Ученые нашли белок, который усиливает сигнал клеточного роста в злокачественных опухолях

Дата публикации: 01.03.2021

Отдел онкоиммунологии НМ�Ц им. Н.Н. Петрова был сформирован в 1998 году. Сейчас в штате трудится 15 человек. Они работают над различными проектами, общая цель которых – поиск, апробация, исследования и внедрение в клиническую практику новых видов иммунотерапии рака. Мы расскажем о трех самых актуальных направлениях исследований отдела онкоиммунологии.

Математические модели повысят эффективность лечения рака

За время существования отдел онкоиммунологии cформировал обширную базу данных о пациентах.

В реестр более 20 лет вносилась информация о каждом пролеченном пациенте: клинические показатели исследований, схемы противоопухолевого лечения, результаты проведенного лечения.

В базу данных вошла информация о пациентах, которые получили как дендритно-клеточную вакцину, иммунотерапию, так и другие виды лечения.

Для анализа имеющегося массива данных группа ученых разных профилей разрабатывает математические модели.

Математические модели помогают спрогнозировать течение болезни, позволяют сделать выводы об эффективности применяемых методов лечения, выявить показания для той или иной терапии и оценить чувствительность злокачественных новообразований к лечению.

Чтобы построить математическую модель, ученые проводят скрининг реестра данных и выделяют группу однотипно пролеченных больных.

– Мы можем проанализировать данные о пролеченных пациентах.

Например, у нас есть группа пациентов, которые обратились в наш отдел с диагнозом меланома кожи и рак почки 3-4 стадии с исчерпанными возможностями лечения.

Эти больные получили противоопухолевую вакцинотерапию на основе генномодифицированных опухолевых клеток. Мы проследили выживаемость среди данных пациентов – она составила 15, а у некоторых и 20 лет.

Это говорит об эффективности применяемой нами вакцины. Отследить этот результат было бы невозможно без базы данных, – прокомментировала к.м.н., старший научный сотрудник Татьяна Леонидовна Нехаева.

Другой важный результат работы в этом направлении – обнаружение предиктивных (предугадывающих) маркеров.

Это маркеры-предсказания, которые позволяют спрогнозировать клинический эффект, безрецидивный период, выживаемость и токсичность различных видов планируемого лекарственного лечения. Например, ученые обнаружили в сыворотке онкологических пациентов молекулу MICA. Проанализировав массив данных, они установили, что пациенты, чья кровь содержала малое количество молекул MICA в крови, лучше отвечали на противоопухолевое лечение дендритно-клеточными вакцинами. Также среди этих пациентов была отмечена высокая выживаемость. Это открытие позволило исследователям найти один из критериев оценки эффективности проводимой терапии.

�зучить и обезвредить: онкоиммунологи исследуют агрессивные опухоли

Еще одно ведущее направление работы научного отдела онкоиммунологии – это изучение устойчивости агрессивных солидных опухолей к стандартному лечению.

К сожалению, опухолевый процесс может быть резистентен к стандартным методам лечения – химиотерапии/таргетной терапии/лучевой терапии.

С каждым циклом воздействие на опухоль усложняется, а ее агрессивность растет.

В какой-то момент для пациентов с таким типом опухолей исчерпываются все возможности традиционного классического лечения.

Ученые отдела онкоиммунологии сосредоточились на изучении агрессивного течения злокачественного опухолевого процесса. Это позволит найти «слабые места» в механизме развития агрессивного рака и оптимизировать его лекарственное лечение.

Для изучения агрессивных опухолей ученые культивировали их, то есть искусственно вырастили из биологических образцов реальных пациентов.

Они создали два типа искусственно выращенных моделей – отдельные культуры опухолевых клеток и культуры, состоящие из опухолевых клеток и их микроокружения (клеток крови, иммунитета и т.д.). Это позволяет понять, как эволюционирует опухоль в организме пациента и вне его, что этому способствует и почему она становится агрессивной.

На моделях агрессивных опухолей ученые могут оценить эффективность противоопухолевых вакцин, химиотерапии и комбинации различных видов лечения.

– Например, в процессе исследований мы искусственно вырастили в присутствии дендритных клеток Т-лимфоциты, то есть клетки-убийцы.

Далее мы добавили их к различным агрессивным клеточным культурам опухолей и смотрели на их реакцию, – прокомментировала к.м.н.

Татьяна Леонидовна Нехаева.

– � на моделях опухолей мы можем проследить – как злокачественные клетки уклоняются от иммунного ответа организма, то есть, как именно они защищаются от иммунитета человека.

Таким образом ученые вышли на новый уровень понимания злокачественного опухолевого процесса.

Клеточные культуры из биообразцов позволят в будущем создавать персонализированные модели опухолей каждого конкретного пациента и апробировать на ней те или иные методы лечения еще до начала борьбы с болезнью.

Персонализированная медицина: вакцины на основе дендритных клеток

В здоровом организме злокачественные клетки уничтожают лимфоциты.

Однако при активном опухолевом процессе естественный иммунитет человека может не справиться с нагрузкой или вовсе быть угнетен.

В этом случае возможна искусственная активация иммунитета с помощью дендритно-клеточных вакцин.

Дендритные клетки – это те клетки, которые помогают лимфоцитам распознавать злокачественные клетки.

�менно дендритные клетки определяют сомнительные молекулы, которые указывают на патологию, и передают лимфоцитам сигнал к ее устранению.

Если говорить совсем просто – дендритные клетки учат другие клетки иммунной системы распознавать чужеродные и опасные маркеры и уничтожать их.

Уже более 20 лет группа ученых отделения онкоиммунологии занимается производством индивидуальных дендритно-клеточных вакцин.

Вакцины разрабатываются на основе биоматериала каждого отдельного пациента.

Если говорить совсем просто – вакцина обучает собственную иммунную систему человека бороться с опухолевым процессом.

Разработка и применение вакцин – это большой шаг в сторону персонализированной терапии онкологических заболеваний.

Каждому пациенту необходимы свой определенный состав и своя определенная схема введения вакцины, которая зависит от биологии опухолевого роста.

Доступность знаний

Опыт отдела онкоиммунологии НМ�Ц им. Н.Н. Петрова уникален. Специалисты регулярно представляют результаты своей работы на научных мероприятиях.

Накопленный опыт стал основой для разработки обучающего курса.

С 2018 года в НМ�Ц специалисты со всей страны могут пройти цикл повышения квалификации «Дендритноклеточные вакцины в иммунотерапии солидных опухолей».

– Ценность цикла состоит в том, что мы обучаем не только непосредственно изготовлению вакцины, но и клиническим аспектам: как, кому и когда назначать дендритно-клеточную вакцину, – прокомментировала старший научный сотрудник, к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева.

Взаимодействие – основа эффективной работы отдела

– Сегодня движение мирового прогресса происходит на стыке наук. Специалистам в узких областях необходимо активно взаимодействовать, хотя порой это бывает сложно из-за разных картин мира.

Если узко смотреть на вопросы, которые стоят перед учеными, то прийти к глобальным выводам сложно – необходимо понимание картины в целом.

Активная и прогрессивная работа нашего отдела возможна как раз благодаря совместной работе многопрофильных специалистов.

У нас трудятся ученые разных направлений – математики, врачи-клиницисты, биологи. Каждый из них имеет свой профессиональный взгляд на проблему лечения рака, и на стыке мнений рождаются новые идеи.

Мы развиваемся командно, и это позволяет нам находить эффективные решения, – отметила старший научный сотрудник, к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева.

Научный отдел онкоиммунологии НМ�Ц им. Н.Н.

Петрова также активно развивает направления CAR T-клеточной терапии и биобанкирования – эти технологии становятся следующим шагом к самому современному лечению онкологических пациентов.

Автор: �оанна Чернова, специалист по связям с общественностью

Противоопухолевые препараты ингибиторов роста рака

• ингибиторы тирозинкиназы;
• ингибиторы протеасы;
• ингибиторы MTOR;
• ингибиторы PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы).

Достать лекарства от рака с гарантией оригинального происхождения препарата просто, если вы обратились в компанию Tlv.Hospital.

Мы предлагаем сертифицированные фармацевтические группы для традиционных методов коррекции онкологии и реализации авторских программ.

Закажите ингибиторы (блокаторы) роста раковых новообразований для выполнения терапевтического протокола в отечественной клинике или оформитесь на лечение в Израиле через официального представителя Израильской ассоциации компаний медицинского туризма — сервис Tlv.Hospital.

Факторы роста опухоли

Факторы роста – это химические вещества, производимые организмом для контроля роста клеток. Существует много различных типов факторов роста, и все они работают по-разному.

Некоторые из них передают информацию, каким видом клетки должна стать данная, конкретная клетка.

Другие побуждают клетки расти и делиться; есть те, которые передают информацию, когда клетка должна перестать расти или умереть.

Факторы роста работают, подключаясь к рецепторам на поверхности клеток. Они посылают сигнал внутрь клетки, запуская целую сеть сложных химических реакций.

Существует целый ряд различных факторов роста:

1. Эпидермальный фактор роста (EGF) – контролирует рост клеток.
2. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) — координирует развитие кровеносных сосудов.
3. Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) — контролирует развитие сосудов и рост клеток.
4. Фактор роста фибробластов (FGF) – отвечает за рост клеток.

Каждый фактор роста присоединяется к соответствующим рецепторам на поверхности клетки, чтобы оказывать воздействие на нее.

Ингибиторы факторов роста блокируют факторы, которые дают сигнал раковым клеткам делиться и расти. Ученые разрабатывают различные способы, чтобы осуществить это:

• Снизить содержание факторов роста в организме.
• Блокировать рецепторы факторов роста на клетке.
• Противодействовать сигналам внутри клетки.

Большинство этих методов работают, блокируя процессы передачи сигнала, которые используют злокачественные клетки, чтобы начать деление.

Раковые клетки обладают повышенной чувствительностью к факторам роста опухоли. Поэтому если есть возможность заблокировать их, можно остановить рост некоторых видов онкологии. Ученые разрабатывают различные ингибиторы для разных типов факторов роста.

Есть сложности с классификацией различных типов биологической терапии, поскольку они часто пересекаются. Некоторые ингибиторы факторов роста блокируют рост кровеносных сосудов в растущей опухоли. Такое же действие оказывают моноклональные антитела.

Существуют различные типы ингибиторов, их можно сгруппировать в соответствии с химическими веществами, которые они блокируют.

Виды ингибиторов роста рака

Противоопухолевые препараты — ингибиторы тирозинкиназы

Ингибиторы тирозинкиназы также называют ИТК. Они блокируют ферменты под названием тирозинкиназы. Эти ферменты помогают передавать сигналы роста к клеткам. Таким образом, предотвращают рост и деление клетки. Может быть блокирован один тип тирозинкиназы или несколько. ИТК, оказывающие воздействие на несколько видов ферментов, называют мультиингибиторами.

ИТК, которые применяют в лечебной практике, а также в рамках клинических испытаний:

• Afatinib (Giotrif)
• Axitinib (Inlyta)
• Bosutinib (Bosulif)
• Crizotinib (Xalkori)
• Дазатиниб (Sprycel)
• Эрлотиниб (Tarceva)
• Гефитиниб (Иресса)
• Иматиниб (Гливек)
• Лапатиниб (Tyverb)
• Нилотиниб (Tasigna)
• Pazopanib (Votrient)
• Регорафениб (Stivarga)
• Сорафениб (Nexavar)
• Сунитиниб (Сутент)

Данные препараты принимают в таблетках или в капсулах, обычно один или два раза в день.

Противоопухолевые препараты — ингибиторы протеасомы

Протеасомы – крошечные структуры всех клеток, по форме напоминающие бочку. Они помогают расщеплять белки, которые не нужны клетке, на более мелкие части. Эти белки потом используются для создания новых, необходимых белков. Работу протеасом блокируют ингибиторы протеасом. Это вызывает накопление нежелательных белков в клетке, приводя к ее смерти.

Бортезомиб (Velcade) – ингибитор протеасом, который применяют в лечении меланомы. В организм его вводят внутривенно.

Получить консультацию врача

Противоопухолевые препараты — ингибиторы MTOR

MTOR – тип белка под названием протеинкиназа. Он воздействует на клетки, чтобы они синтезировали химические вещества под названием циклины, которые способствуют развитию клеток. Кроме того, они содействуют синтезу белков клетками, провоцирующих развитие новых кровеносных сосудов, которые необходимы опухолям.

Некоторые типы белка mTOR одновременно способствуют росту злокачественных клеток и созданию новых сосудов. Ингибиторы таких белков являются инновационными препаратами, блокирующими рост опухолевого процесса. К ингибиторам данного белка относят:

• Темсиролимус (Torisel)
• Эверолимус (Afinitor)
• Deforolimus

Противоопухолевые препараты — ингибиторы PI3K

PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы) – группа близкородственных белков киназ. Они выполняют несколько действий в клетках. Например, активируют другие белки – к примеру, mTOR. Активация PI3K приводит к росту и делению клеток, развитию кровеносных сосудов, помогает клеткам передвигаться.

При некоторых видах рака PI3K постоянно активированы, что означает бесконтрольный рост раковых клеток.

Исследователи разрабатывают новые методы лечения, которые блокируют PI3K, что останавливает рост злокачественных клеток и приводит к их гибели.

Этот тип ингибитора пока доступен только в рамках клинических испытаний. Необходимо некоторое время, прежде чем убедиться, что препарат эффективен в лечении рака.

Противоопухолевые препараты — ингибиторы гистондеацетилазы

Ингибиторы гистондеацетилазы также называют ингибиторами HDAC или HDIS, ингибиторами селективного действия. Они блокируют действие группы ферментов, которые удаляют вещества из ацетильной группы конкретных белков. Это останавливает рост и деление злокачественных клеток, а иногда и полностью их уничтожает.

Ингибиторы гистондеацетилазы – новый тип ингибиторов факторов роста. Препараты, которые используются в лечении рака и в рамках клинических испытаний:

• Vorinostat (Zolinza)
• Belinostat
• Panobinostat
• Entinostat
• Mocetinostat

Противоопухолевые препараты — ингибиторы Hedgehog pathway

Данные блокаторы нацелены на группу белков под названием Hedgehog pathway. У развивающегося эмбриона эти белки посылают сигналы, которые помогают клеткам расти в правильном направлении и в правильном месте.

Данный белок также контролирует рост кровеносных сосудов и нервов. У взрослых Hedgehog pathway обычно не активен. Но у некоторых людей изменения в генах включают его.

В настоящее время разработаны блокаторы Hedgehog pathway, которые выключают белок и останавливают рост рака.

Этот вид биологической терапии достаточно новый. Vismodegib (Erivedge) – пример такого ингибитора, участвующего в клинических испытаниях.

Ингибиторы ангиогенеза

Опухоль нуждается в хорошем кровоснабжении, чтобы поступали питательные вещества, кислород и удалялись отходы. Когда она достигает в ширину 1-2 мм, ей необходимо вырастить новые кровеносные сосуды, чтобы увеличить объем необходимых поступающих веществ.

Некоторые раковые клетки создают белок под названием фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Этот белок прикрепляется к рецепторам на клетках, выстилающих стенки кровеносных сосудов внутри опухоли. Эти клетки называются эндотелиальными.

Они дают импульс к росту кровеносных сосудов, чтобы опухоль могла расти.

Ангиогенез означает рост новых кровеносных сосудов. Если удается остановить создание новых сосудов, снижается рост опухолевого процесса, а иногда и уменьшается. Ингибиторы ангиогенеза как раз направлены на остановку создания новых кровеносных сосудов у опухоли.

Типы инигибиторов

Существуют разные препараты, блокирующие рост кровеносных сосудов:

1. Ингибиторы, блокирующие фактор роста (VEGF) от присоединения к рецепторам на клетках, выстилающих кровеносные сосуды. Это останавливают развитие сосудов. Таким препаратов является бевацизумаб (Авастин), которые также представляет собой моноклональное антитело.
2. Ингибиторы, блокирующие передачу сигналов. Некоторые препараты останавливают передачу сигналов о росте от VEGF рецепторов к клеткам кровеносных сосудов. Такие препараты также называют блокаторами факторов роста или ингибиторами тирозинкиназы. Сунитиниб (Сутент) – один из видов ИТК, блокирующий сигналы роста внутри клеток кровеносных сосудов. Его применяют в лечении рака почек и при редком типе рака желудка – стромальных опухолях.
3. Ингибиторы, влияющие на передачу сигналов между клетками. Некоторые препараты оказывают действие на химические вещества, которые клетки используют, чтобы подавать сигналы о росте друг другу. Это может остановить процесс развития кровеносных сосудов. Такими препаратами являются талидомид и леналидомид (Revlimid).

Возможные побочные эффекты ингибиторов факторов роста

Все препараты способны вызывать побочные эффекты, у всех – разные. Но есть несколько общих потенциальных нежелательных последствий:

• усталость;
• диарея;
• сыпь на коже или потеря цвета;
• стоматит;
• слабость;
• утрата аппетита;
• низкие показатели крови;
• отеки.

Обнаружен белок, стимулирующий рост рака и подавляющий иммунитет

Иммунная Т-клетка (красная) атакуют раковую клеткуИммунная Т-клетка (красная) атакуют раковую клетку

Ученые расшифровали ключевую стратегию раковых клеток, которая позволяет им перехитрить иммунную систему и повысить шансы на их выживание. Для этого раковые клетки используют смертельный «двуликий белок», который напоминает двуликую фигуру в древнеримской мифологии.

Рак генетически запрограммирован на выживание любой ценой, даже если это означает убийство хозяина, как это слишком часто бывает, когда злокачественная опухоль становится метастатической.

Главным инструментом опухоли является цитокин под названием TGF-β1 или просто TGF-β( Трансформирующий ростовой фактор бета, TGF-beta), который иммунобиологи из Швейцарии окрестили «двуликим белком».

Название этого белка происходит от его сложной биологической роли, он может как подавлять, так и способствовать росту опухолей человека. Одна из его ключевых ролей — подавление активности Т-клеток, убивающих рак.

—————————————————————————————————

О том, как вы можете дополнительно улучшить противораковую активность своего иммунитета, читайте в статье: Как повысить иммунитет с помощью NK-клеток натуральных киллеров

—————————————————————————————————

Доктор Сара Даймлоу, иммунобиолог из Университета Базеля, и группа исследователей пролили новый свет на клеточные эффекты TGF-β. Это открытие может проложить путь к новым методам лечения, которые нацелены на вредные свойства белка, не стирая его преимущества.

«Многие типы опухолей продуцируют TGF-β в больших количествах, и это связано с метастазированием и плохим прогнозом пациента»,- указала Сара Даймлоу, подчеркнув, что «опухолевая активность TGF-β включает нарушение клеточного цикла, повышенное образование внеклеточного матрикса, ангиогенез и, самое главное, ингибирование противоопухолевого Т-клеточного иммунитета.»

Как бы широко ни казалось влияние белка, сложность TGF-β еще глубже, что и обнаружили ученые.

Этот белок не только подавляет противоопухолевую активность Т-клеток, но и другие противораковые возможности иммунной системы, что позволяет TGF-β в одиночку повреждать практически все грани противоопухолевого арсенала организма. Например, TGF-β подавляет активность противораковых естественных киллеров NK-клеток.

Схема, показывающая, как TGF-β опухоли блокирует иммунитет и помогает ракуСхема, показывающая, как TGF-β опухоли блокирует иммунитет и помогает раку

Среди основных ролей TGF-β, помогающих опухолям, это активация процесса ангиогенеза, прорастания кровеносных сосудов. Новые кровеносные сосуды позволяют опухоли подключаться к кровоснабжению своего хозяина, из которого рак собирает питательные вещества для поддержки своего роста и пролиферации.

В основе своего исследования Сара Даймлоу и ее группа ученых проанализировали образцы жидкости, выделенной различными метастатическими опухолями человека.

Они также отслеживали, как эти жидкости, которые в большом количестве содержат TGF-β, влияют на иммунные CD4+ Т-клетки. И они обнаружили, что секретируемый опухолью TGF-β нарушает метаболизм и митохондриальную активность CD4+ Т-клеток.

TGF-β дополнительно блокировал выработку интерферона-гамма, ключевой противоопухолевой молекулы.

«Наши результаты, имеющие последствия для всего противоопухолевого иммунитета человека, предполагают, что TGF-β непосредственно воздействует на метаболизм Т-клеток, тем самым уменьшая функцию Т-клеток через метаболический паралич«, — заключила команда ученых.

Исследователи также обнаружили, что эти негативные эффекты, вызванные TGF-β, проявляются во всем разнообразии раковых опухолей. В выводах своей работы ученые предлагают разработать небольшую молекулу, которая избирательно блокирует TGF-β, генерируемый опухолью, и ее влияние на CD4+ Т-клетки.

Источник информации: https://stke.sciencemag.org

————————————————————————————————

Негатив. Белок TGF-b способен:

• Активировать вирус Эпштейн-Барр
• Увеличить окислительный стресс и количество свободных радикалов
• Уменьшить пользу витамина D, блокируя рецепторы к нему
• Снизить плотность костей
• Увеличить местное воспаление и фиброз тканей
• Стимулирует производство воспалительных клеток Th17 (аутоиммунные заболевания)
• Снижает возможность регенерации мышц
• Уменьшает / нарушает медленный сон

ПОЛЬЗА. Что понижает активность TGF-b

• Препараты — Гамма-и Альфа-агонисты PPAR (лекарства против метаболического синдрома и атеросклероза) (источник)
• Активация рецептора витамина D
• Солнечные лучи (в клетках кожи)
• Белок KLOTO (и)
• Куркумин(и)
• Масло семян черного тмина — у крыс (и)
• Оливковое масло первого отжима (и)
• Апигенин
• Кверцетин(и)
• Берберин
• Астрагал
• Цинк
• Силимарин (Расторопша) и т.д.

ОПАСНО. Что увеличивает активность TGF-b

• Гипоксия (низкий уровень кислорода в теле)
• Психологический стресс (через адреналин и дофамин)
• Раны и ожоги
• Гормон роста
• Сигаретный дым
• Прогестерон
• Соматостатин
• Тучные клетки (активированные) и т.д.

————————————————————————————————-

• Как повысить иммунитет с помощью NK-клеток натуральных киллеров
• Чага способствует замедлению старения, борется с раковыми клетками и улучшает иммунитет
• 33 способа улучшить работу своих митохондрий и сохранить здоровье
• —————————————————————————————————

Ученые обнаружили расщепляющий раковые клетки белок

Ученые обнаружили ключевой для предотвращения рака фермент, расщепляющий циклины, — белки, регулирующие клеточный цикл. Отключение этого фермента вызывает бесконтрольный рост раковых клеток. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.

Живые клетки способны делиться. Регуляторами их деления выступают циклины D-типа — белки-активаторы циклин-зависимых протеинкиназ (CDK), которые часто служат потенциальными мишенями для терапии рака.

Согласно выводам ученых медицинской школы имени Гроссмана Нью-Йоркского университета и их итальянских и датских коллег, фермент убиквитинлигаза, известный также как AMBRA1, прикрепляет молекулярные метки ко всем трем циклинам D-типа — CDK2, CDK4 и CDK6, маркируя их для разрушения клеточными машинами, которые расщепляют белки.

Контроль циклинов ферментом AMBRA1 необходим для правильного роста клеток на эмбриональной стадии, а его нарушение вызывает смертельное разрастание клеток.

В ходе экспериментов было установлено, что у мышей, лишенных гена, который кодирует фермент AMBRA1, развивался неконтролируемый летальный рост ткани, он искажал головной и спинной мозг эмбриона.

Лечение ингибитором CDK4 / 6 беременных мышей, несущих эмбрионы без гена AMBRA1, снижал эти аномалии.

Также выяснилось, что ограничения клеточного деления играют главную роль в предотвращении аномального агрессивного роста раковых клеток. На основании базы данных онкологических пациентов они сделали вывод, что те, у кого экспрессия AMBRA1 ниже нормы, с меньшей вероятностью выживают при диффузной большой B-клеточной лимфоме, одной из самых распространенных форм лимфомы в США.

В дальнейшем, чтобы подтвердить роль AMBRA1 в качестве супрессора опухолей, ученые наблюдали за ростом раковых клеток на мышах с диффузной большой В-клеточной лимфомой. Когда грызунам без гена AMBRA1 пересаживали клетки B-клеточной лимфомы человека, опухоли росли в три раза быстрее.

По словам руководителя исследования, доктора медицины Микеле Пагано, заведующего кафедрой биохимии и молекулярной фармакологии Нью-Йоркского университета и сотрудника медицинского института Говарда Хьюза, исследование проясняет особенности человеческих клеток, дает представление о биологии рака и открывает новые возможности для исследования потенциальных методов его лечения.

«Ранее предложенные механизмы того, как циклины D-типа удаляются клеткой, не удавалось воспроизвести в лаборатории. До нашего исследования центральный регулятор циклинов D-типа оставался неуловимым в течение четверти века», — сообщил Пагано.

• Другие исследователи, из Стэнфордского университета и исследовательского центра Датского онкологического общества, установили, что фермент AMBRA1 также является ключевым фактором в предотвращении рака легких.
• По мнению доктора Даниэле Симонески, это делает AMBRA1 потенциальным маркером для отбора пациентов, наиболее подходящих для терапии ингибиторами CDK4 и CDK6.
• Ученые выразили надежду, что открытые молекулярные механизмы позволят найти лекарство против рака нового поколения.
• Ранее 14 апреля стало известно, что ученые разрабатывают новую цифровую технологию диагностики онкологических патологий на ранней стадии у человека.
• Отмечалось, что процедура будет проводиться с помощью светового сканера, а искусственный интеллект проанализирует полученные снимки.
• Таким образом, ИИ исключит возможность ошибки человека в постановке диагноза, которая для пациента может быть фатальной.

Ученые нашли белок, вызывающий мутации и в стволовых, и в раковых клетках — Газета.Ru | Новости

Российские ученые выяснили, что белки C/EBP, которые участвуют в работе стволовых клеток и влияют на метаболизм и продолжительность жизни человека, еще и вызывают появление мутаций в регуляторных районах генов.

Это может нарушать деление клеток, менять их «жизненный путь» и приводить к серьезным заболеваниям, включая рак. Результаты работы опубликованы в журнале Cell Reports.

Исследование поддержано грантами Российского научного фонда (РНФ).

Генетическая информация живых существ, включая человека, закодирована в геноме — наборе молекул ДНК, состоящих из двух цепей. Каждую из них образуют структурные единицы — нуклеотиды четырех типов, — которые можно сравнить с буквами в составе слов.

Буквы, стоящие напротив друг друга в двух цепях молекулы ДНК, подчиняются строгим правилам «спаривания»: напротив «А» стоит «Т», напротив «Г» — «Ц». По разным причинам в ДНК могут случайно происходить замены нуклеотидов, что вызывает нарушение правильного спаривания.

Для исправления таких ошибок в клетке есть специальная система. Если она не справляется с работой, испорченные участки при делении передаются одной из дочерних клеток и становятся мутациями.

Мутации в активных районах генома опасны: они могут ошибочно активировать или блокировать работу генов, нарушать деление и менять «судьбу» клеток.

Ученые из Института белка РАН (Пущино) с коллегами из НИИ Физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского, Института общей генетики имени Н. И. Вавилова и Института молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта (Москва) исследовали частоту возникновения мутаций в разных участках ДНК стволовых клеток взрослого человека.

Такие клетки называются соматическими стволовыми клетками, организм использует их, чтобы поддерживать структуру и обеспечивать регенерацию тканей и органов. Мутации, которые возникают в стволовых клетках, передаются их дочерним при делении и могут приводить к злокачественным новообразованиям.

Поэтому для стволовых клеток важно находить в геноме и ошибки, и склонные к ним «хрупкие» участки.

С помощью компьютерных методов исследователи проанализировали информацию о расположении мутаций в ДНК соматических стволовых клеток. Оказалось, что неожиданно часто мутируют места присоединения белков семейства C/EBP.

Эти белки — важные регуляторы, которые нужны в различных типах клеток и участвуют во многих процессах — от определения будущей функции клеток до старения организма. Чтобы выяснить причину этих нарушений, ученые построили молекулярную модель взаимодействия одного из C/EBP-белков — C/EBPβ — с ДНК.

Модель предсказала, а эксперимент подтвердил, что белок значительно более прочно связывается с «поврежденными» участками, несущими замену единственного нуклеотида — «Ц» на «Т» — в одной из цепей. Это небольшое изменение приводит к появлению дополнительной водородной связи между белком и ДНК и поэтому к более прочному связыванию.

В таком состоянии ДНК оказывается недоступна для системы, которая могла бы исправить неправильную «букву». В результате ошибка в последовательности сохраняется, и при делении клеток мутация передается одной из двух дочерних клеток.

«Интересно, что в дочерних клетках с мутировавшей последовательностью, которую исходно упустила система исправления ошибок, белок C/EBPβ будет связываться достаточно неохотно.

Вероятно, что такое нарушение участков связывания C/EBP — еще один неучтенный фактор, затрудняющий адекватную работу стволовых клеток при старении организма или провоцирующий их трансформацию в раковые», — рассказывает Ирина Елисеева, кандидат биологических наук, руководитель гранта РНФ, старший научный сотрудник ИБ РАН.

«Важно, что точечный мутагенез участков посадки белков C/EBP не ограничивается стволовыми клетками: этот же эффект мы обнаружили и в раковых.

Мы предполагаем, что усиленное связывание C/EBP с поврежденным участком ДНК может создать для конкретной раковой клетки короткое «окно возможностей» — от момента замены нуклеотида до ближайшего клеточного деления — в которое она временно приобретает новые свойства, например, дополнительно активирует какой-то ген и избегает действия противоопухолевой терапии. В целом, понимание хрупкости участков посадки C/EBP позволяет по-новому взглянуть на конкретные районы генома, где таких участков много, и мотивирует особенно тщательно их анализировать в районах, управляющих работой онкогенов или онкопротекторов», — предполагает первый автор работы, сотрудница НИИ Физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского, кандидат биологических наук Анна Ершова.