Кадсила: инструкция по применению, аналоги препарата Кадсила, показания к применению Кадсила

Цена в интернет-аптеке WER.RU:   от 111 000

Медикамент Кадсила относится к классу противоопухолевых средств. Его основным действующим компонентом считается трастузумаб эмтанзин, который выполняет селективное взаимодействие с терминалями дендритов нейронов.

Посредством их вещество проникает в середину клетки, где происходит каталитическая реакция гидролиза белков в отношении опухолевых тканей.

Доклиническое тестирование подтвердило наличие у трастузумаба эмтазина токсического влияния на процесс беременности с вероятным тератогенным действием.

Изготавливается препарат в форме лиофилизата, представляющего собой специально приготовленный концентрат активного компонента. Масса препарата формируется в виде пористой таблетки, которую растворяют и вводят внутривенным путем.

Кадсила: инструкция по применению, аналоги препарата Кадсила, показания к применению Кадсила

Кадсила назначается при проверенном диагнозе — метастатическое злокачественное образование грудной железы. Монотерапия проводится после использования химических медпрепаратов, в том числе, трастузумаба и медикаментов из класса таксанов.

Кадсила: инструкция по применению, аналоги препарата Кадсила, показания к применению Кадсила

C50 Метастатический рак грудной железы.

Медики отмечают, что основной процент осложнений, вызванных приемом лекарства, приходится на косвенные явления: гипертермия, тошнота с рвотой; боли в брюшной полости, понос, одышка; воспаление лёгких, снижение уровня тромбоцитов в плазме крови.

Также часто возникали кровотечения, особенно из носа, повышенная слабость, спазмы сосудов головного мозга, боли в костях и мышцах. Все указанные акцидентные проявления по тяжести протекания симптомов относятся к I и II степени.

Частыми, но уже принадлежащими к III и IV степени тяжести, осложнениями считаются: усиление тонуса печеночных внутриклеточных ферментов — трансаминаз, снижение уровня гемоглобина, тромбоцитов, калия.
Инструкция указывает на нарушения со стороны зрительных органов.

Здесь зафиксировано затуманивание, напряженная работа слезных желез или, наоборот, сухость глаз, воспаление конъюнктивы. В области пищеварительных органов случается сухость во рту, понос, боли в эпигастральной области; метеоризм, стоматит, кровотечения из десен.

Гепатобилиарная структура реагирует на прием препарата печеночной дисфункцией, портальной и узловой гиперплазией.
Мочевыводящая система отвечает на введение лиофилизата инфекциями органов. Если средство попадало в подкожный покров, возникали признаки эритемы, раздражения, боли.

Продукт не показан к применению в случае:
• высокого уровня сенситивности к активным компонентам препарата;
• инфузионных реакций по причине использования трастузумаба с последующей отменой лечения;
• патологии легких;
• сердечной и почечной дисфункции;
• гиперплазии печени;
• тяжелых форм аритмии, сопровождающихся употреблением лекарственных средств;
• беременности.
Детям, не достигшим совершеннолетия, средство противопоказано. Внимательно следует подходить к прохождению курса терапии больными в возрасте после 50 лет, пациентам, использующим гипотензивные медикаменты или имеющим недостаточную массу тела.

Людям, получающим противоопухолевое средство, рекомендуется внимательно относиться к супружеским отношениям. В случае беременности вещество правильно будет отменить. Если же пациентка решит продолжить его употребление, то она должна быть под контролем медперсонала.

Информации о возможном проникновении активного компонента медикамента Кадсила в грудное молоко нет. Поэтому на время лечения лучше перевести младенца на искусственное питание.

Возобновление кормления грудным молоком будет разрешено не ранее, чем через полгода после завершения курса.

Использование препарата рекомендуется начинать с проверки правильности выбранного средства, чтобы не перепутать требуемый препарат с Герцептином. Кадсила содержит трастузумаб эмтанзин, а Герцептин – трастузумаб. Стратегию лечения, дозировку, продолжительность курса может определить и установить только врач, обладающий опытом противодействия онкологическим патологиям.

Кадсила: инструкция по применению, аналоги препарата Кадсила, показания к применению Кадсила

Тестирование опухолевой экспрессии проводится перед началом терапии. Анализ по результатам иммуногистохимии должен показать 3+ баллов, а степень ампликации более, чем 2,0 по итогам гибридизации.

Все применяемые тесты контролируются и проверяются на соответствие стандартам. В медицинских документах пациента указывается торговое название изделия.

В случае необходимости замены используемого лекарства другим веществом все вопросы согласуются с лечащим доктором.

Кадсила: инструкция по применению, аналоги препарата Кадсила, показания к применению Кадсила

Допустимая доза лиофилизата определяется в зависимости от веса тела. Вводится раствор 1 раз в 21 день в форме внутривенной инфузии. В инструкции оговорено, что лечение прекращают, если патология продолжает прогрессировать, или наблюдается высокая интоксикация организма.

Первоначальная доза вводится в течение не менее, чем 90 минут с постоянным контролем за состоянием пациента. После окончания процедуры больной остается под врачебным наблюдением еще на протяжении полутора часов с целью своевременного определения осложнений в виде лихорадки или других реакций.

Если первая манипуляция прошла без болезненных признаков, то в дальнейшем время введения лиофилизата разрешается сократить до 30 минут.
При появлении инфузионного ответа необходимо уменьшить скорость внедрения лекарства Кадсила. Если развитие ситуации угрожает жизни пациента, то инфузию следует прекратить полностью.

Все медикаменты, которые используются для снятия побочных проявлений, должны быть готовыми для немедленного использования.
Если время введения очередной дозы было пропущено, то инфузию необходимо выполнить как можно быстрее с сохранением той же скорости, которая была в предшествующий раз.

График требуется скорректировать в соответствии с 3-недельным периодом между процедурами.
Продолжение курса необходимо остановить при диагностировании заболевания дыхательной системы. По инструкции при появлении признаков периферической нейропатии инфузии прекращаются. Пациентам старше 65 лет изменение дозировки не выполняется.

Профиль безопасности и результативности у несовершеннолетних и людей старше 75 лет не определен.
Корректировка нормы введения средства у больных с почечной дисфункцией легкой и средней степени тяжести не производится. Нужно ли изменение нормы при тяжелой форме почечной дисфункции — не известно.

Сведений о положительной результативности и безопасности введения лекарства при нарушении работы печеночной структуры не существует.
Препарат вводится исключительно капельным путем. Струйное внедрение запрещено. Все манипуляции по подготовке к введению и непосредственно установку капельницы должен выполнять только квалифицированный медицинский персонал.

Химматериал Кадсила нельзя соединять с 5% эмульсией декстрозы по причине слипания протеинов. Также не разрешается смешивать противоопухолевый лиофилизат и с другими лекарственными продуктами. Содержать раствор нужно в инфузионных пакетах, изготовленных их полиофрена или поливинилхлорида. Препарат не имеет в своем составе консервирующих компонентов и его необходимо использовать сразу после готовности. Если вещество по каким-либо причинам не применялось, то оно подвергается утилизации.

Специального тестирования, определившего возможность комбинирования средства Кадсила с другими фармацевтическими материалами, не проводилось. Необходимо лишь не допускать одновременного введения замедлителей изофермента CYP3A4. При этом желательно подобрать другой препарат, блокирующее влияние на который отсутствует.

В случае необходимости употребления сильных замедлителей терапию противоопухолевым материалом перенести до полного выведения ингибитора из системы кровоснабжения.

Если же использование лиофилизата отложить невозможно, то инструкция по применению гласит, что в процессе внедрения материла, за пациентом наблюдают для оказания своевременной помощи в случае появления нежелательных реакций.

Противоядие для устранения непреднамеренного употребления большого количества лекарства не создано. Известны прецеденты приема овердоз с последующим развитием тромбоцитопении. Зарегистрирован один смертельный случай после введения активного компонента в дозировке 6 мг/кг. Но окончательно не выяснена причина смерти человека и связь с введением дозы препарата Кадсила.

К аналогом медикамента можно отнести следующие материалы: Авастин, Герцептин, Ритуксим, Редитукс и другие.

Лекарство продается по рецепту врача.

Температура содержания изделия Кадсила не должна быть меньше 2° С и превышать 8°С. Срок хранения составляет до 3 лет.

Заберите заказ в в аптеке WER (г. Москва)

Цена: от 111 000 руб.

Сертификаты и лицензии

Список литературы

Кадсила : инструкция по применению

  • Общие
  • У пациентов, которым планируется назначение препарата Кадсила, должен быть подтвержден HER2-положительный статус опухоли, оцененный либо по гиперэкспрессии белка HER2, либо по амплификации гена.
  • Легочная токсичность

В клинических исследованиях сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, включая пневмонит, иногда ведущей острому респираторному дистресс-синдрому или смертельному исходу.

Признаки и симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких.

  1. У пациентов с установленным диагнозом интерстициальной болезни легких или пневмонита лечение препаратом рекомендуется отменить.
  2. Пациенты с одышкой в состоянии покоя, по причине осложнений опухоли на поздней стадии и сопутствующих заболеваний, могут находиться в группе повышенного риска легочных осложнений.
  3. Гепатотоксичность

В клинических исследованиях гепатотоксичность проявлялась преимущественно в форме бессимптомного повышения уровня трансаминаз в сыворотке (степень 1-4).

Повышение уровня трансаминаз было обычно преходящим с достижением пика повышения уровня на 8-й день после терапии с последующим восстановлением до степени 1 или меньше до следующего цикла. Также наблюдался кумулятивный эффект.

Уровень трансаминаз в большинстве случаев восстанавливался до степени 1 или нормы в течение 30 дней после последней инфузии.

Кроме того, в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, наблюдались тяжелые нарушения функции гепатобилиарной системы, включая узловую регенеративную гиперплазию печени, иногда со смертельным исходом. Случаи могли быть связаны также с сопутствующими заболеваниями и/или с сопутствующим приемом других препаратов с известным гепатотоксическим потенциалом.

Следует контролировать показатели функции печени перед началом лечения и перед введением каждой дозы препарата. Рекомендации по модификации дозы при повышенном уровне трансаминаз в сыворотке и уровня общего билирубина описаны в разделе «Способ применения и дозы».

Влияние препарата на пациентов с уровнем трансаминаз, превышающим более чем в 2.5 раза верхнюю границу нормы, или с уровнем общего билирубина, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 1.

Читайте также:  Что делать, если отказали в лечении рака слюнной железы из-за кардиологической патологии?

5 раза перед началом лечения, не изучалось.

При уровне трансаминаз в сыворотке, превышающем ВГН более чем в 3 раза, и уровне общего билирубина, превышающем ВГН более чем в 2 раза, лечение препаратом следует отменить.

У пациентов, получавших препарат Кадсила, после биопсии печени наблюдались случаи узловой регенеративной гиперплазии (УРГ) печени. УРГ – редкое заболевание печени, характеризующееся распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы в небольшие регенеративные узлы; УРГ может привести к нецирротической портальной гипертензии.

Диагноз УРГ подтверждается только методом гистологического изучения биоптата. У всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или циррозоподобной картиной, на компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз, без других проявлений цирроза необходимо исключить УРГ.

При подтверждении диагноза УРГ лечение препаратом Кадсила отменяют.

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение препаратом Кадсила, находятся в группе повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших препарат, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до показателей ниже 40 %.

В этой связи наличие в анамнезе симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН) является потенциальным фактором риска. Следует проводить стандартное обследование сердечной функции (эхокардиограмма или радиоизотопная вентрикулография (РИВГ) до начала и регулярно (например, каждые три месяца) во время лечения.

Влияние препарата на ФВЛЖ у пациентов с ФВЛЖ < 50 % до начала лечения не изучалось.

Инфузионные реакции

Влияние препарата Кадсила на пациентов с отменой трастузумаба по причине развития инфузионных реакций (ИР) в анамнезе изучено не было. Назначение препарата Кадсила таким пациентам не рекомендовано.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии инфузионных реакций, характеризующихся одним или более из следующих симптомов – гиперемия, озноб, лихорадка, одышка, гипотония, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия.

В целом симптомы не были тяжелыми и у большинства пациентов эти разрешались в течение периода от нескольких часов до 1 дня после прекращения инфузии. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями лечение препаратом Кадсила отменяют.

В случае развития угрожающей жизни инфузионной реакции лечение препаратом отменяют.

Реакции гиперчувствительности

Пациентов следует внимательно наблюдать на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой инфузии. В клинических исследованиях наблюдались реакции гиперчувствительности, включая тяжелые анафилактоидные реакции. Препараты для купирования таких реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи, должны быть доступны для безотлагательного использования.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях сообщалось о развитии у пациентов тромбоцитопении. У большинства пациентов развивалась тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥ 50.000/мм3) с достижением пика на 8-й день и обычно снижающейся до степени 0 или 1 (≥ 75.000/мм3) к моменту введения следующей запланированной дозы. Частота возникновения и степень тяжести тромбоцитопении была выше у пациентов азиатской расы.

Имеются сообщения о кровотечениях со смертельным исходом. В клинических исследованиях сообщалось о тяжелых случаях геморрагических явлений, включая кровоизлияние в головной мозг; эти явления не зависели от этнической принадлежности. В некоторых из наблюдавшихся случаев пациенты также получали антикоагуляционную терапию.

Пациентов с тромбоцитопенией (< 100.000/мм3) и пациентов на антикоагуляционной терапии в период лечения следует внимательно наблюдать. Рекомендуется контролировать уровень тромбоцитов перед каждой инфузией.

Опыта применения препарата у пациентов с уровнем тромбоцитов < 100.000/мм3 перед началом лечения нет. При наличии у пациента тромбоцитопении 3 степени или больше (< 50.

000/мм3), препарат не назначают, пока количество тромбоцитов не восстановится до 1 степени (≥ 75.000/мм3).

Нейротоксичность

В клинических исследованиях сообщалось о случаях периферической нейропатии, в основном 1 степени, преимущественно сенсорной. У пациентов с периферической нейропатией 3 или 4 степени терапию временно приостанавливают до снижения тяжести симптомов до ≤ 2 степени. Пациентов следует регулярно наблюдать на предмет развития признаков/симптомов нейротоксичности.

Экстравазация

В клинических исследованиях наблюдались реакции на фоне экстравазации. Реакции обычно были легкими и включали эритему, слабость, раздражение кожи, боль или припухлость в месте инфузии.

Эти реакции наблюдались чаще в течение 24 часов после инфузии. Методов специального лечения при экстравазации не разработано.

За местом введения препарата следует тщательно наблюдать на предмет возможного развития подкожного инфильтрата.

Беременность

Клинические исследования с участием беременных женщин, а также исследования по изучению репродуктивной и отдаленной токсичности не проводились.

Трастузумаб, компонент препарата Кадсила, при введении беременной женщине может нанести эмбриону вред или вызвать его гибель.

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях олигогидрамниона, иногда связанного со смертельной гипоплазией легкого, у беременных женщин, получающих трастузумаб.

Исследования майтансина на животных (близко связанный химический структурный элемент того же класса майтанзиноидов, что и DM1), позволяют предположить потенциальный тератогенное и эмбриотоксичное действие DM1.

Введение препарата беременным женщинам не рекомендуется. В случае наступления беременности пациентка должна незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • Пациентки детородного возраста
  • Пациенткам следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции на время лечения препаратом Кадсила и в течение 7 месяцев после завершения лечения.
  • Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли Кадсила с грудным молоком. Женщинам следует прекратить кормление грудью перед началом лечения препаратом Кадсила. Возобновление грудного вскармливания возможно через 7 месяцев после завершения лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по влиянию препарата на возможность управления автомобилем и потенциально опасными механизмами не проводились. Следует учитывать возможность развития побочных реакций при занятии данными видами деятельности.

Описание препарата КАДСИЛА® (KADCYLA®)

  • С осторожностью следует применять при нарушениях функции печени легкой или умеренной степени тяжести, дисфункции левого желудочка.
  • Применять только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).
  • Терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью прекратить, если диагностирована диффузная интерстициальная болезнь легких или пневмонит.
  • У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, повышен риск развития нарушений со стороны легких.

Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска гепатотоксичности. Следует оценить функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением трастузумаба эмтанзина.

У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3-5 степени тяжести или увеличения показателей функции печени. В таких случаях требуется коррекция дозы.

Эффективность и безопасность трастузумаба эмтанзина не изучены у пациентов с активностью печеночных трансамназ >2.5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1.5×ВГН перед началом лечения. Терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью прекратить в случае повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН.

Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ) — редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.

Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности трансаминаз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.

Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были:

  • возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (25 кг/м2).
  1. Перед началом применения трастузумаба эмтанзина, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.
  2. Не изучались эффективность и безопасность лечения трастузумаба эмтанзина у пациентов с ФВЛЖ

КАДСИЛА

Клинико-фармакологическая группа

Действующее вещество

— трастузумаб эмтанзин (trastuzumab emtansine)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы, уплотненной в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета; восстановленный раствор — прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.

1 фл.
трастузумаб эмтанзин 100 мг

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.

Вспомогательные вещества: сахароза — 318 мг, янтарная кислота — 6.3 мг, натрия гидроксид — 2.4 мг, полисорбат 20 — 1.1 мг.

Флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные×.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы, уплотненной в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета; восстановленный раствор — прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.

Читайте также:  Жидкость в легких при онкологии: причины появления, симптомы, откачка жидкости из легких при раке
1 фл.
трастузумаб эмтанзин 160 мг

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.

Вспомогательные вещества: сахароза — 514 мг, янтарная кислота — 10.1 мг, натрия гидроксид — 3.9 мг, полисорбат 20 — 1.7 мг.

Флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные×.

× С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся круглые стикеры с логотипом АО «ОРТАТ» (в случае упаковки на АО «ОРТАТ»).

Фармакологическое действие

Механизм действия

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3.5.

Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2).

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.

Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fсγ и белком комплемента C1q.

Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает «слущивание» внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию.

Благодаря действию цитотоксического компонента трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу.

Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.

Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.

Данные доклинического изучения безопасности

Генотоксичность. Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.

Репродуктивная токсичность. Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

Влияние на фертильность. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.

Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на препарат Кадсила. В клинических исследованиях у 5.1% пациентов обнаруживались антитела к препарату Кадсила в одной и более временных точках после инфузии.

По результатам нескольких клинических исследований у 6.4% пациентов были выявлены антитела к препарату Кадсила. В клиническом исследовании при метастатическом раке молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 5.

2% пациентов; у 13 из них антитела были нейтрализующими.

В клиническом исследовании адъювантной терапии раннего рака молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 3.7% пациентов; у 5 из них антитела были нейтрализующими. Поскольку частота образования антител к препарату была низкой, нельзя сделать вывод об их влиянии на фармакокинетику, безопасность и эффективность терапии препаратом Кадсила.

Фармакокинетика

Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина не показал различий в экспозиции препарата Кадсила в зависимости от статуса заболевания (метастатический рак молочной железы и ранний рак молочной железы (адъювантная терапия)).

Всасывание

Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались. При в/в введении препарата в дозе 3.6 мг/кг каждые три недели средняя Cmax трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови в цикле 1 составила 83.4 (±16.5) мкг/мл у пациентов с метастатическим раком молочной железы и 72.6 (±24.3) мкг/мл у пациентов с ранним раком молочной железы.

Распределение

Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 недели в дозах 2.4-4.8 мг/кг носит линейный характер. После в/в введения Vd трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3.13 л и приблизительно равен объему плазмы.

  • После многократного в/в введения каждые 3 недели кумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.
  • Метаболизм
  • В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro DM1 является субстратом гликопротеина Р.

Выведение

После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0.68 л/сут, T1/2 — приблизительно 4 сут.

У пациентов, получавших дозы, равные 1.2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях — Response Evaluation Criteriain Solid Tumors), исходная концентрация «отщепленного» внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность ACT в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени — с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила отдельно не изучалось.

Пожилой и старческий возраст. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина.

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте ВГН, но ВГН, но 2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены);

  • узловая регенеративная гиперплазия печени;
  • симптоматическая застойная сердечная недостаточность;
  • застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
  • одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией;
  • серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии;
  • инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения;
  • количество тромбоцитов 5-≤20×ВГН) Прервать терапию до снижения тяжести до ≤2 степени, затем снизить дозу (см. таблицу 1). 4-я степень (>20×ВГН) Прекратить терапию. Гипербилирубинемия 2-я степень (>1.5-≤3×ВГН) Прервать терапию до снижения тяжести до ≤1 степени, затем возобновить лечение в той же дозе. 3-я степень (>3-≤10×ВГН) Прервать терапию до снижения тяжести до ≤1 степени, затем снизить дозу (см. таблицу 1). 4-я степень (>10×ВГН) Прекратить терапию. Лекарственное поражение печени Активность печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН Полностью прекратить терапию при отсутствии другой возможной причины повышения активности ферментов печени и показателя билирубина, например, при метастазах в печень или сопутствующем приеме препарата. Узловая регенеративная гиперплазия Любая степень Полностью прекратить терапию. Тромбоцитопения 3-я степень (25000-5.0-≤20×ВГН в день планового введения) Прервать терапию до снижения тяжести до ≤1 степени, затем снизить дозу (см. таблицу 1). 4-я степень (>20×ВГН в любое время) Прекратить терапию. Гипербилирубинемия Общий билирубин >1.0-≤2.0×ВГН в день планового введения Прервать терапию до снижения показателя общего билирубина ≤1.0×ВГН, затем снизить дозу (см. таблицу 1). Общий билирубин >2.0×ВГН в любое время Прекратить терапию. Узловая регенеративная гиперплазия Любая степень Полностью прекратить терапию. Тромбоцитопения 2-3-я степень в день планового введения (25000-
  • Кадсила: инструкция, цена, аналоги

    1. Компендиум
    2. Лекарственные препараты
    3. Кадсила (Kadcyla)

    фармакодинамика. Механизм действия. Кадсила, трастузумаб эмтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом — гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярным ингибитором DM1 (производным майтансина) через стабильный тиоэфирный связывающий агент MCC (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2.

    Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб эмтансин подлежит рецепторопосередованной интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).

    Кадсила сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:

    • трастузумаб эмтансин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила, как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2;
    • DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаб эмтансин задерживают клетки в G2/M-фазе клеточного цикла, вызывая гибель клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20–200 раз выше, чем активность таксанов и алкалоидов барвинка;
    • связующий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует выявление очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.
    Читайте также:  Эмболизация маточных артерий в лечении миомы матки

    Фармакокинетика

    Всасывание. Трастузумаб эмтансин вводят в/в. Исследования по изучению других путей введения не проводились.

    Распределение.

    У пациентов, которые принимали участие в исследовании TDM4370g/BO21977 и получали препарат Кадсила в дозе 3,6 мг/кг в/в каждые 3 нед, средняя Cmax трастузумаб эмтансина в плазме крови составляла 83,4 (±16,5) мкг/мл.

    На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после в/в введения препарата центральный объем распределения трастузумаб эмтансина составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.

    Метаболизм. Ожидается, что трастузумаб эмтансин подвергается деконъюгации и катаболизму путем протеолиза в клеточных лизосомах.

    In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаб эмтансина, метаболизируется с участием CYP 3A4 и в меньшей степени — CYP 3A5. DM1 не ингибирует основные ферменты P450 in vitro.

    Низкие уровни катаболитов, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, выявляются в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом P-гликопротеина.

    Выведение. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения препарата Кадсила пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс составлял 0,68 л/сут, а T½ — около 4 дней. Не наблюдалось накопления лекарственного средства после повторного введения в виде в/в инфузии каждые 3 нед.

    На основе данных популяционного фармакокинетического анализа масса тела, уровень альбумина, сумма самых длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумаба, а также уровень АсАТ были определены как статистически значимые ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаб эмтансина. Однако масштабы влияния этих ковариат показывают, что, за исключением массы тела, они вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариат (то есть функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 было ограниченным и клинически незначимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболиты трастузумаб эмтансина, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся в основном с желчью, в минимальном количестве с мочой.

    Линейность/нелинейность. Препарат Кадсила при в/в введении каждые 3 нед демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне 2,4–4,8 мг/кг; пациенты, которые получали более низкие дозы или на уровне 1,2 мг/кг, имели более быстрый клиренс.

    Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

    Применение у пациентов пожилого возраста. Популяционный анализ препарата Кадсила показал, что возраст пациента не влияет на его фармакокинетику. Никаких существенных различий не наблюдалось в фармакокинетике препарата Кадсила среди пациентов в возрасте 75 лет (n=16).

    Нарушение функции почек. Ни одного формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный анализ препарата Кадсила показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата.

    Данный показатель у пациентов с легким (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n=254) или умеренным (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n=53) нарушением функции почек был подобен таковому, наблюдавшемуся у лиц с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин, n=361).

    Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому никаких рекомендаций по дозированию препарата сделать невозможно.

    Нарушения функции печени. Ни одного формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

    Другие отдельные группы пациентов. Популяционный анализ препарата Кадсила показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на его фармакокинетику. Поскольку большую часть пациентов, участвовавших в клинических исследованиях лекарственного средства, составляли женщины, влияние пола на его фармакокинетику формально не оценивали.

    препарат Кадсила применяется у пациентов с HER2-положительным неоперабельным местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в виде монотерапии, после предыдущей химиотерапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации).

    лечение препаратом Кадсила следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных.

    Пациенты, получающие препарат Кадсила, должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥2,0 при оценке методом гибридизации in situ (ISH) с применением валидированного метода.

    С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственное средство, которое было подготовлено и вводится, — это Кадсила (трастузумаб эмтансин), а не Герцептин (трастузумаб).

    Препарат Кадсила должен восстанавливаться и разводиться медицинским работником и применяться в виде в/в инфузии. Нельзя вводить препарат в/в струйно или в виде болюсной инъекции.

    Рекомендуемая доза Кадсила составляет 3,6 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 нед (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

    Начальную дозу вводят в виде 90-минутной инфузии.

    Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 мин после введения начальной дозы препарата на предмет появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения при проведении инфузии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

    Если предыдущие инфузии переносились хорошо, следующие дозы препарата Кадсила можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 мин после нее.

    Скорость инфузии препарата Кадсила необходимо замедлить или прервать ее проведение, если у больного развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение лекарственного средства необходимо прекратить.

    Для немедленного применения должны быть доступны препараты для устранения таких реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

    Отсроченная или пропущенная доза препарата. Если запланированная доза пропущена, ее необходимо ввести как можно скорее; не следует ждать до следующего запланированного цикла.

    Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержки 3-недельного интервала между введениями доз.

    Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозировке (3,6 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 нед (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности).

    Изменение дозы препарата. Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата или прекращения лечения в соответствии с рекомендациями, приведенными в табл. 1–5. Дозу препарата Кадсила не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.

    Таблица 1 Схема снижения дозы препарата

    Снижение дозы препарата (начальная — 3,6 мг/кг)
    Доза, которую назначают
    Первое снижение дозы 3 мг/кг
    Второе снижение дозы 2,4 мг/кг
    Требования относительно дальнейшего снижения дозы Прекращение лечения

    Таблица 2 Рекомендации по изменению дозы препарата в случае повышения уровней трансаминаз (АсАТ/АлАТ)

    Степень 2 (>2,5—≤5 × ВГН*)
    Степень 3 (>5—≤20 × ВГН)
    Степень 4 (>20 × ВГН)
    Модификация дозы не требуется Не применять препарат Кадсила, пока уровни АсАТ/АлАТ не восстановятся до степени ≤2 (>2,5—≤5 × ВГН), после чего снизить дозу препарата (см. табл. 1) Прекратить применение препарата Кадсила

    *ВГН — здесь и далее — верхняя граница нормы.

    Таблица 3 Рекомендации по изменению дозы препарата в случае развития гипербилирубинемии

    Степень 2 (>1,5—≤3 × ВГН)
    Степень 3 (>3—≤10 × ВГН)
    Степень 4 (от >10 × ВГН)
    Не применять препарат Кадсила, пока уровни общего билирубина не восстановятся до степени ≤1 (>ВГН — 1,5 × ВГН). Модификация дозы не требуется Не применять препарат Кадсила, пока уровни общего билирубина не восстановятся до степени ≤1 (>ВГН — 1,5 × ВГН), после чего снизить дозу препарата (см. табл. 1) Прекратить применение препарата Кадсила

    Таблица 4 Рекомендации по изменению дозы препарата в случае развития тромбоцитопении

    Степень 3 (количество тромбоцитов 25 000—

    Оставьте комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Adblock
    detector