуется. Стрептозоцин увеличивает T1/2 доксорубицина.
Гепатотоксические ЛС, ухудшая функцию печени, могут приводит к повышению токсичности доксорубицина.
При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, поэтому интервал между прекращением применения препарата и вакцинацией варьирует от 3 до 12 мес.
Передозировка
Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта, вызвать острую кардиотоксичность.
Антидот к доксорубицину неизвестен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.
Доксорубицина гидрохлорид : инструкция по применению
- Подобно всем лекарственным препаратам Доксорубицина гидрохлорид может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
- Немедленно обратитесь к врачу, если Вы чувствуете любую из приведенных ниженежелательных реакций – Вам может понадобиться неотложная медицинскаяпомощь:
- • признаки аллергии, такие как зуд, затрудненное дыхание, головокружение, снижение артериального давления, кожная сыпь по всему телу или отек век, губ или горла;
- • усталость и вялость, синяки, кровотечения, язвы во рту или признаки инфекции, такие как воспаленное горло, высокая температура, озноб;
• покалывание или жжение в месте введения препарата. Просачивание препарата из вены может приводить к отмиранию тканей, из-за которого Вам может понадобиться хирургическая операция.
- Могут возникать следующие нежелательные реакции:
- Очень часто (могут проявляться более чем у 1 из 10 человек):
- инфекция, низкое количество клеток разных типов в крови, снижение аппетита, воспаление слизистых оболочек кишечника и полости рта, тошнота, рвота, диарея, покраснение, отек и боль в ладонях и подошвах ног, выпадение волос (у мужчин также может прекращаться рост бороды; обычно волосы отрастают снова после окончания лечения), лихорадка, слабость, озноб, нарушение работы сердца, изменение электрокардиограммы (ЭКГ), повышение уровня печеночных ферментов в крови, увеличение массы тела.
- Часто (могут проявляться менее чем у 1 из 10 человек):
- заражение крови (сепсис), воспаление слизистой оболочки глаза, сердечная недостаточность, учащение сердцебиения, воспаление пищевода, боль в животе, крапивница, сыпь, изменение цвета кожи и ногтей, реакции в месте введения препарата.
- Нечасто (могут проявляться менее чем у 1 из 100 человек):
- закупоривание кровеносных сосудов.
- Частота неизвестна:
рак крови, тяжелая аллергическая (анафилактическая) реакция, обезвоживание, повышение уровня мочевой кислоты в крови, воспаление роговой оболочки глаза, усиление слезотечения, шок, кровотечение, воспаление вен, прилив крови, желудочно-кишечное кровотечение, воспаление желудка, воспаление кишечника, изменение окраски слизистых оболочек, повышенная чувствительность кожи к солнечному свету, возвращение симптомов радиационного поражения, зуд, нарушения со стороны кожи, окрашивание мочи в красный цвет из-за цвета препарата (Обратитесь к врачу, если нормальный цвет мочи не восстановится через несколько дней, или Вам кажется, что в моче есть примеси крови!), прекращение менструаций, отсутствие или снижение количества сперматозоидов в сперме, чувство недомогания.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.
Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении МЗ РБ», rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Доксорубицин: вклад в современную противоопухолевую терапию
За последние 30 лет было создано более 2000 различных препаратов, обладающих противоопухолевым действием. Клинические исследования многих из этих препаратов проводятся беспрерывно, но доксорубицин, разработанный более 40 лет назад, до сих пор остается наиболее широко применяемым препаратом из всех антрациклинов и одним из наиболее часто используемых цитостатиков.
Доксорубицин впервые выделен из гриба Streptomyces peucetius в ходе исследований, проведенных компанией Farmitalia Research Laboratories в начале 1960-х гг. В 1974 г.
доксорубицин был зарегистрирован для клинического применения в США [1, 2].
Впоследствии были предприняты неоднократные попытки модификации препарата, однако производные доксорубицина уступали ему по степени противоопухолевой активности.
Доксорубицин представляет собой антрациклиновый антибиотик I класса, он одинаково подавляет синтез ДНК и РНК. Наиболее чувствительны к препарату клетки, находящиеся в S-фазе клеточного цикла. Существуют два основных механизма действия препарата, которые вызывают гибель опухолевой клетки.
- Интеркаляция. Доксорубицин встраивается между двумя соседними нуклеотидами, при этом образуется прочное взаимодействие между ДНК и антрациклиновым кольцом, благодаря чему нарушается синтез ДНК и транскрипция.
- Ингибирование фермента. Доксорубицин связывает и ингибирует топоизомеразу II – один из ключевых ферментов синтеза ДНК.
Кроме того, в результате метаболизма препарата вырабатываются свободные радикалы кислорода, повреждающие ДНК и нарушающие синтез последней [1, 2].
Абсорбция препарата высокая, распределение происходит равномерно. Доксорубицин не преодолевает гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы составляет 74–76%.
Доксорубицин метаболизируется в гепатоцитах с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием внутриклеточных оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что обуславливает кардиотоксичность препарата.
После внутривенного введения вещество быстро исчезает из сыворотки крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Период полувыведения (T1/2) для доксорубицина и доксорубицинола составляет 20–48 часов.
Выведение: 40% препарата выводится в неизмененном виде с желчью в течение 5 дней, 5–12% (в том числе с метаболитами) – с мочой в течение 5 дней.
Доксорубицин (в том числе Доксорубицин-Эбеве) – одно из наиболее часто применяемых противоопухолевых средств. Препарат обладает активностью как в отношении солидных эпителиальных и неэпителиальных опухолей, так и в отношении некоторых миелопролиферативных заболеваний.
Показаниями к применению Доксорубицина-Эбеве являются практически все злокачественные новообразования: рак молочной железы, рак легкого, мезотелиома, рак пищевода, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, инсулинома, карциноид, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак яичников, герминогенные опухоли яичка, трофобластические опухоли, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, рак шейки матки, саркома матки, саркома Юинга, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса, остеогенная саркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши [1, 2].
В научной литературе первые сообщения о доксорубицине появились еще в 1972 г., когда начались активные клинические исследования препарата в терапии злокачественных опухолей. Одним из первых было проведено исследование эффективности доксорубицина в монотерапии метастатического рака молочной железы.
Объективный ответ на лечение доксорубицином сравнивался с результатами, достигнутыми при использовании цитостатиков, являвшихся в те годы стандартом лечения рака молочной железы, – циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила.
Объективный ответ в группе пациентов, получавших доксорубицин, составил 36% (44 из 121); при применении циклофосфамида, метотрексата, 5-фторурацила – 34, 33, 26% соответственно. Кроме того, сравнение проводилось с группой, в которой применялись комбинации стандартных цитостатиков.
Эффективность доксорубицина в монотерапии оказалась аналогичной различным комбинациям цитостатиков [4].
Тогда же было проведено исследование по сравнению эффективности доксорубицина в монотерапии и пятикомпонентной «схемы Купера» (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил, винкристин, преднизолон), применявшейся в прерывистом и непрерывных режимах для лечения метастатического рака молочной железы.
Было установлено, что эффективность доксорубицина составила 55%, по сравнению с 59% при использовании прерывистого варианта «схемы Купера» и 65% при назначении непрерывного варианта.
Таким образом, терапевтический потенциал доксорубицина оказался аналогичным пятикомпонентному режиму, при этом последний характеризуется значительной токсичностью [4].
Высокая противоопухолевая активность нового препарата побудила исследователей к разработке и изучению комбинаций препаратов, основой которых являлся доксорубицин.
В рандомизированном исследовании II фазы Е2104 больные раком молочной железы были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия бевацизумаба в составе схемы лечения, причем базовым являлся следующий режим: доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2 каждые 14 дней в течение 4 циклов с последующей терапией таксанами. Несомненно, ведущей целью данного исследования было определение эффективности и токсичности бевацизумаба, тем не менее актуальность доксорубицина в лечении рака молочной железы осталась неоспоримой [19].
Клинические исследования доксорубицина активно проводились и при других опухолевых заболеваниях.
Одним из первых опубликованных оригинальных исследований было крупное исследование II фазы, в рамках которого проводилась химиотерапия солидных и несолидных опухолей двумя дозами препарата – 60 и 75 мг/м2.
Выяснилось, что наибольшую активность в лечении солидных опухолей доксорубицин проявлял при саркомах [3].
При саркоме Юинга активность доксорубицина составила 48% (11/29); чуть меньшая активность наблюдалась в лечении остеогенных сарком – 35% (11/35); при лечении мягкотканных сарком объективный ответ составил 30–36% [5]. Сочетание химиотерапии с хирургическим лечением и лучевой терапией дало наиболее эффективный результат – высокую медиану времени до прогрессирования опухоли (47 месяцев; при минимальной 16 месяцев и максимальной 82 месяца) [5, 6].
Чуть позже доксорубицин впервые был исследован в лечении рака легкого.
Препарат использовался в монотерапии, а объективный ответ, полученный при анализе данных, сравнивался с результатами применения наиболее распространенных на тот момент препаратов, используемых для лечения рака легкого, – ломустина, циклофосфамида, метотрексата, гексаметилмеламина, мехлоретамина.
Частота объективного ответа при применении этих препаратов в монотерапии составила 27, 23, 25, 20, 36% соответственно. Частота объективного ответа в группе пациентов (n = 226), получавших доксорубицин, составила 26%, что сравнимо с результатом, полученным в других группах [7].
В нескольких последующих клинических исследованиях описана активность доксорубицина в комбинации с другими препаратами (этопозид, винкристин, циклофосфамид, цисплатин) в отношении диссеминированного мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого. Все комбинации препаратов на основе доксорубицина продемонстрировали большую частоту объективного ответа и некоторое увеличение времени до прогрессирования опухоли по сравнению с монотерапией доксорубицином [8, 9].
В нескольких клинических исследованиях продемонстрирована эффективность доксорубицина в терапии диффузной мезотелиомы плевры. Частота объективного эффекта составила 15%. Применение доксорубицина в комбинации с другими препаратами позволило увеличить выживаемость пациентов по сравнению со стандартной химиолучевой терапией [10, 11].
В комбинации с этопозидом и цисплатином доксорубицин применялся в химиотерапии диссеминированного и местно-распространенного рака желудка. В исследовании по изучению эффективности предоперационной химиотерапии при местно-распространенном и нерезектабельном раке желудка проводилось лечение в режиме доксорубицин + этопозид + цисплатин.
Частота объективного эффекта составила 70% (23/33), а частота полной регрессии – 21% (7/33). 19 пациентам, у которых наблюдался объективный эффект, было выполнено хирургическое лечение.
Медиана выживаемости составила 18 месяцев, а в группе пациентов с полной регрессией опухоли, подтвержденной морфологически, медиана выживаемости составила 24 месяца [12].
Многоцентровое исследование II фазы показало также высокую эффективность комбинации доксорубицин + этопозид + цисплатин у больных с метастатическим раком желудка. Объективный эффект составил 64%, частота полной регрессии – 21%.
Медиана выживаемости для всех пациентов составила 9 месяцев.
В группе пациентов, достигших полной регрессии, выживаемость увеличилась до 17 месяцев, а среди больных с полной морфологической регрессией медиана выживаемости составила 23 месяца [13].
Активность доксорубицина в отношении опухолей женской репродуктивной системы была продемонстрирована в исследовании эффективности препарата в комбинации с цисплатином и циклофосфаном в лечении рака яичников по сравнению с комбинацией без доксорубицина. В исследовании III фазы участвовали 125 пациентов, которым до этого было проведено хирургическое лечение.
В группе пациентов, получавших доксорубицин в составе комбинации, отмечалось значительное увеличение частоты объективного эффекта – 56,2% (40,6% полной регрессии) по сравнению с 46% в группе пациентов, получавших цисплатин и циклофосфамид, а также небольшое увеличение общей выживаемости [14].
J.E. Ang и соавт.
опубликовали данные исследования доксорубицина в химиотерапии опухолей женской репродуктивной системы, в котором пациентки с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия и карциносаркомой получали так называемую дублетную схему: четыре цикла карбоплатин (AUC-5) и доксорубицин (50 мг/м2) + четыре цикла карбоплатин (AUC-5) и паклитаксел (175 мг/м2) с 21-дневными интервалами. Были получены высокие результаты лечения: объективный ответ был зарегистрирован у 82,1 и 66,7% больных раком эндометрия и карциносаркомой соответственно. При среднем сроке наблюдения 21 месяц медиана времени до прогрессирования составила 15,3 и 12,0 месяцев для больных раком эндометрия и карциносаркомой соответственно. При этом было показано, что данный режим не сопровождался усилением токсичности и удовлетворительно переносился пациентами [18].
Доксорубицин обладает активностью и при гормонорефрактерном раке предстательной железы. В исследование было включено 25 пациентов, которым еженедельно вводился доксорубицин в дозе 20 мг/м2. Наблюдаемый объективный эффект составил 84% [15].
Эффективность доксорубицина, как и других противоопухолевых агентов, одной из первых была исследована в лечении метастатического рака мочевого пузыря. Объективный эффект на лечение доксорубицином составил 33% (15/52). Аналогичной доказанной эффективностью на тот момент обладал лишь 5-фторурацил (объективный ответ 35%) [16].
Помимо системного применения доксорубицина в лечении рака мочевого пузыря возможно также внутрипузырное введение препарата в режиме адъювантной терапии. В качестве химиотерапевтического агента при лечении рака эндометрия доксорубицин был исследован в комбинации с цисплатином (1991). Данный подход продемонстрировал наибольший объективный эффект [17].
К списку нозологий, для лечения которых применяется доксорубицин, необходимо добавить саркому Капоши. Результаты исследований эффективности препарата при лечении этого заболевания были впервые опубликованы в 1984 г.
В терапии гемобластозов применение препарата показано при остром лимфобластном лейкозе, остром миелобластном лейкозе, хроническом лимфолейкозе, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфомах, множественной миеломе.
Стоит отметить, что относительно небольшая стоимость доксорубицина в сравнении с другими препаратами позволяет широко применять его в современной онкологической практике. Так, по данным литературного анализа H.A. Azim и соавт.
, при лечении больных неходжкинскими лимфомами добавление ритуксимаба к стандартной химиотерапии в режиме циклофосфамид + винорельбин + адриамицин + преднизолон улучшало результаты терапии, однако по экономическим соображениям применение ритуксимаба было не всегда возможным. В таких случаях, согласно данным исследований 1990-х гг.
, именно интенсивность дозы доксорубицина в составе различных схем лечения является ключевым фактором увеличения выживаемости пациентов, подчеркивается в обзоре [20].
- Таким образом, исследования доксорубицина сыграли огромную роль в разработке различных режимов химиотерапии солидных опухолей, при этом препарат по-прежнему не теряет своей актуальности в лечении многих нозологий.
- Доксорубицин-Эбеве обладает умеренной токсичностью, которая эффективно контролируется.
- Из основных побочных эффектов препарата следует отметить следующие.
- Со стороны органов кроветворения возможна лейкопения и нейтропения (пик нейтропении приходится на 10–14-е сутки цикла); реже возникает тромбоцитопения и анемия.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы в качестве ранней кардиотоксичности возможна синусовая тахикардия, неспецифические изменения волн ST-T; также возможна тахиаритмия, желудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса.
Поздними проявлениями токсического поражения миокарда может быть снижение фракции выброса левого желудочка с проявлениями застойной сердечной недостаточности или без них. Образующиеся вследствие метаболизма доксорубицина свободные радикалы вызывают повреждение актино-миозинового комплекса мышечных волокон с последующим развитием дилатационной кардиомиопатии.
Со стороны пищеварительной системы токсичность препарата может проявляться анорексией, тошнотой, рвотой, стоматитом, эзофагитом, диареей, колитом. Возможно также повышение уровня общего билирубина и печеночных ферментов.
Со стороны кожи и кожных придатков основным побочным эффектом является полная обратимая алопеция.
В заключение необходимо отметить, что на сегодняшний день доксорубицин остается одним из приоритетных препаратов в лечении многих опухолевых заболеваний. Доксорубицин стал основой для различных комбинаций противоопухолевых лекарств, многие из которых являются стандартами терапии солидных опухолей.
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: противоопухолевая терапия, исследования, интеркаляция, абсорбция, рак, цисплатин, циклофосфаном, доксорубицин