Биомаркер подскажет прогноз при раке желудка

• Питание при раке желудка
• Симптомы рака желудка

— ВЫБЕРИТЕ РАЗДЕЛ:Питание при раке желудкаСимптомы рака желудка

Рак желудка – часто встречающаяся в России опухоль. Это тяжелое заболевание с неблагоприятным прогнозом. Оно долго не вызывает симптомов, поэтому обнаруживается на поздних стадиях. Основные методы лечения: операция по частичному или полному удалению желудка, химиотерапия и таргетная терапия. На последней стадии заболевание лечат с помощью медикаментозного лечения и паллиативных операций.

Госпитализация онкологических больных. Ежедневно. Круглосуточно

Нам доверяют 9500 пациентов ежегодно.

Позвоните врачу сейчас!

Методы лечения

Основные способы лечения рака желудка – операция, химиотерапия и таргетная терапия. Реже используется иммунная терапия и облучение.

Операция

Хирургия – самый эффективный способ лечения рака желудка. Варианты хирургических операций:

Эндоскопическая подслизистая диссекция. Операция проводится редко, только в начальной стадии рака желудка, когда ещё нет симптомов, и опухоль обнаружена во время гастроскопии. Врач приподнимает слизистую оболочку и иссекает её полностью. Впоследствии дефект заживает с образованием рубца.

Резекция желудка. Частая операция, предполагает удаление верхней или нижней части органа. Чаще выполняется дистальная резекция – врач удаляет часть желудка, которая находится ближе к двенадцатиперстной кишке.

Реже прибегают к проксимальной резекции – если новообразование находится возле пищевода, можно удалить только верхнюю часть желудка. Дополнительно проводится удаление сальника, лимфоузлов, иногда – селезенки или других органов, на которые распространилась опухоль.

Частичное, а не полное удаление желудка подходит не всем пациентам, но по возможности врачи предпочитают выбрать именно этот вариант хирургического лечения, так как он обеспечивает более высокое качество жизни.

Гастрэктомия. Операция по удалению желудка, нередко с захватом соседних органов, на которые распространилась опухоль. Конец пищевода подшивают к тонкой кишке. С помощью этого анастомоза восстанавливается непрерывность желудочно-кишечного тракта, но есть человеку придется часто, небольшими порциями, и постоянно принимать витамины.

Лапароскопические операции. Вмешательства по удалению всего органа или части желудка могут быть выполнены лапароскопическим способом, но этот подход не считается стандартным.

Хотя он менее травматичный, обеспечивает быстрое восстановление пациентов, исследования показывают, что онкологические результаты таких операций могут быть хуже, чем те, которые обеспечивают классические полостные хирургические вмешательства.

Лимфаденэктомия. Важный этап хирургического лечения. От качества выполненной лимфаденэктомии зависит риск рецидива рака. Чем больше лимфоузлов удаляет врач, тем меньше шансов, что опухоль появится снова.

Циторедуктивные операции. Проводятся редко. Врачи делают такие операции, если рак распространился по брюшине. Через большой разрез на животе врач удаляет желудок, все видимые опухолевые очаги. Нередко метод сочетается в внутрибрюшинной химиотерапией: после операции полостью брюшины промывают раствором химиопрепаратов для уничтожения оставшихся раковых клеток.

Паллиативные операции. Проводятся в запущенной стадии рака, когда радикальное лечение нецелесообразно. Главная цель – уменьшение симптомов, но часто в результате таких вмешательств достигается и увеличение продолжительности жизни пациентов. Примеры таких операций:

• гастроеюностомия – формирование обходного пути для продвижения пищи в тонкий кишечник;
• паллиативная гастрэктомия – удаление желудка для нормализации питания и прекращения кровотечений;
• установка гастростомы или еюностомы для питания через переднюю стенку живота (пища вводится в жидком виде через трубку);
• эндоскопическая абляция опухоли – с помощью эндоскопа врач разрушает часть опухоли, которая блокирует продвижение пищи через пищеварительный тракт;
• стентирование – после абляции врач устанавливает каркас в области перехода пищевода в желудок или желудка в 12-перстную кишку, чтобы избежать повторной опухолевой обструкции.

Наш эксперт в этой сфере:

Моисеев Алексей Андреевич

Врач-онколог, к.м.н.

Кандидат медицинских наук Опыт работы: Более 19 лет

Химиотерапия

Второй по значимости метод лечения рака желудка – химиотерапия. Она используется у большинства пациентов. Препараты назначают:

• после операции;
• при крупной опухоли – перед операцией;
• пациентам с неоперабельным раком.

Всё чаще применяется периоперационная терапия, которая начинается до операции, и продолжается после неё. Как показывают исследования, она повышает вероятность полного удаления опухоли, а также увеличивает пятилетнюю выживаемость пациентов на 14%.

У некоторых пациентов применяются и другие варианты медикаментозного лечения: таргетная (при HER2-положительном раке) и иммунная терапия.

Лучевая терапия

Раньше облучение считалось стандартным способом лечения рака желудка. Его использовали в сочетании с химиотерапией после операции. Но затем исследования показали, что добавление лучевой терапии к химиотерапии не повышает выживаемость пациентов, при более высокой токсичности лечения.

Поэтому сегодня показания к лучевой терапии ограничены случаями выполнения нерадикальных операций. Если хирургу не удалось удалить новообразование полностью, остаточную опухоль пытаются разрушить радиацией.

Стадии (степени)

Стадию рака желудка определяют по трем критериям: характеристики первичной опухоли, наличие метастазов в ближайшие лимфоузлы и отдаленные органы. Всего есть 16 уровней лимфоузлов, в которые может метастазировать рак желудка. Примерное описание стадий:

• 1 стадия – опухоль не распространилась глубже мышечного слоя, до 6 метастазов в лимфоузлах.
• 2 стадия – опухоль может прорастать всю стенку желудка, но ещё без распространения на брюшину и соседние органы, или появляется более 6 метастазов.
• 3 стадия – сочетание характерных для 2 стадии признаков: одновременно имеет место и глубокое прорастание опухоли, и большое количество метастазов в лимфоузлах.
• 4 стадия – рак желудка с метастазами в отдаленные органы и лимфоузлы, независимо от характеристик первичного новообразования и количества метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Продолжительность жизни (прогноз выживаемости)

Пятилетняя выживаемость пациентов, в зависимости от распространенности опухоли:

• локализованный рак– 70%;
• местнораспространенный рак – 32%;
• рак с отдаленными метастазами – 6%.

Маркеры поражения желудочно-кишечного тракта

Кальпротектин.

Кальпротектин представляет собой небольшой связывающий кальций белок, состоящий из двух тяжелых и двух легких полипептидных цепей, с молекулярным весом 36 kDa. Белок содержит в своем составе ионы кальция и цинка и обладает бактериостатическим и фунгицидным действием in vitro.

Он присутствует в больших количествах в нейтрофилах, в которых составляет до 60% цитозольной фракции, а также в цитоплазме моноцитов и макрофагов. Кальпротектин является продуктом нейтрофильных гранулоцитов, обнаружение которых в кале указывает на воспаление в стенке кишки.

Кальпротектин явялется стабильныи и медленно разлагающимся под действием протеаз микроорганизмов, что позволяет исследовать его концентрацию в стуле. Благодаря этому его относят к биомаркерам «фекального воспаления». Кальпротектин стабилен в кале свыше 7 дней при комнатной температуре и равномерно распределен в нем.

При активном воспалительном заболевании кишечника наблюдается повышенная миграция лейкоцитов из сосудов в воспаленную слизистую кишки.  Исследования выявили высокий уровень корреляции фекального кальпротектина с экскрецией меченых индием-111 лейкоцитов и с показателями интестинальной проницаемости.

Наличие кальпротектина в кале отражает количество распавшихся лейкоцитов, таким образом, его концентрация в стуле прямо пропорциональна миграции нейтрофилов в желудочно-кишечный тракт. Хотя кальпротектин является чувствительным маркером воспаления в кишечнике, но это недостаточно специфичный маркер для подтверждения какого-либо диагноза.

Выявление фекального кальпротектина позволяет дифференцировать больных с синдромом раздраженной толстой кишки от органических причин поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Умеренно повышенные значения кальпротектина отмечаются при поражении слизистой (целиакии, лактозной недостаточности, аутоиммунного гастрита), значительно повышенные концентрации отмечаются при воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), бактериальных инфекциях ЖКТ, дивертикулах и онкологических заболеваниях, постоянном приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Концентрация фекального кальпротектина выше у новорожденных и детей до 1 года превышает 500 мкг/гр, поэтому определение кальпротектина следует использовать с осторожностью у детей моложе 4 лет. Повышенные концентрации фекального кальпротектина отмечаются более чем у 95% больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Концентрация фекального кальпротектина в стуле коррелирует с гистологической и эндоскопической активностью заболевания.

Фекальный кальпротектин является простым, неинвазивным и чувствительным маркером активности заболевания и ответа на терапию у тех пациентов, у которых имеется подтвержденный диагноз воспалительных заболеваний кишки.

Преимуществом исследования фекального кальпротектина при болезни Крона является то, что повышенные концентрации могут отражать сегментарные поражение тонкой кишки, которая недоступна для эндоскопического и гистологического исследования.

Сохраняющиеся повышенные уровни фекального кальпротектина могут указывать на неэффективность терапии, кроме того повышение содержания кальпротектина отмечается при приближающемся обострении заболевания.

В связи с низкой специфичностью, фекальный кальпротектин не может заменить инструментальные методы диагностики болезни Крона. Гистологическое исследование является «золотым стандартом» диагностики и комбинация эндоскопических и визуализационных методов позволяет уточнить объем и распределение поражения кишки.

В определенной степени исследование фекального кальпротектина в сочетании с реацией стула на скрытую кровь и специфическими жалобами  позволяет отобрать пациентов для проведения колоноскопии.

Преимуществом исследования фекального кальпротектина при болезни Крона является то, что повышенные концентрации могут отражать сегментарные поражение тонкой кишки, которая недоступна для эндоскопического и гистологического исследования.

Поскольку концентрация фекального кальпротектина в стуле непосредственно коррелирует с гистологической и эндоскопической активностью заболевания, стойко повышенные уровни фекального кальпротектина могут указывать на неэффективность терапии. Кроме того повышение содержания кальпротектина в динамике отмечается при приближающемся обострении заболевания.

Анализ кала на скрытую кровь.

Иммунохимический метод определения скрытой крови в стуле  (fecal occult blood test  — FOBT) оказался крупным открытием и серьезно повлиял на врачебную практику.  Его использование уже сегодня изменило выявление (скриниг) одной из самых частых опухолей в развитых странах – рака толстой и прямой кишки.

Данное исследование позволяет не только заподозрить  опухоль, но еще и ее предшествующие предраковые состояния. К ним в первую очередь относятся аденоматозные полипы на «ножке».

  Эффект внедрения оказался настолько велик, что Европейским Союзом рекомендовано внедрение иммунохимического метода FOBT вместо всех ранее используемых методов определения скрытой крови в кале.

Белок (глобин), который определяется иммунохимически в кале, при поступлении из желудка переваривается в тонкой кишке. Поэтому скрытые кровотечения в желудке и 12-перстной кишке не выявляются этим методом.

Метод не требует подготовки и исключения животных продуктов питания на время исследования по той же причине.

Ряд исследователей не находят влияния и лекарственных препаратов на результаты метода FOBT, что позволяет не прерывать проводимого лечения.

Показнием для назначения анализа кала на скрытую кровь являются:

— подозрение на колоректальный рак.

Среди особых показаний для регулярного скринига находятся лица с операциями на толстой кишке, лица с семейным анамнезом рака или рецидивирующего аденоматоза толстой кишки, лица пожилого возраста,  страдающие сахарным диабетом, получающие НПВС или биологическую терапию, лица с воспалительными заболеваниями кишечника и псориазом. Ценность метода в том, что он позволяет выявить кровотечения только в толстой и прямой кишке то есть обладает избирательностью, в связи с чем метод FOBT показан в качестве основного скринингового метода выявления колоректального рака.

-воспалительные заболевания кишечника. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника, манифестирующие в раннем возрасте и протекающие более 10 лет, из-за повышенной угрозы колоректального рака подлежат скринингу FOBT раз в два года. В случае положительного заключения FOB пациентам показана колоноскопия.

-внезапное появление аутоимунного заболевания с недостаточной реакцией на терапию для исключения паранеопластического синдрома, связанного с колоректальным раком. 

-перед назначением аспирина или нестероидных противовоспалительных средств целесообразно провести FOBT и повторять его в первые годы приема для исключения патологических скрытых  изменений, проявляющихся при назначении данных препаратов.

 При негативных результатах в связи с высокой специфичности теста можно ограничиться разовым определением.

А при положительных результатах и необходимости проведения дальнейшей терапии аспирином проводить тест ежегодно или не реже раза в два года.

— необъяснимая железодефицитная анемия. Возможность скрытых кровопотерь  из толстой кишки должна быть исключена в случаях необъяснимой железодефицитной анемии, как например, при целиакии, воспалительных забоелваний кишечника и колоректальном раке.

Точность исследования можно повысить, если одновременно с FOBT провести определение кальпротектина в кале. Кальпротектин повышается при воспалении в толстой кишке, в том числе, почти всегда при новообразовании.

Но специфичность кальпротектинового теста для диагностики рака кишечника ниже из-за множества причин для развития воспаления.Поэтому комплексное исследование  кальпротектина и FOBT повышает как чувствительность (за счет эффекта кальпротектина) ,  так и специфичность (за счет FOBT) скринига колоректального рака  из одного образца.

При получении одного и особенно двух положительных результатов тестах показано проведение неотложной колоноскопии.

Концетрация альфа 1-антитрипсин в стуле.

Альфа-1 антитрипсин (А1АТ) является острофазным сывороточным белком, концентрация которого в крови составляет 1-2 г/л.

Основной функцией А1АТ является ингибирование сериновых протеаз, протеолитических ферментов, вырабатываемых пищеварительным трактом, а также клетками иммунной системы.

Благодаря этой уникальной функции молекулы А1АТ очень стабильны к деградации протеолитическими ферментами, поэтому могут длительное время сохраняться в содержимом кишки, в то время как другие сывороточные белки подлежат быстрому протеолизу.

Остаточная концентрация А1АТ в стуле является показателем проникновения плазмы в просвет кишечника при ряде патологических состояний, объединяющихся симптомокомплексом «протеин-теряющей энтеропатии».

Протеин-теряющая энтеропатия связана с энтеритом, в том числе аллергическим энтеритом, целиакией, карциномой, псевдомембранозным колитом, амилоидозом, язвенным колитом, лимфатической обструкцией, язвенным повреждением слизистой и увеличенной проницаемостью слизистой кишечника.

Показнием для проведения теста являются хроническая диарея, абдоминальная боль, прогрессирующая потеря веса, гипоальбуминемия с отечным синдромом, гипонатриемия, анемический синдром, гиповитаминоз.

Определение антигена Helicobacter pylori в стуле. 

Выявление антигена H.

pylori в кале (HpSA-тест) с использованием моноклональных антител представляет собой высокочувствительный (92%) и специфичный (98%) неинвазивный метод диагностики хеликобактериоза, который, согласно клиническим рекомендациям Маастрихт V/Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции, может применяться как при первичной диагностике инфекции H. pylori, так и для контроля лечения (не ранее, чем через 4-6 недель после окончания курса антихеликобактерной терапии), а также прогнозирования эффективности антихеликобактерной терапии. Отрицательный результат HpSA-теста свидетельствует об отсутствии антигена H. pylori в кале, однако, при наличии у пациентов симптомов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрита, дуоденита, рекомендуется повторное проведение исследования, а также использование альтернативных методов диагностики инфекции H. pylori. Факторы, снижающие чувствительность HpSA-теста: кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, прием ингибиторов протонной помпы и антибактериальных препаратов, состояния атрофии и метаплазии желудочного эпителия. Инфекция Helicobacter pylori напрямую ассоциирована с развитием хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы, аденокарциномы желудка кишечного типа, а также играет определенную роль в развитии ряда экстрагастродуоденальных заболеваний (железодефицитная анемия неуточненной этиологии, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит витамина В12, нарушение всасывания лекарственных препаратов (тироксин, леводопа)).

Определение антигена Giardia lamblia в стуле.

Тест определения антигена Giardia lamblia в кале представляет собой высокочувствительный и специфичный маркер для диагностики жиардиаза, особенно в случаях паразитирования лямблий в средних и дистальных отделах тонкой кишки.

Лямблиоз (жиардиаз) – кишечная инвазия с преимущественным поражением тонкой кишки, вызываемая у человека одноклеточным паразитом, лямблией кишечной Lamblia intestinalis (синонимы: Giardia intestinalis, Giardia duodenalis, Giardia lamblia).

Паразитируя в кишечнике, лямблии нарушают структуру и функцию тонкой кишки, приводя к рецидивирующим или упорным клиническим проявлениям, как правило, сочетающим болевые, диспепсические и астено-невротические симптомы.

Признаки сходны с таковыми при других вариантах патологии гастродуоденальной зоны, кишечника, желчевыводящих путей, что делает клиническую диагностику практически невозможной, что, в свою очередь, требует обязательного лабораторного подтверждения диагноза.

Исследование панкреатической эластазы в кале.

Панкреатическая эластаза I — протеолитический фермент, синтезируемый исключительно ацинарными клетками поджелудочной железы и экскретируемый в просвет двенадцатиперстной кишки вместе с другими ферментами.

Панкреатическая эластаза-1 определяется как наиболее чувствительный и специфичный биомаркер в диагностике экзокринной панкреатической недостаточности.

Низкие значения концентрации панкреатической эластазы-1 в стуле (

Лечение больных раком желудка с канцероматозом брюшины. Современный взгляд и перспективы

Рак желудка удерживает 5-е место в структуре онкологической заболеваемости в мире и 3-е в структуре смертности от злокачественных новообразований [1]. Перинеальная диссеминация является одним из наиболее частых и неблагоприятных вариантов прогрессирования при раке желудка.

По данным литературы, синхронный карциноматоз отмечается у 14—43% больных раком желудка, в том числе изолированное поражение брюшины — у 10% [2, 3]. При этом перитонеальный рецидив развивается в 10—46% наблюдений после «радикального» хирургического лечения и является единственным проявлением заболевания у 12—40% больных [4—6].

По данным исследований секционного материала, перитонеальный карциноматоз является причиной смерти 51% больных первичным нерезектабельным раком желудка [7].

Факторами риска развития перитонеального карциноматоза являются инвазия серозной оболочки, поражение регионарных лимфатических узлов, диффузный тип рака и наличие свободных опухолевых клеток в брюшной полости [8].

На протяжении долгого времени развитие перитонеальной диссеминации при раке желудка рассматривалось как терминальная стадия заболевания с медианой выживаемости 3—6 мес, причем прогноз при карциноматозе хуже, чем при других вариантах метастазирования [9].

В настоящее время основным специальным методом лечения больных диссеминированным раком желудка является системная химиотерапия, однако частота объективного ответа при перитонеальных метастазах ниже, чем при висцеральных, и не превышает 14—25% с медианой выживаемости 8—10 мес [10, 11].

В нашей стране большинству больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией проводят симптоматическую терапию в виде повторных лапароцентезов, а специальные методы лечения перитонеального карциноматоза, такие как циторедуктивные операции в сочетании с различными вариантами внутрибрюшной химиотерапии, проводятся только в высокоспециализированных центрах у небольшого числа пациентов.

За последние десятилетия были разработаны и внедрены в клиническую практику различные методы внутрибрюшного воздействия в сочетании с хирургической циторедукцией или в самостоятельном варианте, которые показали свою эффективность при различных диссеминированных поражениях брюшины: раке яичников, муцинозных опухолях червеобразного отростка, колоректальном раке и мезотелиоме [12, 13]. По раку желудка опубликованные результаты рандомизированных и нерандомизированных исследований зачастую носят противоречивый характер. С одной стороны, они подтверждают эффективность внутрибрюшной терапии при тщательном отборе больных, с другой — ни один из методов не стал стандартом лечения при раке желудка с перитонеальной диссеминацией, продолжая оставаться предметом экспериментальных протоколов лечения в условиях специализированных клиник. В представленном материале обобщен мировой опыт лечения больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом, а также представлен опыт торакоабдоминального отделения МНИОИ им. П.А. Герцена по применению всех видов внутрибрюшной терапии, в том числе в сочетании с хирургическим лечением и в самостоятельном варианте.

Развитие перитонеальной диссеминации при раке желудка является следствием двух основных механизмов.

Первый заключается в спонтанной эксфолиации свободных опухолевых клеток с поверхности пораженной серозной оболочки желудка; при этом чем больше площадь поражения серозы, тем выше частота обнаружения свободных опухолевых клеток в брюшной полости, что является эквивалентом последующего развития карциноматоза [14].

Второй механизм заключается в ятрогенной диссеминации опухолевых клеток при мобилизации пораженного опухолью желудка, лимфатических узлов, пересечении лимфатических и кровеносных сосудов, в результате чего отдельные опухолевые клетки и эмболы попадают в свободную брюшную полость, захватываются фибриновыми сгустками и начинают локальный рост под воздействием ростовых факторов, выделяющихся в ходе раневого процесса («теория захвата опухолевых клеток» по P. Sugarbaker) [15]. Подобный рост «захваченных» клеток в условиях гипоксического микроокружения делает их малоуязвимыми для системной химиотерапии. Описан и лимфогенный путь распространения свободных клеток через серозно-лимфатические люки (stomata), соединяющие свободную брюшную полость с лимфатическими сосудами и щелями париетальной и висцеральной брюшины [16]. Показано, что интраоперационное кровотечение увеличивает риск развития перитонеального рецидива [17].

Как показали исследования, опухолевые клетки, участвующие в процессе перитонеальной диссеминации, отличаются от клеток первичной опухоли по генетическому профилю, что выражается в активации или угнетении экспрессии различных генов, отвечающих за клеточную адгезию, инвазию, пролиферацию, передачу внутриклеточного сигнала и иммунный ответ [18]. Предполагается, что обнаруженные генетические маркеры могут стать потенциальной мишенью для новых таргетных препаратов, эффективных с точки зрения профилактики и лечения перитонеального карциноматоза.

Самостоятельное хирургическое лечение при раке желудка является малоэффективным и не оказывает существенного влияния на прогноз заболевания. Удаление первичной опухоли может иметь паллиативный эффект при осложненном опухолевом процессе (перфорация, кровотечение, распад опухоли) [19].

Попытки удаления пораженной брюшины и отдельных узлов-диссеминатов также не приводят к успеху, поскольку согласно той же самой «теории захвата опухолевых клеток» подобные вмешательства вызывают дополнительную диссеминацию и быстрый продолженный рост [15].

Исключение могут составлять единичные отсевы вблизи желудка.

Между тем хирургическая циторедукция является ключевым фактором при реализации комбинированных методик лечения больных с карциноматозом, таких как гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия. В связи с малой глубиной воздействия цитостатиков даже в условиях гипертермии (см.

ниже) именно полнота хирургической циторедукции в конечном счете определяет успешность всей программы лечения. С целью стандартизации полноты циторедукции при хирургическом лечении больных с перитонельным карциноматозом P.

Sugarbaker предложил метод оценки, основанный на размере остаточной опухоли в максимальном ее измерении, исходя из того, что максимальная глубина проникновения цисплатина при внутрибрюшном введении не превышает 2,5 мм (рис. 1)

Рис. 1.Оценкаполнотыциторедукции (СС) (Completeness of cytoreduction). [20].

По данным O. Glehen и соавт. [12], полнота циторедукции достоверно влияла на выживаемость больных раком желудка с карциноматозом после проведения внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (HIPEC) (рис. 2).

Рис. 2. Влияние полноты циторедукции на выживаемость больных диссеминированным раком желудка после выполнения циторедуктивных операций с HIPEC (O. Glehen и соавт., 2010). Таким образом, только циторедукция в объеме СС0—СС1 является полной и позволяет рассчитывать на достижение долговременной выживаемости при лечении перитонеального карциноматоза с использованием внутрибрюшной химиотерапии.

Как было отмечено выше, перитонеальные метастазы малоуязвимы для системной лекарственной терапии благодаря наличию париетально-плазменного барьера, однако это свойство брюшины имеет и положительный момент, поскольку позволяет осуществлять внутрибрюшное введение высоких доз цитостатиков без развития системной токсичности.

Для реализации максимального эффекта такой цитостатик должен иметь ряд фармакологических характеристик: высокую молекулярную массу, что определяет низкий системный клиренс; достаточную глубину проникновения в ткани (от нескольких клеточных слоев до 2—3 мм); синергизм с гипертермией при использовании методики HIPEC; цитотоксический эффект независимо от фазы клеточного цикла [22, 23].

На сегодняшний день для внутрибрюшной химиотерапии используется широкий перечень цитостатиков, каждый из которых имеет свои достоинства и недостатки (табл. 1)

Таблица 1. Сравнительная характеристика лекарственных препаратов, применяемых для внутрибрюшной химиотерапии [24].

• Так, самые высокие соотношения концентраций в брюшной полости и плазме имеют липосомальный доксорубицин и таксаны, наиболее выраженным синергизмом с гипертермией отличается мелфалан, а наибольшую глубину проникновения имеют препараты платины, что сделало их самыми распространенными цитостатиками для внутрибрюшного введения [24].
• При проведении внутрибрюшной химиотерапии учитываются и такие факторы, как раствор (изотонический раствор хлорида натрия, декстроза, гипотонические растворы и коллоиды), время экспозиции, фармакологическая совместимость отдельных препаратов.

Самым простым вариантом внутрибрюшной терапии является простое болюсное введение цитостатиков в брюшную полость путем лапароцентеза или установки порта.

В связи с ограниченной эффективностью данный метод в настоящее время редко применяется в качестве паллиативного лечения специфического асцита, а раннее послеоперационное введение цитостатиков по дренажам (EPIC, от англ.

Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy) в качестве лечебного или профилактического воздействия широко применялся в 80—90-е годы прошлого столетия [25].

Среди разнообразия предложенных методов можно выделить три наиболее эффективных при лечении больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом: 1) гипертермическую внутрибрюшную химиотерапию (HIPEC, от англ. Hyperthermic IntraPEritoneal Chemotherapy), 2) неоадъювантную внутрибрюшную и системную химиотерапию (NIPS, от англ.

: Neoadjuvant Intraperitoneal and Systemic Chemotherapy) и ее периоперационный вариант — SPIC (Sequential Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy), а также относительно новый метод паллиативной внутрибрюшной химиотерапии — внутрибрюшную аэрозольную химиотерапию под давлением (PIPAC, от англ.

: Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy).

Методика HIPEC основана на комбинации двух синергичных противоопухолевых воздействий — локальной гипертермии и внутриполостного введения высоких доз цитостатиков.

Как показали исследования, локальная гипертермия помимо собственного цитотоксического действия на опухолевые клетки повышает чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам и глубину проникновения в ткани, однако повышение температуры выше 43 °С может приводить к перфорациям кишечника и перитониту [26].

Поскольку глубина воздействия ограничена в пределах 1—3 мм, процедуру HIPEC, как правило, проводят после хирургической циторедукции, направленной на удаление макроскопически определяемых очагов болезни (СС0—СС1).

При раке желудка применение методики HIPEC имеет три основных показания: 1) профилактика перитонеального карциноматоза после радикального хирургического лечения местно-распространенных форм рака с высоким риском перитонеального рецидива (выход на серозу, поражение регионарных лимфатических узлов); 2) лечение уже имеющегося перитонеального карциноматоза в сочетании с циторедуктивной операцией; 3) симптоматическая терапия специфического асцита.

Наибольшую эффективность методика HIPEC продемонстрировала именно в качестве адъювантного метода лечения больных с резектабельным раком желудка, что обусловлено следующими причинами.

Известно, что при поражении серозной оболочки желудка свободные опухолевые клетки обнаруживаются в брюшной полости у 20—70% больных, что является предиктором перитонеального рецидива [15].

По данным разных авторов, почти у 50—58% пациентов развиваются рецидивы в виде карциноматоза [27].

Профилактическое использование HIPEC основано на предположении, что, воздействуя на свободные опухолевые клетки и эмболы сразу после выполненной гастрэктомии, можно предотвратить их имплантацию и последующий перитонеальный рецидив.

В 2013 г. был опубликован метаанализ 16 рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность профилактического применения HIPEC после радикальной гастрэктомии [28]. В общей сложности в метаанализ включили 1062 больных. Было показано достоверное улучшение общей выживаемости в результате проведения адъювантной HIPEC (p

Сетевое издание Современные проблемы науки и образования ISSN 2070-7428 "Перечень" ВАК ИФ РИНЦ = 0,940

1

Мозеров С.А. 1, 2

Скоропад В.Ю. 2, 1

Новиков Н.Ю. 1

Михайлова Г.Ф. 1

Силантьева Н.К. 1

Агабабян Т.А. 1

Бекетова О.Г. 1

Комин Ю.А. 3

Чаиркин И.Н. 4

Пашкин С.Б. 5

Мозерова Е.С.

2
1 Национальный медицинский исследовательский радиологический центр Министерства здравоохранения Российской Федерации2 Обнинский институт атомной энергетики3 Военно-медицинское учреждение4 ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России5 Российский государственный педагогический университет им. А. И.

Герцена
Цель исследования: изучение возможности применения иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров в качестве предикторов эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии (НХЛТ) и факторов прогноза течения заболевания. Материалы и методы: обследован 21 больной раком желудка T3-4 |N0-3 M0 (средний возраст – 61 год; 10 мужчин).

Всем пациентам проводилась НХЛТ с последующей гастрэктомией D2 через 4-6 недель. Конкурентно проводилась химиотерапия по модифицированной схеме CapOX. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) проводилась до начала лечения и через 3,5–4 недели после ее завершения. Для оценки лечебного патоморфоза применялась четырехуровневая система оценки ответа опухоли.

Исследовалась экспрессия маркеров: HER2/neu, Ki-67, p53, CyklinD1, E-кадгерин в биопсийном материале (до терапевтического воздействия) и в операционном материале (после проведения химиолучевой терапии и перерыва в лечении). Оценка молекулярно-генетических маркеров AURKA и TP53 проводилась с использованием FISH-метода.

Результаты: выявлено статистически значимое снижение экспрессии маркеров Ki-67 и CyklinD1, тенденция к снижению экспрессии p53 после проведения НХЛТ, а также статистически значимое снижение числа копий гена AURKA.

У большинства пациентов (62 %) выявлен патоморфоз 1b, при этом у большинства пациентов с данной стадией патоморфоза наблюдалось также снижение экспрессии маркеров p53, CyclinD1, Ki-67, и уменьшение среднего числа копий AURKA и TP53. У большинства пациентов (75 %) отмечено снижение Т и/или N категорий после НХЛТ.

Точность МСКТ при определении категории ycТ составила 81 %, ycN – 94 %. Заключение: изучение динамики экспрессии иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров является перспективным подходом для поиска предикторов эффективности НХЛТ и прогноза у больных местно-распространённым раком желудка.

неоадъювантная химиолучевая терапияиммуногистохимические маркерымолекулярно-генетические маркеры

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена  филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2015. – С. 236.
2. Mezhir J.J., Tang L.H., Coit D.G.

Neoadjuvant therapy of locally advanced gastric cancer // J.Surg. Oncol. 2010; 101(4):305-14. doi: 10.1002/jso.21483.
3. Hirakawa M., Sato Y., Ohnuma H., Takayama T., Sagawa T., Nobuoka T., Harada K., Miyamoto H., Sato Y., Takahashi Y., Katsuki S., Hirayama M., Takahashi M., Ono M., Maeda M., Takada K., Hayashi T., Sato T., Miyanishi K., Takimoto R., Kobune M., Hirata K., Kato J.

A phase II study of neoadjuvant combination chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and S-1 for locally advanced resectable gastric cancer: nucleotide excision repair (NER) as potential chemoresistance marker // Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71(3):789-97. doi: 10.1007/s00280-013-2073-5.
4. Fushida S., Nashimoto A., Fukushima N., Kawachi Y., Fujimura T., Kuwabara S., Musha N.

; DCS Study Group.Phase II trial of preoperative chemotherapy with docetaxel, cisplatin and S-1 for T4 locally advanced gastric cancer // Jpn. J. Clin. Oncol. 2012; 42(2):131-3. doi: 10.1093/jjco/hyr183.
5. Анализ клинического экзома рака желудка / Т.В. Кекеева [и др.] // Медицинская генетика. – 2016. – №15(6). – С. 25-30.
6. Shao Z.Y., Zhang J.D.

Efficacy of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin calcium combined with concurrent radiotherapy for local advanced gastric cancer // ZhonghuaYiXueZaZhi. 2008; 88(36):2547-9.
7. Галахин К.А. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей пищеварительного тракта /К.А. Галахин. – М., 2000. – 176 с. 8. An J.Y., Kim H.I., Cheong J.H., Hyung W.J., Kim C.B., Noh S.H. // Yonsei Med. J.

2013; 54(4):888-94. doi: 10.3349/ymj.2013.54.4.888.
9. Патоморфоз рака желудка при неоадъювантной пролонгированной химиолучевой терапии с последующей гастрэктомией D2. / Е.Ф. Лушников [и др.] // Сибирский онкологический журнал. – 2014. – 1. – С. 5–10.
10. Chang J., Ormerod M., Powles T.J., Allred D.C., Ashley S.E., Dowsett M.

Apoptosis and proliferation as predictors of chemotherapy response in patients with breast carcinoma // Cancer. 2000; 89(11): 2145-52.
11. Михайлова Г.Ф., Цепенко В.В., Скоропад В.Ю., Мозеров С.А. Нарушения частоты генов AURKA и TP53 у больных местно-распространенным раком желудка /Г.Ф. Михайлова [и др.] // Молекулярная онкология: итоги и перспективы: материалы конференции.

– Москва, 16–17 декабря 2015 г. // Успехи молекулярной онкологии. – 2015. – T. 2, № 4. – С. 75–76.
12. Иммуногистохимия в оценке степени патоморфоза злокачественных новообразований/ С.А. Мозеров [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: журнал научных статей. – 2016. – Т. 18, № 11. – С. 108-117.
13. Japanese Gastric Cancer Association.

Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3) // Gastric. Cancer. 2011; 14(2):113-23. doi: 10.1007/s10120-011-0042-4.
14. Морфологические и клинические изменения рака желудка после неоадъювантной химиолучевой терапии (обзор литературы) / С.А. Мозеров [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 6-1. – С. 59-64.
15.

Планируемое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование II фазы: неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2 и адъювантной химиотерапией у больных местнораспространенным раком желудка/ В.Ю. Скоропад [и др.] // Сибирский онкологический журнал. – 2016. – Т. 15, № 2. – С. 12-18.

Рак желудка является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии, что связано с высокими показателями заболеваемости как в мире, так и в России, инвалидизацией больных, а также сохраняющейся высокой смертностью и низкой 5-летней выживаемостью, несмотря на внедрение в клиническую практику в последние годы ряда новых методов лечения.

Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн новых случаев рака желудка, а злокачественные новообразования этой локализации составляют около 6,8 % в структуре онкологической заболеваемости. В России в 2014 году заболеваемость составила 95,2 на 100 000 населения. Более чем в 70 % случаев рак желудка диагностируется на поздних стадиях заболевания. Радикальное лечение проводится только у 42,1 % пациентов с впервые выявленным заболеванием, в большинстве случаев (71 %) – с применением только хирургического метода лечения. Поздняя диагностика и агрессивное течение опухолевого процесса являются важнейшими причинами высокой смертности населения от рака желудка. В 2004–2014 годах в России в течение первого года летальность от злокачественных новообразований этой локализации составила около 50 % [1]. Представленные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых подходов к терапии пациентов раком желудка, а также поисков предикторов эффективности применения различных методов лечения.

Одним из таких подходов, активно разрабатываемых в последние годы, является неоадъювантная терапия (НТ) [2].

Показано, что основными причинами неудовлетворительных результатов хирургического лечения пациентов раком желудка являются уже имеющиеся к моменту выполнения оперативного вмешательства, но клинически неопределяемые метастазы; неудаленные во время операции опухолевые комплексы, локализованные в зоне инвазии, лимфатических узлах, клетчатке и т.д.

; а также диссеминированные во время операции, в том числе при лимфодиссекции, опухолевые клетки.

В связи с этим основными задачами НТ являются регрессия первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов; увеличение числа радикальных операций; уничтожение микрометастазов и циркулирующих раковых комплексов; а также снижение биологического потенциала опухолевых клеток, уменьшение их способности к формированию метастазов при интраоперационной диссеминации [3,4]. Для объективного выбора схем терапевтического воздействия необходимо изучать параметры генетических изменений в опухолях [5].

В проведенных к настоящему времени исследованиях показано, что добавление НТ к хирургическому лечению позволяет улучшить отдаленные результаты лечения. Так, в исследовании, проведенном H. Ohnuma и соавт.

, было показано, что проведение неоадъювантной химиотерапии (НХТ) при раке желудка позволило добиться снижения стадии заболевания у 26 из 75 пациентов и не приводило к увеличению числа послеоперационных осложнений [3]. В работе Z. Shao и соавт.

проведение неоадъювантной химиолучевой терапии (НХЛТ) позволило увеличить 2-летнюю выживаемость до 68,5 % по сравнению с 56,3 % при проведении только хирургического лечения [6].

Одной из важных проблем применения НТ при раке желудка является вариабельность ответа опухолевой ткани на применяемые методы лечения, что определяет различия в эффективности комбинированной терапии и прогнозе заболевания.

В настоящее время в онкологии используется термин опухолевый ответ, подразумевающий существенные и стойкие изменения характера онкологического процесса под влиянием лечебных факторов. Опухолевый ответ может рассматриваться как предиктор выживаемости и прогноза [7-9].

Актуальной задачей является поиск новых биомаркеров, позволяющих оценивать изменение биологических свойств опухоли, в частности, снижение биологического потенциала опухолевых клеток и способности их к пролиферации. Среди подобных биомаркеров значительный интерес в последние годы вызывают иммуногистохимические и молекулярно-генетические маркеры [10].

До настоящего времени в литературе отсутствуют данные о возможности использования данных маркеров для оценки лечебного патоморфоза (опухолевого ответа) в процессе комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка [11,12].

В связи с вышесказанным была сформулирована цель исследования – изучить возможности применения ряда иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров в качестве предикторов эффективности НТ и факторов прогноза течения заболевания.

Материалы и методы

В исследование был включен 21 пациент с морфологически верифицированным диагнозом рака желудка. Средний возраст пациентов составил 61 год; было 10 мужчин и 11 женщин.

Всем пациентам проводилась НХЛТ с последующей гастрэктомией D2. Лучевая терапия проводилась в СОД 45 Гр на линейном ускорителе электронов по методике дневного дробления дозы: 1 Гр + 1,5 Гр с интервалом 4–5 часов (50 изоГр).

Конкурентно проводилась химиотерапия по модифицированной схеме CapOX (капецитабин 1850 мг/м2 за 2 приема, ежедневно; оксалиплатин 85 мг/м2 в/в кап., 1 и 21 дни курса). Оперативное вмешательство с лимфодиссекцией D2 выполняли через 4–6 нед.

Всем пациентам проводилась мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) до начала НХЛТ и через 3,5–4 недели после ее завершения.

• Подготовка материала для гистологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследований проводилась по стандартным протоколам.
• Для оценки лечебного патоморфоза использовали четырехуровневую систему оценки ответа опухоли, предложенную Японским обществом исследований рака желудка (The Japanese Research Society for Gastric Cancer) [13]:
• • 1a – отсутствие резидуальных опухолевых элементов;
• • 1b – сохранено менее 10 % элементов опухоли;
• • 2 – сохранено 10–50 % элементов опухоли;
• • 3 – сохранено 50 % и более объема опухолевой ткани.

В качестве иммуногистохимических маркеров исследовалась экспрессия: HER2/neu, Ki-67, p53, CyklinD1, E-кадгерин. Подсчитывали количество окрашенных ядер на 100 ядер в 3 полях зрения.

Динамика изменения степени интенсивности иммунного окрашивания и числа окрашенных ядер была оценена в биопсийном материале (до терапевтического воздействия) и в операционном материале (после проведения химиолучевой терапии и перерыва в лечении).

Оценку молекулярно-генетических маркеров AURKA и TP53 проводили с использованием FISH-метода, анализировали по 100 генетически абберантных клеток. Полученные результаты выражали в процентах.

Сравнивались данные первичной и контрольной МСКТ с целью анализа изменений симптомов опухолевого поражения, структуры, размеров, денситометрической плотности опухоли и регионарных лимфоузлов.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ «Statistica 6.1» (StatSoft, Inc. USA). В таблицах и тексте данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Сравнение полученных данных для двух связанных групп проводили с использованием метода Краскела – Уоллиса. Различия считали статистически значимыми при р