Процесс накопления мутаций в нормальных тканях организма на протяжении жизни, а также их связь с возникновением раковых опухолей, пока изучены недостаточно. Две группы исследователей из Великобритании и Японии провели детальный анализ структуры генов, которые считаются ассоциированными с раком эпителия пищевода, у людей разного возраста. Результаты обеих работ хорошо согласуются друг с другом. Оказалось, что вследствие естественных ошибок при репликации ДНК в тканях пищевода с возрастом возникает всё больше мутаций, причем даже у здоровых людей в основном они были сосредоточены в самых «онкогенных» генах. По-видимому, злокачественного перерождения не произошло из-за того, что наборы мутаций в здоровых тканях сильно отличаются от наборов, характерных для раковых заболеваний. Полученные результаты — это только первые попытки разобраться в этих процессах.
На протяжении всей жизни многоклеточного организма многим его клеткам приходится делиться: сначала — чтобы из оплодотворенной яйцеклетки развился полноценный эмбрион со всеми необходимыми тканями, затем, уже после рождения, ткани и органы должны развиваться, а взрослому организму надо их поддерживать в исправном состоянии. При каждом делении ДНК материнской клетки передается дочерним клеткам. В идеале каждая из них должна получить по одной точной копии всех молекул ДНК, которые были у материнской клетки. Удвоение молекул ДНК происходит в процессе репликации.
Проблема в том, что системы репликации клеточного генома могут иногда ошибаться, то есть изменять последовательность нуклеотидов ДНК. Если такая ошибка случилась достаточно рано при развитии эмбриона и не привела к каким-то радикальным последствиям вроде смерти, она будет унаследована многими клетками и тканями организма.
Но ошибки возникают и в делящихся клетках взрослого организма: если это произошло в клетке какого-нибудь органа или ткани и клетка с ошибкой смогла продолжить делиться, то дальше в этом органе появится популяция клеток с той же ошибкой. Можно сказать, что ткани — как здоровые, так и уже переродившиеся в раковые опухоли — претерпевают эволюцию (см.
Somatic evolution in cancer).
Эволюция раковых опухолей изучается довольно давно и во многих случаях прослежена иерархия возникающих в них мутаций (см., например, Злокачественные опухоли и их метастазы не только растут, но и активно изменяются независимо друг от друга, «Элементы», 25.04.2012).
При этом эволюция нормальных тканей, в том числе и пути, приводящие к их превращению в раковые опухоли, изучена слабо. Например, известно, что во многих случаях мутации в ткани, хоть и копятся постепенно, не приводят к развитию онкологических заболеваний. Но чем определяется тот или иной исход такой эволюции — пока непонятно.
Некоторое время назад в журналах Nature и Science вышли статьи двух научных групп, которые существенно продвигают наши познания в этой области.
Исследователи из нескольких английских научных учреждений, чья статья была опубликована в журнале Science, работали с образцами эпителия, взятыми из верхней области пищевода девяти скончавшихся человек, завещавших свои органы для исследований и трансплантации.
В исследовании участвовали 3 женщины и 6 мужчин, возрастом (на момент смерти) от 20 до 75 лет. У них были разные сочетания вредных привычек (курение, употребление алкоголя) или их отсутствия, но ни у кого не было онкологических проблем.
Всего было использовано 844 образца эпителия.
Ученые секвенировали 74 гена, которые чаще всего ассоциируются с различными типами рака (то есть это гены, связь которых с онкогенезом либо доказана, либо подозревается). Для 21 образца этим не ограничились и геном был секвенирован полностью. В изученных образцах от молодых доноров наблюдалось намного меньше мутаций, чем в образцах от пожилых людей (рис. 2).
Ранее были получены данные об очень частых мутациях в клетках кожи (I. Martincorena et al., 2015. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin), но в тканях пищевода, по-видимому, ситуация другая: в изученных образцах эпителия пищевода мутации возникают в 10 раз реже.
Это, вероятно, связано с тем, что кожа подвергается гораздо более сильному воздействию мутагенных факторов (особенно — ультрафиолетовому облучению). При этом — и это совершенно неожиданно — оказалось, что в эпителии пищевода гораздо более высокая доля мутаций в генах, ассоциированных с раком.
Более того, по крайней мере часть из этих мутантных генов обеспечивала клеткам позитивную селекцию: в таких клетках активизировались программы деления, что приводило к формированию в эпителии клонов, несущих эти мутации.
Однако гистологические исследования не выявили каких-либо заметных отличий морфологии мутантных клеток от нормальных, раковыми они не становились (рис. 3).
Из проверенных потенциальных онкогенов самым часто мутирующим в здоровом эпителии оказался NOTCH1.
Этот генкодирует один из трансмембранных рецепторных белков и считается ассоциированным с некоторыми видами рака, в том числе и с плоскоклеточной карциномой пищевода (oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) — самым распространенным видом рака пищевода в Южной Америке и Азии, но при этом сравнительно редким в Европе и Северной Америке (M. Arnold et al., 2015.
Global incidence of oesophageal cancer by histological subtype in 2012). Показано, что одни из основных факторов риска для него — употребление алкоголя и курение. Из предыдущих исследований следует, что мутации в NOTCH1 наблюдаются примерно в 10% случаев этого вида рака.
В изученных образцах эпителия пищевода наблюдалось в среднем 120 различных мутаций NOTCH1 в пересчете на квадратный сантиметр (рис. 4). У пожилых людей частота мутаций в этом гене была заметно выше, чем у молодых.
Но вот что важно: было обнаружено сравнительно мало сопутствующих мутаций в гене TP53 (которые обнаруживаются более чем в 90% опухолей OSCC): их было примерно в 10 раз меньше, чем в среднем в клетках раковых опухолей.
Также было найдено сравнительно мало аномалий структуры хромосом (это признак злокачественности клеток, типичный для клеток OSCC и многих других раков).
В общем полученные в этой работе результаты показали, что в здоровом пищеводе мутации накапливаются главным образом вследствие нормальных физиологических процессов, ошибок при репликации ДНК и что они совсем не обязательно приводят к раку. Чтобы развился рак, этот процесс должен зайти дальше: происходят дополнительные мутации, нарушается контроль репликации генома, возникают хромосомные аномалии. Этому может способствовать дополнительное воздействие внешних канцерогенов.
Вторую работу, опубликованную в журнале Nature, выполнила большая группа ученых из нескольких научных организаций Японии.
Они работали с образцами эпителия пищевода, взятыми у 139 человек (всего было изучено 682 образца), среди которых у 95 были онкологические проблемы с пищеводом (OSCC или предраковое состояние), а 44 были здоровыми.
Среди участников исследования (как и в первой работе) были люди как с вредными привычками, так и без них. У больных образцы эпителия брались из участков пищевода, которые не были поражены опухолью.
Мутации искали с помощью полного секвенирования генома или секвенирования кодирующих последовательностей. Было идентифицировано 24 гена, которые мутируют чаще всего. Так же, как в работе британских ученых, было показано, что в здоровом эпителии чаще всего мутирует ген NOTCH1, а в опухолях — ТР53.
Частота мутаций у японцев также возрастала с возрастом и при нездоровом образе жизни (регулярное курение, потребление алкоголя, очень горячей пищи и напитков). Как и в первой работе, частота хромосомных аномалий в здоровом эпителии была незначительной в отличие от OSCC.
Примечательно, что авторам удалось показать, что ген PAX9, кодирующий один из факторов транскрипции, достаточно часто мутирует в нормальном эпителии, но не в опухолях OSCC. А у одного из японцев мутация в гене ТР53 произошла еще в детстве, но он дожил до 70 лет без признаков OSCC (при этом клоны клетки с этой мутацией разрослись на площадь 7 мм2).
Японские ученые также пришли к выводу, что одних только мутаций отдельных генов, ассоциированных с раком, в эпителии пищевода для развития OSCC недостаточно.
В обсуждаемых исследованиях впервые получено достаточно детальное описание молекулярной эволюции конкретной ткани (эпителия пищевода) человека с возрастом. Показано, что новые мутации постоянно возникают, большинство из них нейтральны — не вредны и не полезны.
Чаще всего мутации происходят в генах, ассоциированных с раком, хотя при этом вовсе не обязательно, что рак развивается.
Клетки с такими мутациями остаются нормальными, но могут получить преимущества перед соседями, в результате чего их клоны могут заполонить значительный участок стенки пищевода.
Экспансия клонов мутантных клеток эпителия пищевода сама по себе рака не вызывает, но без нее, судя по всему, раковая опухоль не разовьется — для этого должны произойти еще какие-то события, например, дополнительные мутации, ослабляющие защитные механизмы клетки.
Рассмотренные работы следует считать лишь началом картирования генетических изменений и нарушений в нормальных тканях. На следующем этапе нужно будет понять их роль в развитии онкологических заболеваний, а также — где граница между нормальным состоянием ткани и раком.
Источники:
1) Iñigo Martincorena et al. Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age // Science. 2018. V. 362. P. 911–917. DOI: 10.1126/science.aau3879.
2) Akira Yokoyama et al. Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers // Nature. 2019.
V. 565. P. 312–317. DOI: 10.1038/s41586-018-0811-x.
3) Francesca D. Ciccarelli. Mutations differ in normal and cancer cells of the oesophagus — популярный синопсис к обсуждаемым статьям.
4) Stephen J. Chanock. The paradox of mutations and cancer — популярный синопсис к обсуждаемой статье в Science.
Вячеслав Калинин
Риск развития рака — факторы и мутация генов
Важность проблемы с онкологическими заболеваниями, которую человечество пытается решить уже тысячи лет, переоценить просто невозможно. Но давайте же разберемся, вследствие чего появляется рак.
Ученые установили, что риск развития рака связан с мутациями, то есть с ошибками, которые проявляются на уровне определенных генов в молекуле ДНК при репродукции соматических клеток организма.
Вместе с тем, в любом организме имеется специальная генетическая программа, которая отвечает за исправление ошибок при делении клеток.
При определенных внешних и внутренних условиях эта программа дает сбой, и тогда начинается спонтанное увеличение числа атипичных или раковых клеток.
Человек рождается в определенном физическом теле, которое может иметь различные формы и особенности.
Если эти формы и физические особенности существенно отличаются от принятых норм, то в данном случае принято говорить о врожденных пороках, дефектах или, на обывательском сленге, об уродствах человека. Это уродство объясняется с научной точки зрения генетической мутацией.
Но ведь любая мутация – это всего лишь следствие, а причина, которая приводит к ней многофакторная. Чтобы найти возможную причину той или иной мутации нужно сначала знать, что же такое мутация.
Если сказать коротко и просто, то мутация или мутагенез – это изменения в строении генов молекулы ДНК. На сегодня науке известны два вида мутации – индуцированная и спонтанная.
В первом случае, и это наиболее существенно, мутация происходит в половых клетках родителей, что может привести к изменению всего организма потомка.
Во втором случае, мутация происходит в соматических клетках уже существующего организма, и такие изменения могут привести к возникновению злокачественных опухолей и других новообразований.
Сегодня принято считать, что причины или факторы, которые приводят к мутации, разделяются на три основные группы и классифицируются следующим образом: физические, химические и биологические.
Но, если бы все было так просто, то тогда стоило бы всего лишь оградить людей от воздействия вышеперечисленных факторов и всё – проблема решена. Но не тут-то было, и заболевают чаще всего те, кто никогда не находился под влиянием вредных факторов. И, напротив, люди, которые были во вредной среде даже длительное время, остаются здоровыми.
Значит что-то не так и, возможно, есть какие-то другие факторы, которые способствуют появлению рака?!
Всем известно, например, что все болезни от нервов. А ведь причина появления нервных состояний в психике человека, которая через головной мозг управляет всеми процессами в организме.
Но почему же тогда люди до сих пор так и не хотят придать значения психологическим факторам, которые постоянно воздействуют на них на протяжении всей жизни?
Здесь мне, как раз, и хочется обратить ваше внимание на то, что люди не считают важным и поэтому не придают никакого значения этому фактору. Речь идет об особом виде мутации, ментальной мутации, которая проявляется в результате изменения мировоззрения и образа жизни человека.
К факторам, которые приводят в этом случае к положительной или отрицательной мутациям, можно отнести, в первую очередь, информацию в разных ее формах и мысли (конструктивные или деструктивные), а также менталитет семьи, государства, народа, расы.
Эти факторы, при существенном ослаблении иммунной системы, приводят к изменениям информации в молекуле ДНК через мировоззрение , в отличие от индуцированной и спонтанной мутации.
Таким образом, в результате систематического и целенаправленного воздействия информации, которая опосредуется мыслями, люди в процессе жизни приводят себя к тем или иным изменениям на генетическом уровне. Отсюда можно сделать вывод: новый вид мутации, который, безусловно, присутствует в нашей жизни – это ментальная мутация, причиной которой является информация, обработанная с помощью психики человека.
Особенно заметно обнаруживается действие ментальной мутации на примере ухудшения генофонда России, который с каждым новым поколением претерпевает существенные изменения. И как следствие, состояние физического и психического здоровья молодых людей с каждым новым поколением ухудшается.
Статистика сегодня такова, что с каждым годом появляется все больше наследственных заболеваний, которые в свою очередь приводят к тому, что потомки болеют значительно чаще, чем их родители. Так как болезни, в первую очередь, зависят от иммунитета, то совершенно естественно, что его ослабление приводит к увеличению частоты и длительности заболеваний.
В настоящее время в связи с сильнейшим информационным воздействием на психику человека риск развития рака очень высокий.
Рак – факторы риска
Основываясь на знаниях причин ментальной мутации, можно выдвинуть гипотезу о том, что рак, в-первую очередь, болезнь информационная, потому что возникает, а затем развивается и прогрессирует под действием различных информационных факторов, воздействующих на человека. Знание факторов риска, которые приводят к развитию рака, позволит предупредить появление болезни у многих людей.
К информационным факторам, которые воздействуют на людей и посредством мировоззрения того или иного человека определяют появление рака, относятся:
- Перцепция через все органы чувств
- Интернет
- Телевидение
- Газеты, журналы, книги
- Взаимодействие людей в социуме
- Культура и мораль социума
- Менталитет социума
Под воздействием информационных факторов, в результате осмысления информации, поступающей к головному мозгу изнутри и снаружи, происходит ментальная мутация на уровне определенных генов в молекуле ДНК.
Такая мутация, в свою очередь, приводит в действие механизм, который запускает хаотический рост клеток с нарушениями развития и репродукции.
Таким образом, на фоне существенного снижения иммунитета, начинают развиваться злокачественные новообразования.
С этой позиции можно научно объяснить и природу появления онкологических заболеваний у детей.
Во-первых, совершенно очевидно, что ребенок, у которого диагностируется рак, рождается с генетической предрасположенностью к этому заболеванию.
Во-вторых, эта предрасположенность проявляется в виде болезни, чаще всего, под воздействием тех же информационных факторов. А далее, по той же схеме, что и у взрослых людей.
Известно, что генетическая предрасположенность к чему-либо может проявиться только тогда, когда для этого будут созданы определенные условия. В противном случае предрасположенность так и останется таковой, то есть, вовсе не проявится.
Если предрасположенность не проявится, то произойдет положительная ментальная мутация и человек обретет иммунитет (в нашем случае, к онкологическому заболеванию).
К сожалению, такое происходит крайне редко, и поэтому онкологические заболевания, заложенные на генетическом уровне, как правило, находят свою среду для проявления.
Автор статьи доктор психологии, системный психолог, онкопсихолог Влад Светоч
Почитайте еще статьи из нашего блога
Случайные мутации и риск возникновения онкологических новообразований
Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions Authors: Cristian Tomasetti, Bert Vogelstein published in Science on Jan. 2, 2015
Bad Luck of Random Mutations Plays Predominant Role in Cancer, Study Shows Authors: Cristian Tomasetti, Bert Vogelstein Addendum to news release added Jan. 7, 2015
В январском номере журнала Science была опубликована статья Берта Вогельштейна (Bert Vogelstein) и Кристиана Томазетти (Cristian Tomasetti) «Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions».
Возникновение онкологических заболеваний обусловлено рядом факторов и причин, а понятия, относящиеся к расчету риска, сложны и часто становятся предметом дискуссии.
Для облегчения обсуждения и решения вопросов, порожденных исследованием, двое ученых ответили на часто задаваемые вопросы.
– Можете ли вы провести аналогию с результатами ваших исследований?
– Заболевание раком можно сравнить с попаданием в ДТП. Наши результаты могли бы быть эквивалентны демонстрации высокой корреляции между длительностью поездки и попаданием в аварию. Независимо от пункта назначения, чем дольше поездка, тем выше риск аварии.
Дорожные условия по пути к месту назначения можно сравнить с экологическими факторами при возникновении рака. Худшие условия связаны с более высоким риском возникновения аварии.
Условно примем техническое состояние автомобиля за наследственные генетические факторы. Механические проблемы в автомобиле – плохие тормоза, «лысая» резина и пр. увеличивают риск аварии.
Рассмотрим эти механические проблемы как унаследованные генетические мутации. Каждый механический дефект увеличивает риск аварии.
Аналогично, число наследственных генетических мутаций влияет на риск развития рака.
Теперь рассмотрим продолжительность поездки. Ее можно сравнить с делением стволовых клеток и случайными мутациями, обсуждаемыми в нашем исследовании. Даже при плохих дорожных условиях и аварийном состоянии автомобиля длительность поездки играет важную роль.
При очень короткой поездке риск несчастных случаев стремится к нулю. С увеличением расстояния вероятность несчастного случая возрастает независимо от состояния дороги и автомобиля.
Короткие поездки имеют наименьший риск, в то время как длительные поездки связаны с высоким риском.
Используя эту аналогию, мы можем подсчитать, что две трети рисков попадания в ДТП объясняются продолжительностью поездки. Остальная часть опасности исходит от неисправности автомобилей, плохих дорог и других факторов.
В отношении рака, по нашим расчетам, две трети изменений вызываются случайными мутациями при делении стволовых клеток на протяжении всей жизни человека, в то время как остальные риски связаны с факторами окружающей среды и наследственными генными мутациями.
– Могут ли полученные вами результаты выявить причины возникновения рака?
– Мы подчеркиваем, что единичный фактор не может стать причиной возникновения рака. Похоже, некоторые читатели не совсем правильно поняли нас, говоря, что две трети случаев возникновения рака связаны с «невезением», плохим стечением обстоятельств. Мы хотим акцентировать, что рак может возникнуть из-за многих факторов.
Вернемся к нашей аналогии с автомобилем: мы не можем утверждать, что две трети аварий вызваны исключительно продолжительностью поездки. Любая авария происходит в результате какой-то комбинации неблагоприятных условий: состояния дороги и автомобиля, продолжительности поездки и других факторов.
Иногда длительность поездки может стать основным фактором риска возникновения ДТП, в то время как причиной других аварий может стать плохое состояние дорог.
Чтобы узнать, какая часть дорожно-транспортных происшествий происходит вследствие каждого из этих факторов, мы должны располагать подробной информацией о количестве поездок для каждого направления, состоянии каждого автомобиля и дорожных условий каждой поездки. Такой информации у нас нет, как нет соответствующей информации о раке.
– Как эти случайные мутации связаны с профилактикой рака?
– Некоторые факторы риска зависят от нас, некоторые – нет. Риск попасть в ДТП зависит, в основном, от длины пути, но это не значит, что аварию нельзя предотвратить.
Длительность поездки – это отдельный фактор, но даже если его нельзя изменить, безопасность может быть повышена за счет поездки на исправном автомобиле, использования средств безопасности (привязные ремни и подушки безопасности), заранее продуманного маршрута.
Контроль случаев, когда авария произошла из-за плохой машины или дороги, предотвращает грядущие аварии и уменьшает общий уровень опасности.
Таким же способом мы можем предотвратить заболевание многими видами рака. Как и в примере с дорожно-транспортными происшествиями, рак может быть вызван набором факторов: случайные изменения ДНК во время неконтролируемого деления стволовых клеток, неблагоприятное воздействие окружающей среды и наследственные генные мутации.
Как мы видим, способов профилактики рака довольно много. Самые надежные из них – ликвидация неблагоприятных экологических факторов и ведение здорового образа жизни. Это первичная профилактика. Примером первичной профилактики является отказ от курения. Бросьте курить – и риск заболевания также уменьшится.
Наилучший способ предотвратить смертельный исход – это обнаружить и начать лечение на ранней стадии заболевания, пока излечение возможно. Это называется вторичная профилактика. Одним из важных аспектов нашего исследования является дальнейшее выявление типов рака, при которых эффективна первичная профилактика.
– Что вы скажете несогласным с вашими выводами?
– Мы прекрасно понимаем, что найти определяющую причину заболевания в настоящее время не может никто, основной влияющий фактор риска развития рака вне нашего контроля. Тем не менее, исследования в этом направлении не должны прекращаться.
Напротив, наше исследование подчеркивает вероятность увеличения риска развития рака в будущем просто потому, что старение увеличивает количество делений стволовых клеток.
Исследования в сфере первичной и вторичной профилактики, лечения рака и биологии заболевания являются более важными, чем когда-либо ранее.
К тому же, многие люди нашли облегчение в этом исследовании. Рак имеет долгую историю стигматизации. Пациенты и члены их семьей часто обвиняют себя, считая, что могли предотвратить заболевание. Мы общались со многими пациентами и членами их семей и рады, что наш анализ может принести утешение и даже снять бремя вины с тех, кто пострадал от физических и эмоциональных последствий рака.
Об исследовании
Ученые из Онкологического центра Университета Джонса Хопкинса (the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center) создали статистическую модель, которая измеряет долю риска развития рака во многих типах тканей, причиной возникновения которого являются главным образом случайные мутации при делении стволовых клеток.
Согласно измерениям, две трети вариаций степени риска развития рака в тканях взрослого человека можно объяснить, прежде всего, «невезением», когда эти случайные мутации происходят в генах, которые могут стимулировать рост рака, в то время как оставшаяся треть связана с факторами окружающей среды и наследственными генами.
«Все виды рака вызваны сочетанием невезения, условиями окружающей среды и наследственности, и мы создали модель, которая может подсчитать долю участия этих трех факторов в развитии рака», – говорит Берт Вогельштейн (Bert Vogelstein), профессор онкологии из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса (the Johns Hopkins University School of Medicine), содиректор Людвиг-центра (the Ludwig Center) при Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса и научный сотрудник медицинского института Говарда Хьюза (the Howard Hughes Medical Institute).
«Долголетие при отсутствии онкологических заболеваний у людей, подвергшихся воздействию канцерогенных агентов, таких как табак, часто объясняется их «хорошими генами», но правда в том, что большинству из них просто повезло», – добавляет Б. Вогельштейн и предупреждает, что нездоровый образ жизни может добавиться к фактору невезения и спровоцировать развитие рака.
«Если 2/3 заболеваний раком объясняются случайными мутациями ДНК во время деления клеток, то ведение здорового образа жизни и приобретение здоровых привычек окажет огромную помощь в предотвращении некоторых видов рака, однако не будет столь же эффективным в отношении ряда других онкологических заболеваний», – считает биоматематик, профессор, доцент кафедры онкологии Медицинской школы при Университете Джонса Хопкинса и Блумбергской школы общественного здоровья (Bloomberg School of Public Health) Кристиан Томазетти (Cristian Tomasetti). «Мы должны обратить особое внимание на улучшение методов своевременной диагностики предраковых состояний, выявление рака на доклинической стадии, когда шансы терапии наиболее высоки», – добавляет он.
В статистическом отчете, опубликованном в Science (02.01.2015), К. Toмазетти и Б. Вольштейн сообщают, что пришли к этим выводам, исследуя научную литературу о суммарном числе делений стволовых клеток в 31 типе тканей в течение жизни среднестатистического человека. Стволовые клетки способны к «самообновлению», репопулируя таким образом отмирающие клетки того или иного органа.
Ученым сегодня известно, отмечает Б. Вогельштейн, что процесс роста раковой опухоли начинается, когда в тканеспецифических стволовых клетках происходят случайные ошибки и один или несколько генов в клетке подвергаются процессу мутации.
Это означает, что ген либо начинает кодировать измененный ненормальный белок, либо изменяется настолько, что вовсе перестает кодировать белок.
Накопление мутаций ведет к бесконтрольному росту клеток, в результате чего происходит нарушение нормальных процессов клеточного роста и деления, что может приводить к образованию злокачественной опухоли.
Реальное влияние случайных ошибок на развитие рака, по сравнению с влиянием наследственных или экологических факторов, ранее не было известно, утверждает Б. Вогельштейн.
Чтобы определить роль таких случайных мутаций в риске развития онкологического заболевания, ученые Университета Джонса Хопкинса провели сравнительное исследование среди американцев: выделили число делений стволовых клеток в 31 виде тканей и сравнили эти показатели с показателями риска развития рака по продолжительности жизни в тех же видах тканей. По т.н. диаграмме разброса данных К. Toмазетти и Б. Вогельштейн определили, что корреляция между общим числом делений стволовых клеток и риском возникновения рака составляет 0,804. С точки зрения математики, чем ближе это значение к единице, тем более коррелируют общее число делений стволовых клеток и риск возникновения рака.
«В целом, наше исследование демонстрирует, что изменение количества делений стволовых клеток в ткани определенного типа тесно коррелирует с изменением случайности заболевания раком в той же ткани», – говорит Б. Вогельштейн.
Например, в организме человека в тканях толстой кишки количество делений стволовых клеток в четыре раза больше, чем в тканях тонкой кишки.
Аналогично, рак толстой кишки является гораздо более распространенным, чем рак тонком кишки.
«Толстый кишечник более подвержен воздействию окружающей среды, чем тонкий кишечник, что повышает потенциальный уровень приобретенных мутаций», – говорит К. Toмазетти.
Тем не менее, в толстом кишечнике лабораторных мышей ученые наблюдали меньшее количество делений стволовых клеток, чем в тонком кишечнике этих же мышей, заболеваемость раком толстой кишки ниже, чем заболеваемость раком тонкой кишки.
По словам ученых, этот факт поддерживает ключевую роль общего числа деления стволовых клеток в развитии рака.
Используя статистическую теорию, ученые рассчитали, насколько показатели изменения риска возникновения рака могут быть связаны с числом делений стволовых клеток, что составляет 0,804 в квадрате, или, в процентном соотношении, приблизительно 65%.
И, наконец, ученые распределили изученные типы рака на две группы.
Они рассчитали частоту заболевания в зависимости от числа клеточных делений и обнаружили, что возникновение 22 видов рака в значительной степени может быть вызвано мутациями ДНК в процессе клеточного деления, т.е. так называемым фактором «невезения».
Остальные девять типов рака с более высокой частотой возникновения вызываются сочетанием нескольких неблагоприятных факторов: фактор «невезения», фактор неблагоприятной окружающей среды или наследственные факторы.
«Мы обнаружили, что виды рака, имеющие более высокий риск возникновения, чем те, которые прогнозировались в зависимости от количества делений стволовых клеток, были именно ожидаемые, включая рак легких, связанный с курением; рак кожи, связанный с солнечным воздействием, а также формы рака, связанные с наследственными синдромами», – говорит Б. Вогельштейн.
«Данное исследование наглядно демонстрирует, что нездоровый образ жизни и вредные привычки определенно увеличивают риск заболевания раком.
Тем не менее, многие формы рака в значительной степени возникают из-за мутаций: опухоль возникает в результате размножения одной или нескольких клеток с измененным геномом, независимо от образа жизни и наследственных факторов.
Бороться с этими видами рака необходимо путем раннего выявления, когда они еще излечимы хирургическим путем», – добавляет Б. Вогельштейн.
Ученые отмечают, что некоторые виды рака, такие как рак молочной железы и рак предстательной железы, не были включены в отчет из-за отсутствия в научной литературе подтвержденных данных об интенсивности деления стволовых клеток. Они надеются, что другие исследователи внесут свой вклад в усовершенствование их статистической модели, более точно определив интенсивность деления стволовых клеток.
Исследование выполнено при поддержке Фонда онкологических исследований The Virginia and D. K.
Ludwig Fund for Cancer Research, Фонда исследований рака поджелудочной железы The Lustgarten Foundation for Pancreatic Cancer Research, Исследовательского центра по изучению рака поджелудочной железы The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center и отделений Национального института здравоохранения в области исследований рака (гранты P30-CA006973, R37-CA43460, РВЫХ1-CA57345 и P50-CA62924).
Материал предоставлен: Johns Hopkins Medicine
« Назад к списку новостей
Почему с возрастом повышается риск рака?
По данным Национального института рака в США (National Cancer Institute), примерно четверть случаев онкологических заболеваний диагностируется у людей в возрасте 65–74 лет. После 50 лет риск развития большинства видов рака сильно возрастает.
Половина случаев онкологических заболеваний приходится на возраст старше 66 лет. Половина случаев онкологических заболеваний приходится на возраст старше 66 лет.
В чем же причины такой ситуации? Почему с годами растет вероятность того, что у человека возникнет та или иная злокачественная опухоль?
Накопление мутаций
На самом деле, клетки, похожие на раковые, возникают в организме каждого человека регулярно, на протяжении всей жизни. Но иммунная система их вовремя обнаруживает и уничтожает.
Тем не менее, в ДНК клеток нашего организма постепенно накапливаются мутации. Это неизбежно. Некоторые «ошибки» происходят случайно. Многие из них провоцируются канцерогенами, такими как ультрафиолетовое излучение, вредные вещества в воздухе, воде, продуктах питания.
Чем дольше живет человек, тем больше мутаций накапливается в его ДНК. А значит, в организме появляется всё больше «неправильных» клеток. Некоторые из них успешно уклоняются от агрессии иммунной системы, выживают и дают начало злокачественной опухоли.
Помимо мутаций, в генах происходят и другие изменения. Например, метилирование ДНК.
К определенным её участкам прикрепляются метильные группы, которые меняют активность генов. Метилирование может помешать активации важного гена, который предотвращает развитие рака.
Это можно сравнить с дверной петлей (ген), на которой в течение долго времени копилась ржавчина (метильные группы), и в итоге из-за нее дверь перестала открываться.
С возрастом в ДНК накапливается всё больше мутаций, которые могут привести к раку. С возрастом в ДНК накапливается всё больше мутаций, которые могут привести к раку.
Изменение свойств тканей
С возрастом происходят некоторые изменения в тканях, и они тоже способствуют развитию злокачественной опухоли:
- Хронические воспалительные процессы нередко предшествуют раку. Во время воспаления происходит повреждение тканей, и они должны восстанавливаться. Сбой в этих процессах приводит к бесконтрольному размножению клеток.
- Накопление свободных радикалов, способных повреждать ДНК.
- Увеличение количества жировой ткани. Она поддерживает хроническое воспаление и выделяет некоторые вещества, влияющие на рост клеток.
- Ослабление иммунной системы: она больше не может так же эффективно находить и уничтожать дефектные клетки.
Последствия для пациентов и врачей
В большинстве развитых стран увеличивается продолжительность жизни, население «стареет», как следствие, растет заболеваемость раком. Некоторые эксперты отмечают, что рост распространенности онкологических заболеваний в современном мире на 2/3 связан с увеличением доли пожилых людей, и только на 1/3 – с другими причинами.
Это означает рост нагрузки на онкологические клиники, увеличение потребности в современных препаратах.
У пожилых людей рак зачастую протекает на фоне других заболеваний: сахарного диабета, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, аритмий и пр. Это затрудняет лечение онкологических патологий, требует участия врачей смежных специальностей.
Бывает, что рак вполне можно лечить, но врач отказывает пациенту из-за возраста и сопутствующих проблем со здоровьем.
В Европейской клинике практикуется иной подход: мы беремся за лечение практически всегда. Нам помогает находить верные стратегии в сложных ситуациях междисциплинарный подход, у нас работают врачи с двойной специализацией, например, онкокардиологи.
Как снизить свои риски?
Вы не можете изменить свой возраст, но можете вести здоровый образ жизни. Вы не можете изменить свой возраст, но можете вести здоровый образ жизни.
Время течет для всех одинаково. Возраст относится к факторам риска, на которые нельзя повлиять. Но вы можете придерживаться здорового образа жизни, чтобы как можно дольше поддерживать крепкое здоровье и хорошую физическую форму.
Каждый человек должен знать о своих рисках и о скрининговых исследованиях, которые ему необходимо проходить. Это помогает выявить рак на ранних стадиях и существенно повысить шансы на успешный исход лечения.