Бактерии могут активировать противоопухолевый иммунитет

Наш организм непрерывно меняется, но при этом очень «любит» постоянство и может нормально работать только при определенных параметрах своей внутренней среды. Например, нормальная температура тела колеблется между 36 и 37 градусами по Цельсию. Вспомните последнюю простуду и то, как плохо вы себя чувствовали, стоило температуре подняться всего на полградуса.

Такая же ситуация и с другими показателями: артериальным давлением, рН крови, уровнем кислорода и глюкозы в крови и другими.

Постоянство значений этих параметров называется гомеостазом, а поддержкой его стабильного уровня занимаются практически все органы и системы организма: сердце и сосуды поддерживают постоянное артериальное давление, легкие — уровень кислорода в крови, печень — уровень глюкозы и так далее.

Иммунная же система отвечает за генетический гомеостаз. Она помогает поддерживать постоянство генетического состава организма.

То есть ее задача — уничтожать не только все чужеродные организмы и продукты их жизнедеятельности, проникающие извне (бактерии, вирусы, грибки, токсины и прочее), но также и клетки собственного организма, если «что-то пошло не так» и, например, они превратились в злокачественную опухоль, то есть стали генетически чужеродными.

Бактерии могут активировать противоопухолевый иммунитет

Как клетки иммунной системы уничтожают «врагов»?

Чтобы разобраться с этим, сначала нужно понять, как иммунная система устроена и какие бывают виды иммунитета.

Иммунитет бывает врожденным (он же неспецифический) и приобретенным (он же адаптивный, или специфический). Врожденный иммунитет одинаков у всех людей и идентичным образом реагирует на любых «врагов».

Реакция начинается немедленно после проникновения микроба в организм и не формирует иммунологическую память. То есть, если такой же микроб проникнет в организм снова, система неспецифического иммунитета его «не узнает» и будет реагировать «как обычно».

Неспецифический иммунитет очень важен — он первым сигнализирует об опасности и немедленно начинает давать отпор проникшим микробам.

Однако эти реакции не могут защитить организм от серьезных инфекций, поэтому после неспецифического иммунитета в дело вступает приобретенный иммунитет. Здесь уже реакция организма индивидуальна для каждого «врага», поэтому «арсенал» специфического иммунитета у разных людей различается и зависит от того, с какими инфекциями человек сталкивался в жизни и какие прививки делал.

Специфическому иммунитету нужно время, чтобы изучить проникшую в организм инфекцию, поэтому реакции при первом контакте с инфекцией развиваются медленнее, зато работают гораздо эффективнее.

Но самое главное, что, один раз уничтожив микроба, иммунная система «запоминает» его и в следующий раз при столкновении с таким же реагирует гораздо быстрее, часто уничтожая его еще до появления первых симптомов заболевания.

Именно так работают прививки: когда в организм вводят ослабленных или убитых микробов, которые уже не могут вызвать заболевание, у иммунной системы есть время изучить их и запомнить, сформировать иммунологическую память.

Поэтому, когда человек после вакцинации сталкивается с реальной инфекцией, иммунная система уже полностью готова дать отпор, и заболевание не начинается вообще или протекает гораздо легче.

Бактерии могут активировать противоопухолевый иммунитет

Кто отвечает за работу различных видов иммунитета?

  • Костный мозг. Это центральный орган иммуногенеза. В костном мозге образуются все клетки, участвующие в иммунных реакциях.
  • Тимус (вилочковая железа). В тимусе происходит дозревание некоторых иммунных клеток (Т-лимфоцитов) после того, как они образовались в костном мозге.
  • Селезенка. В селезенке также дозревают иммунные клетки (B-лимфоциты), кроме того, в ней активно происходит процесс фагоцитоза — когда специальные клетки иммунной системы ловят и переваривают проникших в организм микробов, фрагменты собственных погибших клеток и так далее.
  • Лимфатические узлы. По своему строению они напоминают губку, через которую постоянно фильтруется лимфа. В порах этой губки есть очень много иммунных клеток, которые также ловят и переваривают микробов, проникших в организм. Кроме того, в лимфатических узлах находятся клетки памяти — это специальные клетки иммунной системы, которые хранят информацию о микробах, уже проникавших в организм ранее.

Таким образом, органы иммунной системы обеспечивают образование, созревание и место для жизни иммунных клеток. В нашем организме есть много их видов, вот основные из них.

  • Т-лимфоциты. Названы так, потому что после образования в костном мозге дозревают в вилочковой железе — тимусе. Разные подвиды Т-лимфоцитов отвечают за разные функции. Например, Т-киллеры могут убивать зараженные вирусами клетки, чтобы остановить развитие инфекции, Т-хелперы помогают иммунной системе распознавать конкретные виды микробов, а Т-супрессоры регулируют силу и продолжительность иммунной реакции.
  • B-лимфоциты. Название их происходит от Bursa fabricii (сумка Фабрициуса) — особого органа у птиц, в котором впервые обнаружили эти клетки. В-лимфоциты умеют синтезировать антитела (иммуноглобулины). Это специальные белки, которые «прилипают» к микробам и вызывают их гибель. Также антитела могут нейтрализовывать некоторые токсины.
  • Натуральные киллеры. Эти клетки находят и убивают раковые клетки и клетки, пораженные вирусами.
  • Нейтрофилы и макрофаги умеют ловить и переваривать микробов — осуществлять фагоцитоз. Кроме того, макрофаги выполняют важнейшую роль в процессе презентации антигена, когда макрофаг знакомит другие клетки иммунной системы с кусочками переваренного микроба, что позволяет организму лучше бороться с инфекцией.
  • Эозинофилы защищают наш организм от паразитов — обеспечивают антигельминтный иммунитет.
  • Базофилы — выполняют главным образом сигнальную функцию, выделяя большое количество сигнальных веществ (цитокинов) и привлекая этим другие иммунные клетки в очаг воспаления.

Бактерии могут активировать противоопухолевый иммунитет

Как клетки иммунной системы отличают «своих» от «чужих» и понимают, с кем нужно бороться?

В этом им помогает главный комплекс гистосовместимости первого типа (MHC-I). Это группа белков, которая располагается на поверхности каждой клетки нашего организма и уникальна для каждого человека. Это своего рода «паспорт» клетки, который позволяет иммунной системе понимать, что перед ней «свои».

Если с клеткой организма происходит что-то нехорошее, например, она поражается вирусом или перерождается в опухолевую клетку, то конфигурация MHC-I меняется или же он исчезает вовсе. Натуральные киллеры и Т-киллеры умеют распознавать MHC-I рецептор, и как только они находят клетку с измененным или отсутствующим MHC-I, они ее убивают.

Так работает клеточный иммунитет.

Но у нас есть еще один вид иммунитета — гуморальный. Основными защитниками в этом случае являются антитела — специальные белки, синтезируемые B-лимфоцитами, которые связываются с чужеродными объектами (антигенами), будь то бактерия, вирусная частица или токсин, и нейтрализуют их.

Для каждого вида антигена наш организм умеет синтезировать специальные, подходящие именно для этого антигена антитела. Молекулу каждого антитела, также их называют иммуноглобулинами, можно условно разделить на две части: Fc-участок, который одинаков у всех иммуноглобулинов, и Fab-участок, который уникален для каждого вида антител.

Именно с помощью Fab-участка антитело «прилипает» к антигену, поэтому строение этого участка молекулы зависит от строения антигена.

Как наша иммунная система понимает устройство антигена и подбирает подходящее для него антитело?

Рассмотрим этот процесс на примере развития бактериальной инфекции. Например, вы поцарапали палец. При повреждении кожи в рану чаще всего попадают бактерии. При повреждении любой ткани организма сразу же запускается воспалительная реакция.

 Поврежденные клетки выделяют большое количество разных веществ — цитокинов, к которым очень чувствительны нейтрофилы и макрофаги.

Реагируя на цитокины, они проникают через стенки капилляров, «приплывают» к месту повреждения и начинают поглощать и переваривать попавших в рану бактерий — так запускается неспецифический иммунитет, но до синтеза антител дело пока еще не дошло.

Расправляясь с бактериями, макрофаги выводят на свою поверхность разные их кусочки, чтобы познакомить Т-хелперов и B-лимфоцитов со строением этих бактерий. Этот процесс называется презентацией антигена.

Т-хелпер и B-лимфоцит изучают кусочки переваренной бактерии и подбирают соответствующую структуру антитела так, чтобы потом оно хорошо «прилипало» к таким же бактериям. Так запускается специфический гуморальный иммунитет.

Это довольно длительный процесс, поэтому при первом контакте с инфекцией организму может понадобиться до двух недель, чтобы подобрать структуру и начать синтезировать нужные антитела.

После этого успешно справившийся с задачей B-лимфоцит превращается в плазматическую клетку и начинает в большом количестве синтезировать антитела.

Они поступают в кровь, разносятся по всему организму и связываются со всеми проникшими бактериями, вызывая их гибель.

Кроме того, бактерии с прилипшими антителами гораздо быстрее поглощаются макрофагами, что также способствует уничтожению инфекции.

Бактерии могут активировать противоопухолевый иммунитет

Есть ли еще какие-то механизмы?

Специфический иммунитет не был бы столь эффективен, если бы каждый раз при встрече с инфекцией организм в течение двух недель синтезировал необходимое антитело. Но здесь нас выручает другой механизм: часть активированных Т-хелпером В-лимфоцитов превращается в так называемые клетки памяти.

Эти клетки не синтезируют антитела, но несут в себе информацию о структуре проникшей в организм бактерии. Клетки памяти мигрируют в лимфатические узлы и могут сохраняться там десятилетиями.

При повторной встрече с этим же видом бактерий благодаря клеткам памяти организм намного быстрее начинает синтезировать нужные антитела и иммунный ответ запускается раньше.

Таким образом, наша иммунная система имеет целый арсенал различных клеток, органов и механизмов, чтобы отличать клетки собственного организма от генетически чужеродных объектов, уничтожая последние и выполняя свою главную функцию — поддержание генетического гомеостаза.

Читайте также:  Лимфоузлы в паху: последствия удаления паховых лимфоузлов, осложнения после операции

Одураченные макрофаги, или Несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Иммунная система — это мощная многослойная защита нашего организма, которая потрясающе эффективна против вирусов, бактерий, грибов и других патогенов извне.

Кроме того, иммунитет способен эффективно распознавать и уничтожать трансформированные собственные клетки, которые могут перерождаться в злокачественные опухоли. Однако сбои в работе иммунной системы (по генетическим либо другим причинам) приводят к тому, что однажды злокачественные клетки берут верх.

Разросшаяся опухоль становится нечувствительной к атакам организма и не только успешно избегает уничтожения, но и активно «перепрограммирует» защитные клетки для обеспечения собственных нужд.

Поняв механизмы, которые опухоль использует для подавления иммунного ответа, мы сможем разработать контрмеры и попытаться сдвинуть баланс в сторону активации собственных защитных сил организма для борьбы с болезнью.

Долгое время считалось, что причина низкой эффективности иммунного ответа при раке — то, что опухолевые клетки слишком похожи на нормальные, здоровые, чтобы иммунная система, настроенная на поиск «чужаков», могла их как следует распознавать. Этим как раз и объясняется тот факт, что иммунная система успешнее всего противостоит опухолям вирусной природы (их частота резко возрастает у людей, страдающих иммунодефицитом). Однако позже стало ясно, что это не единственная причина.

Оказалось, что взаимодействие раковых клеток с иммунной системой носит гораздо более разносторонний характер. Опухоль не просто «прячется» от атак, она умеет активно подавлять местный иммунный ответ и перепрограммировать иммунные клетки, заставляя их обслуживать собственные злокачественные нужды.

«Диалог» между переродившейся, вышедшей из-под контроля клеткой с ее потомством (то есть будущей опухолью) и организмом развивается в несколько стадий, и если вначале инициатива почти всецело находится на стороне защитных сил организма, то в конце (в случае развития болезни) — переходит на сторону опухоли. Несколько лет назад учеными-онкоиммунологами была сформулирована концепция «иммуноредактирования» (immunoediting), описывающая основные этапы этого процесса (рис. 1) [2].

Бактерии могут активировать противоопухолевый иммунитет

Рисунок 1. Иммуноредактирование (immunoediting) в процессе развития злокачественной опухоли.

Первая стадия иммуноредактирования — процесс устранения (elimination). Под действием внешних канцерогенных факторов или в результате мутаций нормальная клетка «трансформируется» — приобретает способность неограниченно делиться и не отвечать на регуляторные сигналы организма.

Но при этом она, как правило, начинает синтезировать на своей поверхности особые «опухолевые антигены» и «сигналы опасности». Эти сигналы привлекают клетки иммунной системы, прежде всего макрофаги, натуральные киллеры и Т-клетки.

В большинстве случаев они успешно уничтожают «испортившиеся» клетки, прерывая развитие опухоли.

Однако иногда среди таких «предраковых» клеток оказывается несколько таких, у которых иммунореактивность — способность вызывать иммунный ответ — по каким-то причинам оказывается ослабленной, они синтезируют меньше опухолевых антигенов, хуже распознаются иммунной системой и, пережив первую волну иммунного ответа, продолжают делиться.

В этом случае взаимодействие опухоли с организмом выходит на вторую стадию, стадию равновесия (equilibrium). Здесь иммунная система уже не может полностью уничтожить опухоль, но еще в состоянии эффективно ограничивать ее рост.

В таком «равновесном» (и не обнаруживаемом обычными методами диагностики) состоянии микроопухоли могут существовать в организме годами.

Однако такие затаившиеся опухоли не статичны — свойства составляющих их клеток постепенно меняются под действием мутаций и последующего отбора: преимущество среди делящихся опухолевых клеток получают такие, которые способны лучше противостоять иммунной системе, и в конце концов в опухоли появляются клетки-иммуносупрессоры. Они в состоянии не только пассивно избегать уничтожения, но и активно подавлять иммунный ответ. По сути, это эволюционный процесс, в котором организм невольно «выводит» именно тот вид рака, который его убьет.

Этот драматический момент знаменует собой переход опухоли к третьей стадии развития — избегания (escape), — на которой опухоль уже малочувствительна к активности клеток иммунной системы, более того — обращает их активность себе на пользу.

Она принимается расти и метастазировать.

Именно такая опухоль обычно диагностируется медиками и изучается учеными — две предыдущие стадии протекают скрыто, и наши представления о них основаны главным образом на интерпретации целого ряда косвенных данных.

Дуализм иммунного ответа и его значение в канцерогенезе

Существует множество научных статей, описывающих, как иммунная система борется с опухолевыми клетками, но не меньшее количество публикаций демонстрирует, что присутствие клеток иммунной системы в ближайшем опухолевом окружении является негативным фактором, коррелирующим с ускоренным ростом и метастазированием рака [2], [3]. В рамках концепции иммуноредактирования, описывающей, как изменяется характер иммунного ответа по мере развития опухоли, подобное двойственное поведение наших защитников получило, наконец, свое объяснение.

Переориентирование иммунной системы от борьбы с опухолью на ее защиту возможно благодаря пластичности клеток этой системы. Говоря об иммунном ответе, мы, как правило, используем «воинственные» метафоры — «борьба», «уничтожение», «подавление».

Но мало уничтожить врага, будь то вирус, бактерия или другой паразит. Организм должен еще и исправить причиненные им повреждения.

Регенерация поврежденных тканей и заживление ран тоже находятся под контролем клеток иммунной системы: она не только «воин», но еще и «целитель».

Коварство рака заключается в том, что, будучи по сути «чужеродным агентом» в организме, он выделяет специальные вещества, которые подавляют активный иммунный ответ и побуждают лейкоциты воспринимать опухоль не как врага, требующего уничтожения, а как рану, требующую помощи, защиты и исцеления.

Мы рассмотрим некоторые механизмы того, как это происходит, на примере макрофагов. Похожие приемы опухоль использует и для того, чтобы обманывать другие клетки врожденного и приобретенного иммунитета.

Макрофаги — «клетки-воины» и «клетки-целители»

Макрофаги, пожалуй, самые знаменитые клетки врожденного иммунитета — именно с изучения их способностей к фагоцитозу Мечниковым и началась классическая клеточная иммунология.

В организме млекопитающих макрофаги — боевой авангард: первыми обнаруживая врага, они не только пытаются уничтожить его собственными силами, но также привлекают к месту сражения другие клетки иммунной системы, активируя их.

А после уничтожения чужеродных агентов принимаются активно участвовать в ликвидации причиненных повреждений, вырабатывая факторы, способствующие заживлению ран. Эту двойственную природу макрофагов опухоли используют себе на пользу.

В зависимости от преобладающей активности различают две группы макрофагов: М1 и М2.

М1-макрофаги (их еще называют классически активированными макрофагами) — «воины» — отвечают за уничтожение чужеродных агентов (в том числе и опухолевых клеток), как напрямую, так и за счет привлечения и активации других клеток иммунной системы (например, Т-киллеров). М2 макрофаги — «целители» — ускоряют регенерацию тканей и обеспечивают заживление ран [4], [8].

Присутствие в опухоли большого количества М1-макрофагов тормозит ее рост [5], а в некоторых случаях может вызвать даже практически полную ремиссию (уничтожение). И наоборот: М2-макрофаги выделяют молекулы — факторы роста, которые дополнительно стимулируют деление опухолевых клеток, то есть благоприятствуют развитию злокачественного образования.

Экспериментально было показано, что в опухолевом окружении обычно преобладают именно М2-клетки («целители»).

Хуже того: под действием веществ, выделяемых опухолевыми клетками, активные М1-макрофаги «перепрограммируются» в М2-тип [6], перестают синтезировать антиопухолевые цитокины, такие как интерлейкин-12 (IL12) или фактор некроза опухолей (TNF) и начинают выделять в окружающую среду молекулы, ускоряющие рост опухоли и прорастание кровеносных сосудов, которые будут обеспечивать ее питание, например фактор роста опухолей (TGFb) и фактор роста сосудов (VGF). Они перестают привлекать и инициировать другие клетки иммунной системы и начинают блокировать местный (противоопухолевый) иммунный ответ (рис. 2).

Бактерии могут активировать противоопухолевый иммунитет

Рисунок 2. М1- и М2-макрофаги: их взаимодействие с опухолью и другими клетками иммунной системы.

Ключевую роль в этом перепрограммировании играют белки семейства NF-kB [7]. Эти белки являются транскрипционными факторами, контролирующими активность множества генов, необходимых для М1 активации макрофагов.

Наиболее важные представители этого семейства — р65 и р50, вместе образующие гетеродимер р65/р50, который в макрофагах активирует множество генов, связанных с острым воспалительным ответом, таких как TNF, многие интерлейкины, хемокины и цитокины. Экспрессия этих генов привлекает все новые и новые иммунные клетки, «подсвечивая» для них район воспаления.

В то же время другой гомодимер семейства NF-kB — р50/р50 — обладает противоположной активностью: связываясь с теми же самыми промоторами, он блокирует их экспрессию, снижая градус воспаления.

И та, и другая активность NF-kB транскрипционных факторов очень важна, но еще важнее равновесие между ними. Было показано, что опухоли целенаправленно выделяют вещества, которые нарушают синтез p65 белка в макрофагах и стимулируют накопление ингибиторного комплекса р50/р50 [7].

Таким способом (помимо еще ряда других) опухоль превращает агрессивных М1-макрофагов в невольных пособников своего собственного развития: М2-тип макрофагов, воспринимая опухоль как поврежденный участок ткани, включают программу восстановления, однако секретируемые ими факторы роста только добавляют ресурсы для роста опухоли.

На этом цикл замыкается — растущая опухоль привлекает новые макрофаги, которые перепрограммируются и стимулируют ее рост вместо уничтожения.

Реактивация иммунного ответа — актуальное направление антираковой терапии

Таким образом, в ближайшем окружении опухолей присутствует сложная смесь молекул: как активирующих, так и ингибирующих иммунный ответ. Перспективы развития опухоли (а значит, перспективы выживания организма) зависят от баланса ингредиентов этого «коктейля».

Если будут преобладать иммуноактиваторы — значит, опухоль не справилась с задачей и будет уничтожена или ее рост сильно затормозится. Если же преобладают иммуносупрессорные молекулы — это значит, что опухоль смогла подобрать ключ и начнет быстро прогрессировать.

Понимая механизмы, которые позволяют опухолям подавлять наш иммунитет, мы сможем разработать контрмеры и сдвинуть баланс в сторону уничтожения опухолей [8].

Как показывают эксперименты, «перепрограммирование» макрофагов (и других клеток иммунной системы) обратимо.

Поэтому одним из перспективных направлений онко-иммунологии на сегодняшний день является идея «реактивации» собственных клеток иммунной системы пациента с целью усиления эффективности других методов лечения.

Для некоторых разновидностей опухолей (например, меланом) это позволяет добиться впечатляющих результатов.

Другой пример, обнаруженный группой Меджитова [9], — обычный лактат, молекула, которая производится при недостатке кислорода в быстрорастущих опухолях за счет эффекта Варбурга [10]. Эта простая молекула стимулирует перепрограммирование макрофагов, заставляя их поддерживать рост опухоли. Лактат транспортируется внутрь макрофагов через мембранные каналы, и потенциальная терапия заключается в блокировке этих каналов.

Развитие методов антираковой терапии в настоящее время идет по нескольким направлениям сразу , и все они важны. Ведь научившись управлять иммунным ответом так же эффективно, как это делают злокачественные опухоли, мы сумеем окончательно «переиграть» эту болезнь, которая остается одной из главных причин смертности в России и в мире.

  1. Страшней клешней на свете нет…;
  2. Schreiber R.D., Old L.J., Smyth M.J. (2011). Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science. 331, 1565–1570;
  3. Hanahan D. and Weinberg R.A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 144, 646–674;
  4. Martinez F.O. and Gordon S. (2014). The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep. 6, 13;
  5. Ma J., Liu L., Che G., Yu N., Dai F., You Z. (2010). The M1 form of tumor-associated macrophages in non-small cell lung cancer is positively associated with survival time. BMC Cancer. 10, 112;
  6. Hagemann T., Wilson J., Burke F., Kulbe H., Li N.F., Plüddemann A. et al. (2006). Ovarian cancer cells polarize macrophages toward a tumor-associated phenotype. J. Immunol. 176, 5023–5032;
  7. Mantovani A. and Sica A. (2010). Macrophages, innate immunity and cancer: balance, tolerance, and diversity. Curr. Opin. Immunol. 22, 231–237;
  8. Biswas S.K. and Mantovani A. (2010). Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm. Nat. Immunol. 11, 889–896;
  9. Толл-подобные рецепторы: от революционной идеи Чарльза Джейнуэя до Нобелевской премии 2011 года;
  10. Colegio O.R., Chu N.Q., Szabo A.L., Chu T., Rhebergen A.M., Jairam V. et al. (2014). Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid. Nature. 513, 559–563;
  11. Как распознать рак при помощи биомаркеров?;
  12. Биоинформатика: большие БД против «большого Р».
Читайте также:  Саркома капоши: особенности, симптомы и лечение патологии

Роль пробиотиков в формировании иммунитета | #04/18 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

В настоящее время проблема нарушений иммунного ответа организма человека выходит на одно из первых мест среди вопросов здравоохранения.

Возможности активного влияния на иммунитет в современном мире не позволили снизить заболеваемость острой инфекционной патологией среди детского населения.

Педиатры отмечают высокую частоту случаев респираторных и кишечных инфекций, достигающую 8 и более эпизодов в год у многих детей различного возраста [1, 2].

Среди школьников старших классов, студентов и взрослых нередко отмечается самолечение, что существенно снижает данные официальной статистики. У большинства пациентов регистрируются легкие и среднетяжелые формы, но нередки и случаи тяжелого течения, в том числе и с летальными исходами, особенно при гриппе среди больных с признаками нарушенного иммунного ответа [3, 4].

Наряду с этим в настоящее время отмечается рост числа случаев аутоиммунной патологии, которая зачастую имеет непосредственную связь с перенесенной или персистирующей инфекцией [5, 6].

Неадекватная реакция иммунной системы становится причиной старта и прогрессирования заболеваний.

Вариантом нежелательного ответа иммунитета можно считать аллергические реакции, также часто регистрирующиеся сегодня среди населения различного возраста.

Одной из важных причин модификации спектра и активности патологии следует рассматривать изменение условий жизни современного человека: повышение уровня загрязненности воздуха, возможность резкой смены климатических условий, стрессы, употребление большого количества консервантов, антисептиков и антибиотиков с пищей, низкое содержание в ней витаминов и пробиотических культур. Много сотен лет человечество активно употребляло продукты кисломолочного брожения: простоквашу, айран, кумыс, квашеную капусту, моченые яблоки и другие — в зависимости от национальных предпочтений и климатических возможностей. Эти компоненты длительно формировали микрофлору и метаболизм организма человека, принимая участие в функционировании различных органов и систем, в первую очередь пищеварительной и иммунной. Однако в настоящее время большинству городского населения такое питание стало недоступно.

На сегодняшний день роль микрофлоры для организма человека общепризнана.

В ходе проведенных российских и зарубежных исследований и клинических наблюдений было показано, что микробиом следует рассматривать как отдельную систему, определяющую процессы жизнедеятельности организма и модулирующую функциональное состояние других органов и тканей [7]. Изучение свойств бактерий, присутствующих на слизистых оболочках здорового человека, показало их непосредственное влияние на формирование иммунного ответа [8, 9].

Исследования показали, что пробиотические штаммы обеспечивают резистентность организма человека за счет взаимосвязанного ряда механизмов.

Первой линией можно рассматривать основные продукты метаболизма лакто- и бифидобактерий: уксусную и молочную кислоты.

Они регулируют водно-солевой и кислотно-щелочной баланс, препятствуют адгезии патогенных и условно-патогенных бактерий, создают оптимальные условия для роста популяции и активности нормальной флоры [10, 11].

Помимо этого, пробиотики продуцируют бактериоцины — вещества белковой природы, непосредственно угнетающие развитие других микроорганизмов [12]. Их действие реализуется за счет деградации пептидогликана клеточной стенки, подавления синтеза белков, ДНК или РНК, индукции автолиза патогенных или условно-патогенных бактерий и грибов.

Еще одним активным продуктом жизнедеятельности нормальной микрофлоры человека являются полисахариды (экзополисахариды), которые подавляют развитие условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, тем самым обеспечивая колонизационную резистентность, регулируют фагоцитарную активность макрофагов и продукцию провоспалительных цитокинов, способствуют росту бифидо- и лактобактерий [13–16].

На сегодняшний день хорошо известно, что пробиотики активно участвуют в расщеплении белков, жиров, углеводов, всасывании и синтезе витаминов, усвоении макро- и микроэлементов, необходимых для нормального функционирования иммунной системы. Поэтому очевидно, что дефицит основных компонентов нормофлоры будет закономерно сопровождаться снижением активности иммунного ответа.

Исследования показали, что пробиотические штаммы способны оказывать активизирующее и модулирующее воздействие на иммунокомпетентные клетки, что обеспечивает защиту как против острых кишечных инфекций, так и против инфекций респираторного тракта [17]. D. Paineau и соавт.

подтвердили, что употребление пробиотиков в количестве 2 × 1010 КОЕ в сутки у здоровых добровольцев ускоряет выработку иммуноглобулина IgG и повышает его концентрацию в ответ на введение оральной вакцины против холеры, по сравнению с группой, получавшей плацебо [18].

По данным R. Hemalatha и соавт., частота случаев диареи среди детей дошкольного возраста (2–5 лет), получавших в течение 9 месяцев Lactobacillus paracasei LPC-37 или Bifidobacterium lactis HN019, была достоверно ниже: 11,7% и 8,4% соответственно по сравнению с 16,9% у принимавших плацебо.

Эпизоды лихорадки также были реже на фоне приема лактобактерий — 7% и бифидобактерий — 7,3%, в то время как в группе сравнения, не получавшей пробиотиков, — 11,5% [19].

По данным лабораторных анализов, содержание фекального IgA и сывороточного ИЛ-8 было значительно ниже среди участников, получавших Bifidobacterium lactis, по сравнению с детьми, принимавшими плацебо.

Исследование G. Leyer и соавт.

показало, что прием детьми Lactobacillus acidophilus NCFM или Lactobacillus acidophilus NCFM в комбинации с Bifidobacterium lactis Bi-07 дважды в день в течение 6 месяцев снижает частоту возникновения лихорадки на 53,0% и 72,7% соответственно, кашля — на 41,4% и 62,1%, насморка — на 28,2% и 58,8%. Применение пробиотиков в течение 6 месяцев приводило к снижению частоты острых респираторных заболеваний на 68,4% для одного штамма и на 84,2% для двух [20].

Добавление к питанию пожилых людей в течение 4 недель сыра, обогащенного Lactobacillus rhamnosus HN001 или Lactobacillus acidophilus NCFM, в исследовании F. Ibrahim и соавт.

показало, что прием пробиотиков увеличивает активность фагоцитоза и количества NK-клеток [21].

Улучшение фагоцитарной активности моноцитов и гранулоцитов при применении бифидобактерий было показано и в исследовании S. Maneerat с соавт. [22].

Другие работы подтвердили, что лактобактерии активизируют макрофаги, модулируют синтез интерферонов, иммуноглобулинов и цитокинов [23–26].

Большое количество исследований было посвящено изучению влияния на частоту острых респираторных и кишечных инфекций Lactobacillus reuteri.

Было показано, что прием этой разновидности полезных бактерий снижал заболеваемость до 10,6% по сравнению с 26,4% среди получавших плацебо.

При этом число дней нетрудоспособности уменьшилось до 0,4% на фоне приема пробиотика, тогда как в группе сравнения эта цифра составила 0,9% [27].

Детальное исследование свойств Lactobacillus reuteri позволило сделать вывод о продукции этой бактерией особого антимикробного вещества — реутерина, который, по-видимому, индуцирует окислительный стресс — дисбаланс между продукцией активного кислорода и способностью микроорганизма связывать промежуточные токсичные молекулы, что приводит к ингибированию патогена и последующей гибели [28]. Было показано активное действие этих лактобактерий против листерий, кампилобактера, клостридий, стафилококков, стрептококков, шигелл, сальмонелл, хеликобактера и других возбудителей [29]. Lactobacillus reuteri ингибируют адгезию как бактерий, так и вирусов, к эпителиальным клеткам в результате модуляции продукции секреторного иммуноглобулина А и Т-хелперов, нейтрализуют вырабатываемые патогенами токсины [30]. Т-лимфоциты (CD4+) координируют иммунный ответ на различные инфекционные агенты, активируют другие иммунокомпетентные клетки, способствуют адекватной выработке цитокинов. Активированные Т-клетки способствуют элиминации патогенных бактерий и инфицированных вирусами клеток. Помимо этого, прием Lactobacillus reuteri способствует увеличению количества B-лимфоцитов (CD20+), являющихся продуцентом иммуноглобулинов.

Выраженными антимикробными и иммуномодулирующими свойствами обладает и Lactobacillus plantarum, которая встречается в норме в слюне, в толстой кишке и других органах человека, способствует пищеварению, является компонентом натурального кисломолочного брожения. Способность Lactobacillus plantarum противодействовать патогенной флоре была также подтверждена в проведенных исследованиях [31].

Читайте также:  Молоко и риск рака молочной железы: есть ли связь?

Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнений многокомпонентное положительное влияние на функционирование иммунной системы лакто- и бифидобактерий.

Очевидно, что сформировавшаяся за много лет потребность в пробиотических штаммах организма человека в настоящее время значительно превышает поступление с продуктами питания, что обуславливает высокую восприимчивость большинства населения к инфекционным заболеваниям.

Высокая частота эпизодов острых респираторных и кишечных инфекций должна рассматриваться как показание для назначения пробиотиков. Предпочтение должно отдаваться хорошо известным и изученным штаммам.

Среди большого числа различных пробиотических составов наиболее безопасными и исследованными следует считать монокомпонентные, содержащие Lactobacillus reuteri Protectis: БиоГая (биологически активная добавка) капли для детей с рождения и БиоГая таблетки для детей с 3 лет.

В большинстве случаев для профилактики повторных эпизодов острых инфекционных заболеваний достаточно одноразового приема в рекомендуемой дозе: 5 капель или 1 таблетка, содержащей 100 миллионов живых микроорганизмов.

Увеличение суточной дозы может быть необходимо при признаках серьезных дисбиотических нарушений: например, при антибиотик-ассоциированной диарее, кандидозе.

При выраженных признаках дефицита лакто- и бифидобактерий у часто болеющих детей и взрослых, обычно сопровождающихся нарушениями пищеварительной функции, первым средством выбора будут комплексные составы с повышенным содержанием живых бактерий.

Среди них можно рекомендовать Флувир (биологически активная добавка), содержащий Lactobacillus plantarum LP01, Lactobacillus plantarum LP02, Lactobacillus rhamnosus LP04, Lactobacillus rhamnosus LP05, Bifidobacterium lactis BS01 и пребиотик — фруктоолигосахариды, что позволяет относить его к синбиотикам. Пребиотический компонент в этом составе содержит молекулу, состоящую из глюкозы и 2–4 мономеров фруктозы, которая способствует развитию нормофлоры, но при этом подавляет рост патогенных микроорганизмов. Состав разрешен для применения с первого месяца жизни. В 1 дозе (1 саше) содержится 15 млрд пробиотических бактерий.

Длительность профилактического курса, как правило, должна составлять 4 недели, а при необходимости — дольше.

Выводы

Пробиотические штаммы принимают участие в формировании иммунного ответа и резистентности организма человека к распространенным острым респираторным и кишечным инфекциям.

Дефицит лакто- и бифидобактерий у населения способствует росту числа эпизодов инфекционных заболеваний.

Профилактический прием составов, содержащих изученные пробиотики или, при необходимости, поликомпонентные синбиотические комплексы, способствует адекватному функционированию иммунной системы, снижению сезонной заболеваемости у детей и взрослых.

Литература

  1. Романцов М. Г., Мельникова И. Ю., Ершов Ф. И. Респираторные заболевания у часто болеющих детей: руководство для врачей / Под ред. Ершова Ф. И. М.: Гэотар-Медиа, 2015. 160 с.
  2. Миндлина А. Я. Заболеваемость кишечными инфекциями в России // Вестник Российской академии медицинских наук. 2010. № 10. С. 30–33.
  3. Львов Н. И., Лихопоенко В. П. Острые респираторные заболевания: руководство по инфекционным болезням. В 2 кн. 4-е изд., доп. и перер. СПб: Фолиант, 2011. 2 (III). С. 7–122.
  4. Свистунова Н. В. Клинические особенности современного гриппа и сравнительный анализ эффективности противовирусной терапии. Автореф. дис. … к.м.н. М., 2014. 24 с.
  5. Ataee R. A., Golmohammadi R., Alishiri G. H., Mimejad R., Najafi A., Esmaeili D., Jonaidi-Jafari N. Simultaneous Detection of Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis and Mycoplasma arthritidis in Synovial Fluid of Patients with Rheumatoid Arthritis by Multiplex PCR // Arch Iran Med. 2015. Vol. 18 (6). Р. 345–350.
  6. Lawson C. M. Evidence for mimicry by viral antigens in animal models of autoimmune disease including myocarditis // Cell. Moll. Life. 2000. Vol. 57. P. 552–560.
  7. Шумилов П. В., Асмолова Г. А., Продеус А. П., Мазанкова Л. Н. Роль микробиоценоза в становлении здоровья // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2015. № 4–5 (41). С. 6–10.
  8. Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта. М.: Фонд социальной педиатрии, 2006. 416 с.
  9. Балаболкин И. И. Атопический дерматит у детей: пособие для врачей. М.: Диджитал Экспресс, 2006. 47 с.
  10. Ардатская М. Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. Дис. … д.м.н. М., 2003. 299 с.
  11. Mischke M., Plösch T. The Gut Microbiota and their Metabolites: Potential Implications for the Host Epigenome // Adv Exp Med Biol. 2016. Vol. 902. P. 33–44. DOI: 10.1007/978–3-319–31248–4_3.
  12. Дышлюк, Л. С., Кригер О. В., Милентьева И. С. и др. Введение в направление. Биотехнология: учебное пособие. Кемерово: КемТИПП, 2014. 157 с.
  13. Харитонова Л. А. Микробиоценоз кишечника у детей и пути его коррекции // Русский медицинский журнал. 2007. № 21. С. 1578.
  14. Ивашкина Н. Ю., Ботина С. Г. Оригинальный отечественный пробиотик аципол: молекулярно-биологические и метаболические характеристики // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2009. № 2 (19). С. 58–64.
  15. Reid G. Probiotics: definition, scope and mechanisms of action // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016. Vol. 30 (1). P. 17–25. DOI: 10.1016/j.bpg.2015.12.001.
  16. Fons M., Gomez A., Karjalainen T. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract // Microbial Ecol. Health Dis. Suppl. 2000. Vol. 2. P. 240–246.
  17. Погожева А. В., Шевелева С. А., Маркова Ю. М. Роль пробиотиков в питании здорового и больного человека // Лечащий Врач. 2017. № 5. С. 67–75.
  18. Paineau D., Carcano D., Leyer G., Darquy S., Alyanakian M. A., Simoneau G., Bergmann J. F., Brassart D., Bornet F., Ouwehand А. C. Effects of seven potential probiotic strains on specific immune responses in healthy adults: a double-blind, randomized, controlled trial // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008. Vol. 53 (1). Р. 107–113. DOI: 10.1111/j.1574–695 X.2008.00413.x.

118. Особенности противовирусного, противобактериального, противогрибкового, противоопухолевого, трансплантационного иммунитета

Противоопухолевый
иммунитет 
основан
на Th1-зависимом
клеточном иммунном ответе, активирующем
цитотоксические Т-лимфоциты, макрофаги
иNK-клетки.
Опухолевый антиген распознается
антигенпрезентирующими клетками
(дендритными клетками и макро­фагами)
и непосредственно или через Т-хелперы
пред­ставляется цитотоксическим
Т-лимфоцитам, разрушающим опу­холевую
клетку-мишень.

Кроме
специфического противоопухолевого
иммунитета, иммунный надзор за нормальным
составом тканей реализует­ся за счет
неспецифических
факторов
.

Неспецифические фак­торы, повреждающие
опухолевые клетки: 1) NK-клетки,
систе­ма мононуклеарных клеток,
противоопухолевая активность которых
усиливается под воздействием интерлейкина-2
(ИЛ-2) и α-, β-интерферонов; 2) ЛАК-клетки
(мононуклеарные клетки и NK-клетки,
активированные ИЛ-2); 3) цитокины (α —
и β-интерфероны, ФНО-α и ИЛ-2).

Особенности
противовирусного иммунитета

  • На проникновение вируса реагируют системы интерферонов и Т-киллерных клеток.
  • Роль макрофагов и других антигенпредставляющих клеток здесь в процессировании и представлении антигена.
  • Вирусы могут вызвать заболевание лишь в том случае, если проникают в клетку.
  • Кроме того, противовирусное действие оказывают находящиеся в сыворотке крови а- и в-ингибиторы. Альфа-ингнбитор — термостабильный субстрат, препятствуетадсорбции вирусов на клетке, разрушается нейраминидазой орто- и парамиксовирусов.Бета-ингибитор — термолабильный мукопептид,подавляет размножениеорто- и парамиксовирусов.

Противобактериальный
иммунитет

  • Направлен как против бактерий, так и против их токсинов (антитоксический иммунитет). Комплексы бактерия (антигены)-антитела активируют комплемент, а затем образуютмембраноатакующий комплекс,разрушающий наружную мембрану клеточной стенки грамотрицательных бактерий (лизоцим).
  • Фагоцитозявляется основным механизмом антибактериального иммунитета.
  • Противобактериальная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с бактериями, препятствуют их адгезии на эпителиоцитах.

Противогрибковый
иммунитет

  • Зависит от морфологических свойств грибков (размеры клеток, форма), сложности их антигенного состава, изменчивости в зависимости от условий существования, формы и стадии микоза.
  • Для возникновения заболевания у человека необходимым условием является наличие у него иммунодефицита по полиморфноядерным лейкоцитам, Т-лимфоцитам, С 3 компоненту комплемента. Так, дефицит по С 3 также ведет к снижению активности фагоцитов. И, наконец, наиболее часто микозы у человека возникают при низкой продукции Т-лимфоцитов (Тс, Т h ). 

Трансплантационным
иммунитетом  
назы­вают
иммунную реакцию макроорганизма,
направленную против пересаженной в
него чужеродной ткани (трансплантата).

  • Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена тем, что в их соста­ве содержатся генетически чужеродные для организма антигены.
  • Выраженность реакции отторжения во мно­гом зависит от степени чужеродности, объема трансплантируемого материала и состояния иммунореактивности реципиента.
  • При контакте с чужеродными трансплан­тационными антигенами организм реагирует факторами клеточного и гуморального зве­ньев иммунитета.
  • Основным фактором кле­точного трансплантационного иммунитета являются Т-киллеры, которые после сен­сибилизации мигрируют в ткани трансплантата и оказывают на них антителонезависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.
  • Возможен адаптивный перенос трансплан­тационного иммунитета с помощью активи­рованных лимфоцитов или со специфической антисывороткой от сенсибилизированной особи интактному макроорганизму.

Механизм
иммунного отторжения переса­женных
клеток и тканей имеет две фазы. В первой
фазе вокруг трансплантата и сосудов
наблюдается скопление иммунокомпетентных
клеток (лимфоидная инфильтрация), в том
числе Т-киллеров.

Во второй фазе
про­исходит деструкция клеток
трансплантата Т-киллерами, активируются
макрофагальное звено, естественные
киллеры, специфический антителогенез.

Возникает иммунное воспале­ние,
тромбоз кровеносных сосудов, наруша­ется
питание трансплантата и происходит его
гибель. Разрушенные ткани утилизируются
фагоцитами.

В процессе
реакции отторжения формиру­ется
клон Т- и В-клеток иммунной памяти.
Повторная попытка пересадки тех же
органов и тканей вызывает вторичный
иммунный от­вет, который протекает
очень бурно и быстро заканчивается
отторжением трансплантата.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector